鹽酸xxx緩釋片五類新藥申報(bào)資料模板(1)(2021整理)

本文為網(wǎng)上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用精品文檔，word文檔綜述資料資料編號1鹽酸xxx緩釋片PAGE1本文為網(wǎng)上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用精品文檔，word文檔綜述資料資料編號2鹽酸xxx緩釋片綜述資料資料編號3鹽酸xxx緩釋片本文為網(wǎng)上收集整理，如需要該文檔得朋友，歡迎下載使用精品文檔，word文檔1-PAGE1當(dāng)今，在全球范圍內(nèi)糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后威脅人類的“第三號殺手〞。無論在興旺國家或是開展中國家，糖尿病的發(fā)病率都在急劇上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料，1985年全世界有3000萬糖尿病人，到1997年已增加至1.35億。據(jù)國際權(quán)威糖尿病流行病學(xué)專家預(yù)測，到2021年，全球糖尿病人將達(dá)2.4億，2050年那么會增加到3億人。糖尿病作為一種嚴(yán)重的非傳染性慢性疾病，已成為世界各國關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。我國的情況也不例外。有資料顯示，1979年我國成人的糖尿病發(fā)病率缺乏1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年來每年以0.1％的速度迅速增加。來自對全國11個(gè)省、市4萬多人的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果說明，我國目前20－74歲的人群中，糖尿病的發(fā)病率為3.21％，糖耐量減低(即糖尿病前期)的發(fā)病率更高達(dá)％，這意味著我國現(xiàn)在20－74歲年齡段人群的糖尿病患者已超過2000萬，“后備軍〞那么多達(dá)3000萬人。且90%為2型糖尿病，為此，對于業(yè)內(nèi)人士而言，研究和開發(fā)平安有效的抗糖尿病藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。xxx屬類降糖藥，是目前世界興旺國家仍在使用的唯一口服類抗高血糖藥物，可改善2型糖尿病患者對糖的耐受，降低根底及餐后血漿葡萄糖濃度，作用機(jī)制與其他抗糖尿病藥物不同。xxx減少肝糖生成，使小腸對糖的吸收減少，通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。該藥與磺脲類的作用機(jī)制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反響，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。采用xxx治療，在禁食情況下胰島素的分泌水平無變化，且全天的血漿胰島素反響可下降。其降低葡萄糖的作用不依賴于刺激胰島素分泌，而歸因于增強(qiáng)了非胰島素介導(dǎo)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，不刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素，這將防止已經(jīng)受損的?細(xì)胞進(jìn)一步受到損害，通過減少肝臟葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加腸葡萄糖利用；可改善胰島素敏感性并降低高胰島素血癥，更適宜作為肥胖型糖尿病患者的一線治療劑；不經(jīng)過肝臟代謝，以原形從尿中排出，消除迅速，肝臟中無聚集，故很少發(fā)生乳酸中毒，如果不是用于腎功能減退、肝病和心臟病或呼吸道功能不全的病人，該藥物耐受性良好[1,4,5]。綜上所述，鹽酸xxx降血糖的主要機(jī)理是提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，減少胃腸道對葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，對血糖正常者無效；不刺激胰島素分泌，能保持或減輕體重；副作用和配伍禁忌較少等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用40余年來，取得了良好的降糖效果，深受臨床醫(yī)生和患者的歡送。目前臨床上使用的xxx為普通片劑和膠囊等，常用劑量為每日1.5克，分3次服用，存在病人服用不便，易忘服、漏服，血藥濃度波動大等缺點(diǎn)。采用獨(dú)特的緩釋技術(shù)，利用可使xxx在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，更具長效性，從而減少了用藥的次數(shù)。本品已收載23版美國藥典，普通制劑生產(chǎn)的有二種規(guī)格，即500mg(迪化糖錠)和850mg(格化止)。ScripNo2505報(bào)道稱[2]，美國Andrs公司已研制開發(fā)的每日服用一次的鹽酸xxx緩釋片〔MetforminXT〕，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床，估計(jì)2001年第二季度將向美國FDA提出上市申請；全國醫(yī)藥信息雜志2001年1月第二期報(bào)道，美國FDA已批準(zhǔn)BMS公司的每天給藥一次持續(xù)釋放配方的鹽酸xxx緩釋片上市[3]，商品名為，規(guī)格為500mg/片，用作2型糖尿病病人在飲食療法和鍛煉缺乏以控制血糖時(shí)的一線治療藥，并供與磺?；寤蛞葝u素聯(lián)用，1200余例病人的臨床研究說明，該產(chǎn)品降低病人血糖水平的效果優(yōu)于普通鹽酸xxx片。BMS公司保守估計(jì)，在美國2001年的銷售額為1億美元，2002年為億美元。

因?yàn)楸酒肥侵委?型糖尿病的常用藥物，國內(nèi)對有關(guān)該品的研究報(bào)道及臨床使用情況的報(bào)道也較多，目前已批準(zhǔn)原料及多種普通制劑的生產(chǎn)，不同廠家的產(chǎn)品規(guī)格有所不同，國產(chǎn)的多為每片250mg，每日劑量范圍500～1500mg(老年人應(yīng)減量)，極少數(shù)亦可用至2000mg。分3次于進(jìn)餐中間或餐后服。緩釋制劑目前國內(nèi)尚未見研制生產(chǎn)的報(bào)道，綜述資料資料編號4鹽酸xxx緩釋片000904、000906、000908〕我們進(jìn)行了光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及室溫留樣考察試驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，長期室溫留樣考察18個(gè)月，各項(xiàng)批標(biāo)均無明顯變化。中試三批樣品長期室溫留樣考察9個(gè)月，各項(xiàng)批標(biāo)也無明顯變化。說明本品穩(wěn)定性較好。計(jì)算出每片的累積釋放度2000年3月，我所開始研制緩釋片，2000年8月提出申報(bào)臨床，并經(jīng)四川省藥品監(jiān)督管理政局批準(zhǔn)送請局部專家對該品種進(jìn)行審評，我所按專家組提出的意見，進(jìn)行了修改，同時(shí)省藥檢所對臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了技術(shù)審該，報(bào)送樣品經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定。經(jīng)四川省藥品監(jiān)督管理政局初審認(rèn)可，同意報(bào)送國家藥品監(jiān)督管理政局備案。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理政局批準(zhǔn)，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院國家藥品臨床研究基地建立了高效液相色譜法定量分析血漿中鹽酸xxx(Metforminhydrochloride)含量的方法，該方法靈敏度、選擇性、精密度和定量分析線性關(guān)系均良好，符合生物樣品分析測定要求。