臨床常用抗真菌藥物

臨床常用抗真菌藥物目前應(yīng)用于臨床深部真菌感染治療的藥物主要包括多烯類、三唑類、棘白菌素類和嘧啶類藥物。（一）多烯類藥物用于深部真菌的藥物為兩性霉素B及其脂質(zhì)制劑，其作用機(jī)制主要通過與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增高，細(xì)胞內(nèi)重要成分如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外滲，并致細(xì)胞迅速死亡，從而發(fā)揮殺菌作用，在體內(nèi)對療效影響最大的藥效動力學(xué)參數(shù)為血藥峰濃度與MIC的比值。1.兩性霉素B對大多數(shù)致病性真菌具有較強(qiáng)抗菌活性，可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、接合菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾尼菲青霉等所引起的深部真菌感染。血漿半衰期為24小時，血漿蛋白結(jié)合率高，幾乎不被腸道吸收，可通過胎盤屏障。其不良反應(yīng)較為顯著，主要包括①靜滴過程中可發(fā)生即刻反應(yīng)如寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐等，有時可出現(xiàn)一過性血壓降低、眩暈等表現(xiàn)。②25%患者可出現(xiàn)心肌損害和肝功能異常（ALT升高、個別患者可出現(xiàn)黃疸），35%以上患者有腎功能損害的表現(xiàn)，如蛋白尿、管型尿、腎小管酸中毒、血肌酐及尿素氮水平升高，但停藥或減量后可減輕或消失。③由于兩性霉素B可增加鉀離子排出，因此可產(chǎn)生低鉀血癥，發(fā)生率在40%以上。④該藥對靜脈壁刺激性大，多次靜滴后靜脈可硬如條索、疼痛明顯，嚴(yán)重時可導(dǎo)致血栓性靜脈炎。⑤可作用于紅細(xì)胞的細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性增高，造成輕度溶血性貧血。偶見血小板及白細(xì)胞的減少。⑥鞘內(nèi)給藥可發(fā)生暫時性下肢感覺喪失、尿潴留及下肢癱瘓等，大多數(shù)經(jīng)對癥處理后能恢復(fù)。為減輕或防止兩性霉素B靜滴的副作用產(chǎn)生，應(yīng)采取下列措施：①該藥易氧化，故應(yīng)新鮮配制，靜滴時避光。要用5%葡萄糖液500ml溶解，不宜使用生理鹽水稀釋，以免發(fā)生沉淀。②最初靜滴時在其中加入地塞米松2mg，以后隨著療程的延長及患者不良反應(yīng)的減輕，地塞米松劑量可逐漸減至每日1mg。由于藥物過快靜滴可產(chǎn)生明顯的胸悶窒息感、心動過速、心室顫動等反應(yīng)，故靜滴速度宜慢，維持在6～8h。③為及時發(fā)現(xiàn)心、肝、腎臟的損害，應(yīng)定期檢測肝功能及心電圖，一旦出現(xiàn)損害，應(yīng)減少劑量，并加強(qiáng)護(hù)肝及營養(yǎng)心肌治療，每周監(jiān)測腎功能，如尿素氮、肌酐值超過正常的1倍或血清肌酐值>250μmol/L，應(yīng)隔日給藥或暫時停藥。④定期監(jiān)測血清電解質(zhì)（尤其血鉀），發(fā)生低血鉀時應(yīng)予以口服或靜滴氯化鉀，以免發(fā)生因低血鉀而導(dǎo)致的下肢無力甚至心臟驟停。⑤為盡量維持較長時間的靜脈給藥治療，靜滴時宜選擇遠(yuǎn)端靜脈或作深靜脈穿刺留置導(dǎo)管。2.兩性霉素B脂質(zhì)制劑(LFAB)由兩性霉素B和脂質(zhì)體組成的復(fù)合體，其殺菌機(jī)制與兩性霉素B相同，兩性霉素B脂質(zhì)制劑最突出的特點是不良反應(yīng)較兩性霉素B明顯減少。實驗證明，兩性霉素B與脂質(zhì)體結(jié)合后，增加其對真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的親和力，并降低對宿主細(xì)胞膜膽固醇的親和力，從而提高了抗真菌活性，同時對宿主器官組織的損傷則大為減低。與兩性霉素B相比較，該類藥物半衰期長，主要經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，感染灶內(nèi)藥物濃度高于兩性霉素B。因其腎內(nèi)藥物濃度較兩性霉素B低3～8倍，腎毒性也大大下降。同時與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也明顯減少。對侵襲性曲霉病、播散性念珠菌病、隱球菌性腦膜炎等嚴(yán)重感染有較好療效，也可用于粒細(xì)胞缺乏患者經(jīng)驗性抗真菌治療，對于嚴(yán)重侵襲性曲霉或接合菌感染，尤其是伴有腎功能不全時，可作為一線藥物使用。但與兩性霉素相比，脂質(zhì)制劑價格較高，每日最佳劑量或治療總量尚未十分明確。國外已應(yīng)用于臨床的該類藥物有兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物，為兩性霉素B與脂質(zhì)體混合而成；兩性霉素B膠態(tài)分散體是用膽甾醇硫酸鈉與等量的兩性霉素B混合包裹而成；兩性霉素B脂質(zhì)單體是用脂質(zhì)單體將兩性霉素B包裹而成。我國也已開發(fā)出兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松），并已進(jìn)入臨床應(yīng)用。（二）三唑類藥物目前應(yīng)用于深部真菌的藥物主要有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，主要通過阻斷真菌細(xì)胞色素P450依賴性羊毛甾醇14α去甲基化酶，從而抑制真菌細(xì)胞膜成分