20名男性健康受試者分兩組同時(shí)進(jìn)行單劑量和多劑量二交叉試驗(yàn)，測定研制的鹽酸xxx緩釋片(500mg/片*2，試驗(yàn)片)相對于北京天安聯(lián)合制藥生產(chǎn)的鹽酸xxx片(250mg/片*4，參比片)的生物利用度。受試者口服試驗(yàn)片和參比片均1000mg后，測定鹽酸xxx的血藥濃度經(jīng)時(shí)過程，并計(jì)算得兩者的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下：單劑量時(shí)AUC0-24分別為2.18μg·h/ml和μg·h/ml;AUC0-分別為2.39μg·h/ml和1.90μg·h/ml;Cmax分別為和0.33μg/ml;Tmax分別為0.4h和2.40.3h;t1/2(Kel)分別為和1.22h;MRT0-分別為和10.90h;多劑量時(shí)AUCss分別為2.43μg·h/ml和1.81μg·h/ml;Cmax分別為和0.35μg/ml;Cmin分別為和0.03μg/ml;Cav分別為和0.08μg/ml;Tmax分別為0.5h和2.00.3h;DF分別為和。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)：AUC0-24和AUCSS經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換前方差分析檢驗(yàn)，說明均無顯著性差異。AUC0-24和AUCSS對數(shù)轉(zhuǎn)換后經(jīng)雙單側(cè)t-檢驗(yàn)說明，試驗(yàn)片和參比片吸收程度生物等效。以兩種制劑的AUC0-24計(jì)算，鹽酸xxx緩釋片單劑量時(shí)相對生物利用度為9%；以AUCSS%。且與參比片相比，試驗(yàn)片Cmax降低，Tmax延長，DF減小，具有緩釋特征。綜述資料資料編號5鹽酸xxx緩釋片xxx屬類降糖藥，其降血糖的主要機(jī)理是提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，減少胃腸道對葡萄糖的吸收。其降低葡萄糖的作用不依賴于刺激胰島素分泌，而歸因于增強(qiáng)了非胰島素介導(dǎo)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，不刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素，從而防止已經(jīng)受損的?細(xì)胞進(jìn)一步受到損害，通過減少肝臟葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收，增加腸葡萄糖利用，；可改善胰島素敏感性并降低高胰島素血癥，更適宜作為肥胖型糖尿病患者的一線治療劑。本品采用獨(dú)特的緩釋技術(shù)，可使在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，使有效血藥濃度保持更長時(shí)間，從而減少了用藥的次數(shù)。吸收：xxx緩釋片在禁食條件下絕對生物利用度約50-60%。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間平均值為7小時(shí)。多劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC和Cmax隨給藥劑量增加的增加量低于按給藥劑量成比例的增加量。高脂肪飲食和低脂肪飲食對xxx緩釋片劑藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的影響相似。分布：xxx與血漿蛋白的結(jié)合率可忽略不計(jì)，而相對應(yīng)的是磺脲類藥物的血漿蛋白結(jié)合率高于90%。xxx可進(jìn)入紅細(xì)胞，極有可能與其作用持續(xù)時(shí)間有關(guān)。代謝和排泄：xxx以原形形式由尿排出，不經(jīng)肝臟代謝，也不經(jīng)膽汁排泄。腎去除率〔見表1〕約3.5倍于肌酐去除率，說明經(jīng)腎小管排泄是xxx去除的主要途徑。口服給藥后，在24小時(shí)內(nèi)被吸收的藥物約90%經(jīng)腎臟途徑消除，血漿消除半衰期約小時(shí)。血液中，該藥的消除半衰期約小時(shí)。4．在特殊人群中的藥物代謝動力學(xué)：2型糖尿病患者：在患者尚具正常腎功能情況下，患者單劑及多劑使用xxx后的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與正常受試者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腎功能不全患者：在腎功能下降的患者中〔以肌酐去除率測定值為指標(biāo)〕，xxx的血漿和全血半衰期延長，從腎臟的去除減少與肌酐去除的減少成正比。年齡的影響：老年人對xxx的血漿去除下降，半衰期延長，Cmax增加。兒童：目前未見有兒童體內(nèi)該藥藥物代謝動力學(xué)研究的資料。性別：xxx的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)在2型糖尿病患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。種族因素：尚無與種族因素有關(guān)的xxx藥物代謝動力學(xué)參數(shù)相關(guān)研究。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的xxx片劑的對照臨床研究中，該藥在白人〔249例〕黑人〔51例〕和西班牙人裔〔24例〕人群中的抗高血糖效應(yīng)相似?？诜酒罚承┎±形改c道不適，如于停藥后多可恢復(fù)正常。與磺胺類藥物同服產(chǎn)生低血糖。本品禁止擊碎口服，并在餐中或餐后服用。二、說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局令第23號?藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定?的要求，起草了鹽酸xxx緩釋片說明書樣稿。品名與結(jié)構(gòu)式本品主藥為鹽酸xxx，劑型為緩釋片劑，根據(jù)化學(xué)藥品命名原那么，將我們申報(bào)的藥品命名為鹽酸xxx緩釋片，其漢語拼音為：商品名為，通用名稱與商品名稱用字比例符合要求。主藥鹽酸xxx分子式、分子量、結(jié)構(gòu)式同中國藥典2000版二部品種鹽酸xxx完全一致。性狀本品為鹽酸xxx的緩釋片劑，鹽酸xxx性狀為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，經(jīng)制劑加工過程后，性狀為類白色薄膜衣片，去膜后片芯顯類白色。藥理毒理xxx屬類降糖藥，在降糖藥中使用歷史較長，對其降血糖的主要機(jī)理也研究得較為透徹，該原料藥及普通片劑載入了中國藥典2000版二部，本品采用獨(dú)特的緩釋技術(shù)，可使鹽酸xxx在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，使有效血藥濃度保持更長時(shí)間，從而減少了用藥的次數(shù)，方便了病人用藥。4、藥代動力學(xué)參考美國BMS公司產(chǎn)品說明書內(nèi)容，描述了鹽酸xxx緩釋片藥代動力學(xué)項(xiàng)下[吸收及生物利用度]、[分布]、[代謝和排泄]及在特殊人群中的藥代動力學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)。適應(yīng)癥根據(jù)藥理毒理綜述和臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，本品適用法與用量根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，制訂本品用法與用量為：在餐中或餐后服，臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，服用該品具有緩釋特征。不良反響參考鹽酸xxx普通片?臨床用藥須知?內(nèi)容和美國BMS公司產(chǎn)品說明書內(nèi)容編寫。禁忌癥參考鹽酸xxx普通片?臨床用藥須知?內(nèi)容和美國BMS公司產(chǎn)品說明書內(nèi)容編寫?？记绊氈獏⒖见}酸xxx普通片?臨床用藥須知?內(nèi)容和美國BMS公司產(chǎn)品說明書內(nèi)容編寫。10、藥物過量參考鹽酸xxx普通片?臨床用藥須知?內(nèi)容和美國BMS公司產(chǎn)品說明書內(nèi)容編寫。規(guī)格本品采用白色聚乙烯塑料瓶包裝，瓶口加鋁箔密封，每瓶20片。每1瓶裝入1小盒，每10小盒裝入1中盒，每20中盒裝入瓦楞紙箱。包裝材料選擇依據(jù)：⑴.塑料瓶包裝：本品在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，各種考察工程無明顯變化，對光穩(wěn)定，為便于保管和存放，故采用白色塑料瓶包裝，瓶口加鋁箔密封。國外同品種也采用此包裝。⑵.小盒：為便于醫(yī)院發(fā)藥及患者攜帶方便。⑶.中盒：為便于包裝和運(yùn)輸，防止擠壓。⑷.瓦楞紙箱：為便于運(yùn)輸，防止擠壓。三、最新參考文獻(xiàn)附后綜述資料資料編號6鹽酸xxx緩釋片鹽酸xxx緩釋片產(chǎn)品包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿本品采用白色聚乙烯塑料瓶包裝，放入藥片后，塞入棉團(tuán)，瓶口加鋁箔密封，擰緊塑料瓶蓋，每瓶20片。每1瓶裝入1小盒，每10小盒裝入1中盒，每20中盒裝入瓦楞紙箱。鹽酸xxx緩釋片標(biāo)簽國藥準(zhǔn)字鹽酸xxx緩釋片〔商品名〕本品每片含鹽酸xxxg。[適應(yīng)癥]1.進(jìn)餐或餐后服口服本品，某些病例有胃腸道不適，如停藥后大多可恢復(fù)正常。與磺胺類藥物同服可產(chǎn)生低血糖。本品禁止擊碎口服，并在餐中或餐后服用。

國藥準(zhǔn)字X號鹽酸xxx緩釋片〔商品名〕×20片類別：降糖藥。用法與用量及考前須知詳見說明書g×20片國藥準(zhǔn)字X號鹽酸xxx緩釋片〔商品名〕貯藏：密封處保存產(chǎn)品批號：有效期：藥學(xué)研究資料資料編號7鹽酸xxx緩釋片xxx屬類降糖藥，是目前世界興旺國家仍在使用的唯一口服類抗高血糖藥物，可改善2型糖尿病患者對糖的耐受，降低根底及餐后血漿葡萄糖濃度，作用機(jī)制與其他抗糖尿病藥物不同。xxx減少肝糖生成，使小腸對糖的吸收減少，通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。該藥與磺脲類的作用機(jī)制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反響，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。采用xxx治療，在禁食情況下胰島素的分泌水平無變化，且全天的血漿胰島素反響可下降。其降低葡萄糖的作用不依賴于刺激胰島素分泌，而歸因于增強(qiáng)了非胰島素介導(dǎo)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，不刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素，這將防止已經(jīng)受損的?細(xì)胞進(jìn)一步受到損害，是通過減少肝臟葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加腸葡萄糖利用；可改善胰島素敏感性并降低高胰島素血癥，更適宜作為肥胖型糖尿病患者的一線治療劑；不經(jīng)過肝臟代謝，以原形從尿中排出，消除迅速，肝臟中無聚集故很少發(fā)生乳酸中毒，如果不是用于腎功能減退、肝病和心臟病或呼吸道功能不全的病人，該藥物耐受性良好。其降血糖的主要機(jī)理是提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，減少胃腸道對葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，對血糖正常者無效；不刺激胰島素分泌，能保持或減輕體重；副作用和配伍禁忌較少等優(yōu)點(diǎn)。在臨床應(yīng)用40余年來，取得了良好的降糖效果，深受臨床醫(yī)生和患者的歡送。目前臨床上使用的xxx為普通片劑和膠囊等，常用劑量為每日1.5克，分3次服用，存在病人服用不便，易忘服、漏服，血藥濃度波動大等缺點(diǎn)。美國FDA已于2000年10月批準(zhǔn)BMS公司的每天給藥一次持續(xù)釋放配方的鹽酸xxx緩釋片上市，商品名為x，前國內(nèi)尚未見研制生產(chǎn)的報(bào)道，更加接近，且處方組成判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果硬度:9kg休止角:26o外觀：尚可釋放度2小時(shí)：41.9%6小時(shí)74.5%12小時(shí)：98.5%釋放度略快，此處方不可行。2硬度:：10kg休止角：25o外觀：好釋放度2小時(shí)：39.7%6小時(shí)66.2%12小時(shí)：87.1%釋放度與國外對照片接近，可壓性、流動性、外觀等也好，本處方可行。3硬度:：10kg休止角：27o外觀：好釋放度2小時(shí)：74.3%6小時(shí)93.5%12小時(shí)：未測釋放度太快。此處方不可行。釋放度測定結(jié)果：2小時(shí)：38.7%6小時(shí)：69.7%12小時(shí)：91.8%000904、000906、000908〕我們進(jìn)行了光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及室溫留樣考察試驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，長期室溫留樣考察18個(gè)月，各項(xiàng)批標(biāo)均無明顯變化。中試三批樣品長期室溫留樣考察9個(gè)月，各項(xiàng)批標(biāo)也無明顯變化。說明本品穩(wěn)定性較好。計(jì)算出每片的累積釋放度藥學(xué)研究資料資料編號8鹽酸xxx緩釋片為薄膜衣片，2NaCl更加接近，且處方組成判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果硬度:9kg休止角:26o外觀：尚可釋放度2小時(shí)：41.9%6小時(shí)74.5%12小時(shí)：98.5%釋放度略快，此處方不可行。2硬度:：10kg休止角：25o外觀：好釋放度2小時(shí)：39.7%6小時(shí)66.2%12小時(shí)：87.1%釋放度與國外對照片接近，可壓性、流動性、外觀等也好，本處方可行。3硬度:：10kg休止角：27o外觀：好釋放度2小時(shí)：74.3%6小時(shí)93.5%12小時(shí)：未測釋放度太快。此處方不可行。釋放度測定結(jié)果：2小時(shí)：38.7%6小時(shí)：69.7%12小時(shí)：91.8%3.2.4〔光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)〕，方法與結(jié)果如下：表1光照試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量〔%〕釋放度(%)xxx總雜質(zhì)1h3h10h4500Lux0510類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.5198.89±0.3±±1.1±54.0±±1.3±1.385.2±1.08±1.1*指片芯色澤，薄膜衣均無變化〔下同〕表2．高溫試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量〔%〕釋放度(%)Xxx總雜質(zhì)1h3h10h60℃0510類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51999.89±0.3±±1.3±±±1.5±1.384.8±1.68±1.7表3．高濕度試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量〔%〕釋放度(%)Xxx總雜質(zhì)1h3h10h25℃92.5%RH0510類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51±0.3±1.0±±±1.2±1.3±1.38±1.28±1.3藥學(xué)研究資料資料編號9鹽酸xxx緩釋片藥學(xué)研究資料資料編號10鹽酸xxx緩釋片鹽酸xxx——是國內(nèi)外臨床已應(yīng)用多年的治療II型糖尿病首選口服治療藥，療效確切，平安穩(wěn)定，也是目前國外唯一應(yīng)用的類降糖藥BP2000版收載的鹽酸xxx片批號000904000906000908有關(guān)物質(zhì)<0.04%<0.04%<0.04%其他雜質(zhì)<0.5%<%<%上述試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品的有關(guān)物質(zhì)均小于%。鹽酸4.2有關(guān)物質(zhì)HPLC測定法根據(jù)中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的審評意見，按照BP2000版收載的鹽酸xxx片的標(biāo)準(zhǔn)，采用HPLC法測定本品中的有關(guān)物質(zhì)。4.2.1儀器與試劑4.2.1.1儀器HI-TichP4000Pump系統(tǒng)，Model525可變波長紫外檢測器，Chromtek色譜工作站。4.2.1.2試劑磷酸二氫銨〔AR，上海恒信化學(xué)試劑〕，磷酸〔AR，江蘇徐州試劑二廠〕，水(純化水，本公司自制)。4.2.2色譜條件確實(shí)定我們按照BP2000版收載的鹽酸xxx片的有關(guān)物質(zhì)色譜條件：采用離子色譜法，以苯磺酸為色譜柱填料，1.7%〔w/v〕磷酸二氫銨緩沖液〔用磷酸pH3.0〕為流動相，流速為1ml/min，檢測波長為218nm。在此色譜條件下，鹽酸xxx的色譜圖，保存時(shí)間為21.5分鐘，分析時(shí)間長，而且峰拖尾非常嚴(yán)重。我們對流動相的離子濃度和pH值進(jìn)行了優(yōu)化，最后確定以3.4%〔w/v〕磷酸二氫銨緩沖液〔用磷酸pH3.0〕為流動相比擬適宜，此時(shí)，鹽酸xxx的色譜圖，保存時(shí)間為13.1分鐘，分析時(shí)間適中，而且峰拖尾得到很多的改善。在上述色譜條件下，三聚氰酰胺〔melamine〕色譜圖A，保存時(shí)間為5.8分鐘；二氰二胺〔cyanoguanidine〕色譜圖B，保存時(shí)間為分鐘；鹽酸xxx片的色譜圖C，保存時(shí)間為12.5分鐘；三者混合后的色譜圖D，其中二氰二胺與三聚氰酰胺之間的別離度為，聚氰酰胺與鹽酸xxx之間的別離度為16.66，符合要求。4.2.3輔料的干擾試驗(yàn)在上述色譜條件下，按片劑處方配制輔料溶液，進(jìn)樣分析的色譜圖A，流動相的的色譜圖見圖7-10B，由圖7-10可看出，輔料不干擾本品的有關(guān)物質(zhì)測定。4.2.4破壞性實(shí)驗(yàn)取本品粉末適量，用水溶解制成每1ml含對鹽酸xxx為10按下表的方法進(jìn)行酸、堿、加熱和光照破壞性實(shí)驗(yàn)，用上述色譜系統(tǒng)檢查降解產(chǎn)物。表7-4降解實(shí)驗(yàn)表降解方法圖號取5ml加0.2mol/L鹽酸液5ml，室溫放置3小時(shí)進(jìn)樣7-11A取5ml，于100℃水浴加熱3小時(shí)稀釋7-11B取5ml加水5ml，于4500lx光照3小時(shí)7-11C取5ml加0.2mol/L氫氧化鈉液5ml，室溫放置3小時(shí)7-11D由圖7-11可以看出，在本色譜條件下，能夠很好地檢測出有關(guān)物質(zhì)及降解產(chǎn)物〔產(chǎn)生少量降解〕。因此，采用上述色譜條件來測定本品中的有關(guān)物質(zhì)及其降解產(chǎn)物。4.2.5檢測限和定量限確實(shí)定在本實(shí)驗(yàn)條件下，以信噪比S/N=3計(jì)算，鹽酸xxx的檢測限為3ng,色譜圖見圖7-12A；以信噪比S/N=10計(jì)算，鹽酸xxx的定量限為8ng，色譜圖見圖7-12B。4.2.6有關(guān)物質(zhì)的測定方法稱取本品粉末適量，加流動相溶解并制成每1ml中含5的鹽酸xxx溶液，濾過作為供試液；取供試液適量，用流動相稀釋制成每1ml中含5mg的溶液作為對照液=1\*GB2⑴；稱取xxx10溶解并對照液=2\*GB2⑵。以苯磺酸為填充劑，3.4%〔w/v〕磷酸二氫銨緩沖液〔〕為流動相，流速為1ml/min，檢測波長為218nm。量取對照液=1\*GB2⑴10ml，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測靈敏度，使其峰高約為滿刻度的50%；量取對照液=1\*GB2⑴、(2)和供試液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保存時(shí)間的2倍，量取峰面積，按面積歸一化法和自身對照法計(jì)算有關(guān)物質(zhì)的量。要求供試液中假設(shè)存在xxx峰，其峰面積不得大于對照液=2\*GB2⑵中主峰面積〔0.04%〕，其它單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對照液=1\*GB2⑴中主峰面積〔0.1%〕，總雜質(zhì)不得大于0.5%。測定結(jié)果見表7-5。色譜圖見圖7-13。批號20011118200111202001112220000904室溫18M20000906室溫18M20000908室溫18M面積歸一化法〔%〕0.11單雜0.070.07單雜0.030.09單雜0.060.10單雜0.060.10單雜0.050.13單雜0.08自身對照法〔%〕0.11單雜0.070.07單雜0.030.09單雜0.060.10單雜0.060.10單雜0.050.13單雜0.08由表7-5可以看出，用面積歸一化法和自身對照法計(jì)算的結(jié)果根本一致。計(jì)算出每片的釋放度〔指累積釋放度〕批號000904000906000908+2.65%-3.10%+2.65%-3.11%+3.36%-2.09%濃度C(mg/ml)1.322.635.267.8910.52回歸方程A=7.961×10-2C-3.826×10-4r=0.9999n=5線性范圍1.32～10.52μg/ml之間具有良好的線性關(guān)系時(shí)間〔h〕02481224吸收度〔A〕0.4180.4160.4200.4180.4140.416SD=0.4172RSD=%結(jié)論：說明本品在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。參加量(mg)測得量(mg)回收率(%)平均回收率18.14X±SD=99.64%±RSD=%4610.1309.959.8710.07512.08312.1858C4H11N5˙HCl的吸收系數(shù)〔E1cm1%〕為798計(jì)算含量，即得。批號000904000906000908標(biāo)示量(%)批號200111182001112020011122標(biāo)示量(%)根據(jù)中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的審評意見，按照BP2000版收載的鹽酸xxx片的標(biāo)準(zhǔn)，每1ml溶液中含0.5的鹽酸xxx，對照品外標(biāo)法定量批號200111182001112020011122HPLC法99.1100.0103.8圖7-7鹽酸xxx的色譜圖〔1.7%磷酸二氫銨緩沖液〕圖7-8鹽酸xxx的色譜圖〔3.4%磷酸二氫銨緩沖液〕圖7-9A三聚氰酰胺的色譜圖圖7-9B二氰二胺的色譜圖圖7-9C鹽酸xxx片的色譜圖圖7-9D三聚氰酰胺、二氰二胺和鹽酸xxx片混合的色譜圖圖7-10A輔料溶液的色譜圖圖7-10B流動相的色譜圖圖7-11A鹽酸xxx片酸降解的色譜圖圖7-11B鹽酸xxx片熱降解的色譜圖圖7-11C鹽酸xxx片光降解的色譜圖圖7-11D鹽酸xxx片堿降解的色譜圖圖7-12A鹽酸xxx檢測限的色譜圖圖7-12B鹽酸xxx定量限的色譜圖圖7-13A鹽酸xxx片的色譜圖〔20011118〕圖7-13B鹽酸xxx片的色譜圖〔20011120〕圖7-13C鹽酸xxx片的色譜圖〔20011122〕圖7-13D鹽酸xxx片的色譜圖〔2000904室溫18M〕圖7-13E鹽酸xxx片的色譜圖〔2000906室溫18M〕圖7-13F鹽酸xxx片的色譜圖〔2000908室溫18M〕藥學(xué)研究資料資料編號11鹽酸xxx緩釋片計(jì)算出每片的釋放度〔指累積釋放度〕稱取本品粉末適量，加流動相溶解并制成每1ml中含5的鹽酸xxx溶液，濾過作為供試液；取供試液適量，用流動相稀釋制成每1ml中含5mg的溶液作為對照液=1\*GB2⑴；稱取xxx10溶解并對照液=2\*GB2⑵。以苯磺酸為填充劑，3.4%〔w/v〕磷酸二氫銨緩沖液〔〕為流動相，流速為1ml/min，檢測波長為218nm。量取對照液=1\*GB2⑴10ml，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測靈敏度，使其峰高約為滿刻度的50%；量取對照液=1\*GB2⑴、=2\*GB2⑵和供試液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保存時(shí)間的2倍，量取峰面積。供試液中假設(shè)存在xxx峰，其峰面積不得大于對照液=2\*GB2⑵中主峰面積〔0.04%〕，其它單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對照液=1\*GB2⑴中主峰面積〔0.1%〕，總雜質(zhì)不得大于0.5%。C4H11N5˙HCl的吸收系數(shù)〔E1cm1%〕為798計(jì)算含量，即得。白色或類白色白色根據(jù)中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的審評意見，按照BP2000版收載的鹽酸xxx片的標(biāo)準(zhǔn)，采用HPLC法測定本品中的有關(guān)物質(zhì)。故根據(jù)中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的審評意見，按照BP2000版收載的鹽酸xxx片的標(biāo)準(zhǔn)，采用HPLC法測定本品中的有關(guān)物質(zhì)根據(jù)中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的審評意見，每1ml溶液中含0.5的鹽酸xxx，對照品外標(biāo)法測定含量C14H11N5?HCl藥學(xué)研究資料資料編號12鹽酸xxx緩釋片藥學(xué)研究資料資料編號13鹽酸xxx緩釋片鹽酸xxx緩釋片中輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)235001號藥學(xué)研究資料資料編號14鹽酸xxx緩釋片表1．光照試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量〔%〕釋放度(%)xxx總雜質(zhì)1h3h10h4500Lux0510類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.5198.89±0.3±±1.1±54.0±±1.3±1.385.2±1.08±1.1*指片芯色澤，薄膜衣均無變化〔下同〕表2．高溫試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量〔%〕釋放度(%)xxx總雜質(zhì)1h3h10h60℃0510類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51999.89±0.3±±1.3±±±1.5±1.384.8±1.68±1.7表3．高濕度試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量〔%〕釋放度(%)xxx總雜質(zhì)1h3h10h25℃92.5%RH0510類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.5%<0.5%<0.5%99.51±0.3±1.0±±±1.2±1.3±1.38±1.28±1.3表4．加速試驗(yàn)結(jié)果(40℃RH75%)批號時(shí)間(月)外觀有關(guān)物質(zhì)(%)標(biāo)示量〔%〕釋放度〔%〕2h6h12h00090401236類白色類白色類白色類白色類白色<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%999±3±2.03±±±2.66±64.8±±±±±2.3±±±±00090601236類白色類白色類白色類白色類白色<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%93±±±1.2±±6±6±1.56±±±±±±±±00090801236類白色類白色類白色類白色類白色<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%<1.0%399.5038.9±3±±±±±6±±±±±±±±±表5．室溫留樣考察結(jié)果產(chǎn)品批號時(shí)間(月)外觀有關(guān)物質(zhì)(%)標(biāo)示量〔%〕釋放度〔%〕2h6h12h000904036類白色類白色類白色<1.0%<1.0%<1.0%9±±±6±±±±2.38±±000906036類白色類白色類白色<1.0%<1.0%<1.0%93±±±6±±±±±±000908036類白色類白色類白色<1.0%<1.0%<1.0%33±±±±2.2±±±±±表5．室溫留樣考察結(jié)果〔續(xù)〕產(chǎn)品批號時(shí)間(月)外觀有關(guān)物質(zhì)〔%〕標(biāo)示量〔%〕釋放度〔%〕xxx單雜質(zhì)總雜質(zhì)1h3h10h000904121824類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%6%0.06%<0.5%0.1%0.14%±30.9±±±±±±±±000906121824類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%0.05%0.06%<0.5%0.1%0.12%±±±±±±±±±2.7000908121824類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%8%0.06%<0.5%0.13%0.08%±±±±±±±±±表6中試產(chǎn)品室溫留樣考察結(jié)果產(chǎn)品批號時(shí)間(月)外觀有關(guān)物質(zhì)〔%〕標(biāo)示量〔%〕釋放度〔%〕xxx單雜質(zhì)總雜質(zhì)1h3h10h0111180369121824類白色類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.04%0.07%0.05%0.06%0.09%0.11%0.09%0.14%0.16%±±±±±±±±8±±±±0111200369121824類白色類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.04%0.03%0.03%0.08%0.08%0.07%0.05%0.13%0.10%±±±±±±±±8±±±±0111220369121824類白色類白色類白色類白色<0.04%<0.04%<0.04%<0.04%0.06%0.04%0.07%0.05%0.09%0.11%0.13%0.07%±±±±±±±±2.2±±±±藥學(xué)研究資料資料編號15鹽酸xxx緩釋片產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù)：一、包裝材料本品采用白色聚乙烯塑料瓶包裝，瓶口加鋁箔密封，每瓶20片。每1瓶裝入1小盒，每10小盒裝入1中盒，每20中盒裝入瓦楞紙箱。包裝材料選擇依據(jù)：1.塑料瓶包裝：本品在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，各種考察工程無明顯變化，對光穩(wěn)定，為便于保管和存放，故采用白色塑料瓶包裝，瓶口加鋁箔密封。國外同品種也采用此包裝。2.小盒：為便于醫(yī)院發(fā)藥及患者攜帶方便。3.中盒：為便于包裝和運(yùn)輸，防止擠壓。4.瓦楞紙箱：為便于運(yùn)輸，防止擠壓。藥物毒理研究資料資料編號16鹽酸xxx緩釋片xxx屬類降糖藥，是目前世界興旺國家仍在使用的唯一口服類抗高血糖藥物，可改善2型糖尿病患者對糖的耐受，降低根底及餐后血漿葡萄糖濃度，作用機(jī)制與其他抗糖尿病藥物不同。xxx減少肝糖生成，使小腸對糖的吸收減少，通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。該藥與磺脲類的作用機(jī)制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反響，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。采用xxx治療，在禁食情況下胰島素的分泌水平無變化，且全天的血漿胰島素反響可下降。其降低葡萄糖的作用不依賴于刺激胰島素分泌，而歸因于增強(qiáng)了非胰島素介導(dǎo)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，不刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素，這將防止已經(jīng)受損的?細(xì)胞進(jìn)一步受到損害，是通過減少肝臟葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加腸葡萄糖利用；可改善胰島素敏感性并降低高胰島素血癥，更適宜作為肥胖型糖尿病患者的一線治療劑；不經(jīng)過肝臟代謝，以原形從尿中排出，消除迅速，肝臟中無聚集故很少發(fā)生乳酸中毒，如果不是用于腎功能減退、肝病和心臟病或呼吸道功能不全的病人，該藥物耐受性良好[1,4,5]。其降血糖的主要機(jī)理是提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，減少胃腸道對葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，對血糖正常者無效；不刺激胰島素分泌，能保持或減輕體重；副作用和配伍禁忌較少等優(yōu)點(diǎn)。吸收及生物利用度：xxx〔〕500mg片劑在禁食條件下絕對生物利用度約50-60%。采用500mg到1500mg及850mg到2550mg單劑給藥的試驗(yàn)研究說明，生物利用度并不隨劑量增加而表現(xiàn)為成比例增加，這是因吸收減少而不是因藥物在體內(nèi)代謝改變所致。食物減少并輕度延緩xxx的吸收，使血漿藥物平均峰濃度〔Cmax〕下降約40%，藥-時(shí)曲線下面積〔AUC〕約下降25%。該藥850mg片劑與食物同服，與禁食條件下給予相同藥物相比擬，達(dá)峰時(shí)間〔Tmax〕約延遲35min。這些發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用間的關(guān)系尚不明確。單劑口服xxx緩釋片劑〔〕后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間平均值為7小時(shí)〔范圍為4-8小時(shí)〕，與相同劑量的xxx片劑相比，血漿藥物峰濃度約下降20%，但是，兩種劑型的吸收程度〔以AUC作比擬〕相似。在連續(xù)給藥達(dá)血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)，每日給500mg到2000mgxxx緩釋片時(shí)，AUC和Cmax隨給藥劑量增加的增加量低于按給藥劑量成比例的增加量。每日給予500、1000、1500和2000mgxxx緩釋片時(shí)血漿藥物峰濃度分別為、、和g/ml。在給予xxx緩釋劑2000mg/次，每日一次時(shí)，xxx的吸收程度〔以AUC作比擬〕與給予xxx片劑1000mg/次、每日兩次相似。給予受試者xxx緩釋片后，同一受試者的Cmax和AUC的變異程度與給予xxx片劑時(shí)相似。雖然xxx緩釋片與食物同服時(shí)，藥物的吸收程度〔以AUC作比擬〕增加約50%，但食物并不影響藥物的Cmax和Tmax值。高脂肪飲食和低脂肪飲食對xxx緩釋片劑藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的影響相似。分布：單劑口服xxx850mg后表觀分布容積平均為654±358L，與血漿蛋白的結(jié)合率可忽略不計(jì)，而相對應(yīng)的是硫脲類藥物的血漿蛋白結(jié)合率高于90%。xxx可進(jìn)入紅細(xì)胞，極有可能與其作用持續(xù)時(shí)間有關(guān)。在通常的臨床給藥劑量和給藥方法條件下，給藥24-48小時(shí)后xxx可達(dá)血漿藥物穩(wěn)態(tài)濃度，該濃度一般低于1g/ml。在xxx片劑的對照臨床試驗(yàn)中，既使給予最大劑量，xxx的最高血漿濃度也不超過5g/ml。代謝和排泄：正常受試者單劑靜脈注射xxx說明該藥以原形形式由尿排出，不經(jīng)肝臟代謝〔人體內(nèi)未能別離出該藥的代謝產(chǎn)物〕，也不經(jīng)膽汁排泄。腎去除率〔見表1〕約3.5倍于肌酐去除率，說明經(jīng)腎小管排泌是xxx去除的主要途徑。口服給藥后，在24小時(shí)內(nèi)被吸收的藥物約90%經(jīng)腎臟途徑消除，血漿消除半衰期約小時(shí)。血液中，該藥的消除半衰期約小時(shí)，提示藥物累積的紅細(xì)胞可能是該藥分布的一個(gè)室。4．xxx在特殊人群中的藥物代謝動力學(xué)：〔1〕2型糖尿病患者：在患者尚具正常腎功能情況下，患者單劑及多劑使用xxx后的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與正常受試者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔見表1〕。在常規(guī)臨床治療劑量條件下患者和正常受試者中未見藥物蓄積。xxx緩釋片給藥后在2型糖尿病人中的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與健康正常成人相似?！?〕腎功能不全患者：在腎功能下降的患者中〔以肌酐去除率測定值為指標(biāo)〕，xxx的血漿和全血半衰期延長，從腎臟的去除減少與肌酐去除的減少成正比〔見表1〕?！?〕年齡的影響：健康老年受試者中進(jìn)行的xxx片劑的對照藥物代謝動力學(xué)研究的資料有限，但經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，與健康青年受試者相比照，老年人對xxx的血漿去除下降，半衰期延長，Cmax增加。這些研究說明xxx的藥物代謝動力學(xué)隨年齡增加的變化主要是腎功能變化所致〔見表1〕。xxx片劑及緩釋片劑不能首先應(yīng)用于80歲以上的患者，除非以肌酐為指標(biāo)檢測患者腎功能說明患者腎功能并未下降?！?〕兒童：目前未見有兒童體內(nèi)該藥藥物代謝動力學(xué)研究的資料?！?〕性別：按照性別〔男性19例、女性16例〕進(jìn)行分析時(shí)，xxx的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)在正常受試者和2型糖尿病患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。相似的是，在2型糖尿病患者中所作對照臨床研究說明，xxx片劑〔鹽酸xxx片〕的抗高血糖效應(yīng)在男性和女性中相似?！?〕種族因素：尚無與種族因素有關(guān)的xxx藥物代謝動力學(xué)參數(shù)相關(guān)研究。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的xxx片劑的對照臨床研究中，該藥在白人〔249例〕黑人〔51例〕和西班牙人裔〔24例〕人群中的抗高血糖效應(yīng)相似。表1xxx片劑單劑或多劑口服后的主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)〔平均值±S.D.〕受試對象：xxx片劑劑量〔受試者數(shù)〕Cmaxb〔g/ml〕Tmaxc(hrs)腎去除度(mL/min)健康、非糖尿病成人：500mg單劑〔24〕1.03(±0.33)2.75(±0.81)600(±132)850mg單劑〔74〕1.60(±0.38)2.64(±0.82)552(±139)850mg/次、每日三次、連續(xù)給藥19次e〔9〕2.01(±0.42)1.79(±0.94)642(±173)有2型糖尿病的成人：850mg單劑〔23〕1.48(±0.5)3.32(±1.08)491(±138)850mg/次、每日三次、連續(xù)給藥19次e(9)1.90(±0.62)2.01(±1.22)550(±160)老年f健康非糖尿病成人：850mg單劑〔2〕2.45(±0.70)2.71(±1.05)412(±98)腎功能下降的成人：850mg單劑輕度腎功衰〔CLcrg61-90mL/min〕〔5〕1.86(±0.52)3.20(±0.45)384(±122)中度腎功衰〔CLcr31-60mL/min〕〔4〕4.12(±1.83)3.75(±0.50)108(±57)重度腎功衰〔CLcr10-30mL/min〕〔6〕3.93(±0.92)4.01(±1.10)130(±90)備注：a.指除多劑量研究前18次給藥外，均為禁食條件下給藥；b.為血漿藥物峰濃度；c.為達(dá)峰濃度所需時(shí)間；d.為5個(gè)研究的綜合結(jié)果〔平均值〕：研究對象的平均年齡為32歲〔范圍為23-59歲〕；e.在禁食狀態(tài)下第19次給藥后作藥物動力學(xué)研究；f.老年患者平均年齡為71歲〔范圍為65-81歲〕；g.CLcr為以機(jī)體外表積為2正?；幚砗蟮募◆コ?。鹽酸xxx大鼠口服LD50為，皮下注射LD50為?？诜酒?，某些病例有胃腸道不適，如于停藥后多可恢復(fù)正常。與磺胺類藥物同服產(chǎn)生低血糖。本品禁止擊碎口服，并在餐中或餐后服用。梁景榮等，xxx的臨床應(yīng)用山東醫(yī)藥1995;35(9):33陳凌，xxx的臨床應(yīng)用體會山東醫(yī)藥1994;34(6):64臨床研究資料資料編號28鹽酸xxx緩釋片1、國外有關(guān)鹽酸xxx緩釋片臨床研究的摘要：美國BMS公司研發(fā)的鹽酸xxx緩釋片已批準(zhǔn)上市，商品名為。一項(xiàng)涉及的雙盲、有撫慰劑作對照，為期24周的試驗(yàn)中，通過飲食的調(diào)理與鍛煉為能控制血糖的II型糖尿病患者〔HbAlc在～10.0%之間，F(xiàn)PG在126～270mg/dL〕每天晚餐時(shí)服用一次。參與此試驗(yàn)的患者HbAlc基線值為8.0%，F(xiàn)PG基線值為176mg/dL，在經(jīng)過12周的治療后，撫慰劑組的HbAlc值比基線值增加%，F(xiàn)PG值比基線降低了2mg/dL，而每日接受一次1000mg的治療組的HbAlc和FPG值分別比基線值降低了%和23mg/dL。隨后，如果HbAlc在～之間，那么治療劑量增加到每日1500mg(HbAlc大于8.0%的患者停止試驗(yàn))，最后隨訪〔24周〕時(shí)，撫慰劑組的HbAlc值比基線值增加%而治療組降低了%。一項(xiàng)雙盲、有撫慰劑作對照為期16周的試驗(yàn)中，不能通過飲食調(diào)節(jié)和鍛煉控制血糖的II型糖尿病患者每天在晚餐時(shí)服藥一次或隨進(jìn)餐時(shí)每天服藥兩次?！睭bAlc在～11%之間，F(xiàn)PG在126～280mg/dL之間〕。表1列出了他們血糖控制及體重變化情況，說明與撫慰劑相比，各種用量的均能改善血糖控制的情況，且沒有出現(xiàn)體重的顯著增加。表1、為期16周的研究試驗(yàn)撫慰劑500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天兩次糖化血紅改變值蛋白(%)基線值最后隨訪值改變值P〔n=115〕(n=115)(n=111)(n=125)(n=112)(n=111)1—空腹血糖值〔mg/dL〕基線值最后隨訪值改變值P(n=126)(n=118)(n=120)(n=132)181(n=122)(n=113)__體重〔IBS〕基線值最后隨訪值改變值P(n=125)NS(n=119)NS(n=117)NS(n=131)NS(n=119)NS(n=113)__NS—不顯著一項(xiàng)涉及〔晚餐時(shí)一日一次〕和〔早餐、晚餐時(shí)服用，一日兩次〕的隨機(jī)雙盲為期24周的試驗(yàn)中，選擇曾經(jīng)至少接受8周Glucophage500mg〔一日兩次〕治療的II型糖尿病患者〔HbAlc不大于%，F(xiàn)PG不大于200mg/Dl〕參加研究，服藥治療后血糖控制的改變見表2，其中在12周治療后，各組的HbAlc值均增加，在1000mg治療組，HbAlc值顯著增加了0.23%。對脂類參數(shù)影響的量效研究結(jié)果見表3，Glucophage及對脂類參數(shù)的影響見表4。表2、24周試驗(yàn)中第12周及最后隨訪的數(shù)據(jù)Glucophage500mg，一日兩次1000mg，一日一次1500mg，一日一次糖化血紅蛋白(%)(n=67)(n=72)(n=66)基線值12周后的改變比值〔95%，CI〕，0.31)，0.36)，0.15)最后隨訪改變比值a(95%，CI)，0.31)，0.43)，0.28)空腹血糖值(mg/dL)(n=69)(n=72)(n=70)基線值13112周后的改變比值131(95%，CI)，19.4)，14.6))最后隨訪改變值14(95%，CI)，21.0)，18.6)，7.8)體重(IBS)(n=71)(n=74)(n=71)基線值12周后的改變比值0.4(95%，CI)，1.5)，2.0)，1.8)最后隨訪改變比值(95%，CI)，2.2)，2.4)，2.0)表3、在16周試驗(yàn)中對脂類的影響撫慰劑500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天兩次總膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=120)1%(n=113)1.70%(n=110)0.70%(n=126)-1.60%(n=117)-2.6%(n=110)2.60%總甘油三酯基線值最后隨訪值改變比例(n=120)15%(n=113)9.40%(n=110)19815.10%(n=126)14.90%(n=117)9.40%(n=110)10.90%LDL-膽固醇基線值最后隨訪值改變比例(n=120)131-1.4%(n=113)-1.60%(n=110)-3.50%(n=126)-3.30%(n=117)-5.50%(n=110)3.20%HDL-膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=120)6%(n=113)8.60%(n=110)5.50%(n=126)6.10%(n=117)7.10%(n=110)39.4

5.80%表4、Glucophage及在16周試驗(yàn)中對脂類的影響Glucophage500mg一天兩次1000mg一天一次1500mg一天一次總膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=68)1990.1%(n=70)1.3%(n=66)0.1%總甘油三酯基線值最后隨訪值改變比例(n=68)6.3%(n=70)25.3%(n=66)33.4%LDL-膽固醇基線值最后隨訪值改變比例(n=68)-1.3%(n=70)-3.3%(n=66)-3.7%HDL-膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=68)4.8%(n=70)1.0%(n=66)-2.1%兒童臨床研究在一項(xiàng)針對10～16歲患II型糖尿病的兒童〔FPG為〕雙盲、有撫慰劑對照為期16周的研究中，每日服用Glucophage2000mg治療后FPG降低了64.3mg/dL(見表5)。表5、Glucophage與撫慰劑對兒童患者的作用Glucophage撫慰劑P空腹血糖(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=37)(n=36)體重基線值最后隨訪值改變比例(n=39)(n=36)189-2NS**2、國內(nèi)有關(guān)鹽酸xxx緩釋片臨床研究及近期追蹤報(bào)道截止2002年11月06日，藥審中心收審報(bào)臨床的鹽酸xxx緩釋片共57家，已批臨〔包括藥審中心審評結(jié)束〕18家，目前尚未見申報(bào)生產(chǎn)的收審記錄。臨床研究資料資料編號29鹽酸xxx緩釋片鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx緩釋片鹽酸xxx緩釋處〔〕鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx緩釋片〔〕相對生物利用度，范魯雁等，鹽酸xxx膠囊的藥動學(xué)與相對生物利用度研究安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)1999;34〔4〕臨床研究資料資料編號30鹽酸xxx緩釋片一、鹽酸xxx緩釋片臨床研究資料摘要匯編2、已上市的鹽酸xxx緩釋片臨床研究資料摘要美國BMS公司研發(fā)的鹽酸xxx緩釋片已批準(zhǔn)上市，商品名為。一項(xiàng)涉及的雙盲、有撫慰劑作對照，為期24周的試驗(yàn)中，通過飲食的調(diào)理與鍛煉為能控制血糖的II型糖尿病患者〔HbAlc在～10.0%之間，F(xiàn)PG在126～270mg/dL〕每天晚餐時(shí)服用一次。參與此試驗(yàn)的患者HbAlc基線值為8.0%，F(xiàn)PG基線值為176mg/dL，在經(jīng)過12周的治療后，撫慰劑組的HbAlc值比基線值增加%，F(xiàn)PG值比基線降低了2mg/dL，而每日接受一次1000mg的治療組的HbAlc和FPG值分別比基線值降低了%和23mg/dL。隨后，如果HbAlc在～之間，那么治療劑量增加到每日1500mg(HbAlc大于8.0%的患者停止試驗(yàn))，最后隨訪〔24周〕時(shí)，撫慰劑組的HbAlc值比基線值增加%而治療組降低了%。一項(xiàng)雙盲、有撫慰劑作對照為期16周的試驗(yàn)中，不能通過飲食調(diào)節(jié)和鍛煉控制血糖的II型糖尿病患者每天在晚餐時(shí)服藥一次或隨進(jìn)餐時(shí)每天服藥兩次?！睭bAlc在～11%之間，F(xiàn)PG在126～280mg/dL之間〕。表1列出了他們血糖控制及體重變化情況，說明與撫慰劑相比，各種用量的均能改善血糖控制的情況，且沒有出現(xiàn)體重的顯著增加。表1、為期16周的研究試驗(yàn)撫慰劑500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天兩次糖化血紅改變值蛋白(%)基線值最后隨訪值改變值P〔n=115〕(n=115)(n=111)01(n=125)(n=112)(n=111)1—空腹血糖值〔mg/dL〕基線值最后隨訪值改變值P(n=126)(n=118)(n=120)(n=132)181(n=122)(n=113)__體重〔IBS〕基線值最后隨訪值改變值P(n=125)NS(n=119)NS(n=117)NS(n=131)NS(n=119)NS(n=113)__NS—不顯著一項(xiàng)涉及〔晚餐時(shí)一日一次〕和〔早餐、晚餐時(shí)服用，一日兩次〕的隨機(jī)雙盲為期24周的試驗(yàn)中，選擇曾經(jīng)至少接受8周Glucophage500mg〔一日兩次〕治療的II型糖尿病患者〔HbAlc不大于%，F(xiàn)PG不大于200mg/Dl〕參加研究，服藥治療后血糖控制的改變見表2，其中在12周治療后，各組的HbAlc值均增加，在1000mg治療組，HbAlc值顯著增加了0.23%。對脂類參數(shù)影響的量效研究結(jié)果見表3，Glucophage及對脂類參數(shù)的影響見表4。表2、24周試驗(yàn)中第12周及最后隨訪的數(shù)據(jù)Glucophage500mg，一日兩次1000mg，一日一次1500mg，一日一次糖化血紅蛋白(%)(n=67)(n=72)(n=66)基線值12周后的改變比值〔95%，CI〕，0.31)，0.36)，0.15)最后隨訪改變比值a(95%，CI)，0.31)，0.43)，0.28)空腹血糖值(mg/dL)(n=69)(n=72)(n=70)基線值13112周后的改變比值131(95%，CI)(6.5，19.4)，14.6))最后隨訪改變值14(95%，CI)，21.0)，18.6)，7.8)體重(IBS)(n=71)(n=74)(n=71)基線值12周后的改變比值0.4(95%，CI)，1.5)，2.0)，1.8)最后隨訪改變比值(95%，CI)，2.2)(-，2.4)，2.0)表3、在16周試驗(yàn)中對脂類的影響撫慰劑500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天兩次總膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=120)1%(n=113)1.70%(n=110)0.70%(n=126)-1.60%(n=117)-2.6%(n=110)2.60%總甘油三酯基線值最后隨訪值改變比例(n=120)15%(n=113)9.40%(n=110)19815.10%(n=126)14.90%(n=117)9.40%(n=110)10.90%LDL-膽固醇基線值最后隨訪值改變比例(n=120)131-1.4%(n=113)-1.60%(n=110)-3.50%(n=126)-3.30%(n=117)-5.50%(n=110)3.20%HDL-膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=120)6%(n=113)8.60%(n=110)5.50%(n=126)6.10%(n=117)7.10%(n=110)39.4

5.80%表4、Glucophage及在16周試驗(yàn)中對脂類的影響Glucophage500mg一天兩次1000mg一天一次1500mg一天一次總膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=68)1990.1%(n=70)1.3%(n=66)0.1%總甘油三酯基線值最后隨訪值改變比例(n=68)6.3%(n=70)25.3%(n=66)33.4%LDL-膽固醇基線值最后隨訪值改變比例(n=68)-1.3%(n=70)-3.3%(n=66)-3.7%HDL-膽固醇(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=68)4.8%(n=70)1.0%(n=66)-2.1%兒童臨床研究在一項(xiàng)針對10～16歲患II型糖尿病的兒童〔FPG為〕雙盲、有撫慰劑對照為期16周的研究中，每日服用Glucophage2000mg治療后FPG降低了64.3mg/dL(見表5)。表5、Glucophage與撫慰劑對兒童患者的作用Glucophage撫慰劑P空腹血糖(mg/dL)基線值最后隨訪值改變比例(n=37)(n=36)體重基線值最后隨訪值改變比例(n=39)(n=36)189-2NS**3、我們擬定的鹽酸xxx緩釋片試驗(yàn)品臨床研究方案鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx緩釋片鹽酸xxx緩釋處〔〕鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx鹽酸xxx緩釋片〔〕相對生物利用度，范魯雁等，鹽酸xxx膠囊的藥動學(xué)與相對生物利用度研究安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)1999;34〔4〕二、鹽酸xxx緩釋片非臨床研究資料的摘要匯編xxx屬類降糖藥，是目前世界興旺國家仍在使用的唯一口服類抗高血糖藥物，可改善2型糖尿病患者對糖的耐受，降低根底及餐后血漿葡萄糖濃度，作用機(jī)制與其他抗糖尿病藥物不同。xxx減少肝糖生成，使小腸對糖的吸收減少，通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。該藥與磺脲類的作用機(jī)制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反響，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。采用xxx治療，在禁食情況下胰島素的分泌水平無變化，且全天的血漿胰島素反響可下降。其降低葡萄糖的作用不依賴于刺激胰島素分泌，而歸因于增強(qiáng)了非胰島素介導(dǎo)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，不刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素，這將防止已經(jīng)受損的?細(xì)胞進(jìn)一步受到損害，是通過減少肝臟葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加腸葡萄糖利用；可改善胰島素敏感性并降低高胰島素血癥，更適宜作為肥胖型糖尿病患者的一線治療劑；不經(jīng)過肝臟代謝，以原形從尿中排出，消除迅速，肝臟中無聚集故很少發(fā)生乳酸中毒，如果不是用于腎功能減退、肝病和心臟病或呼吸道功能不全的病人，該藥物耐受性良好[1,4,5]。其降血糖的主要機(jī)理是提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，減少胃腸道對葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，對血糖正常者無效；不刺激胰島素分泌，能保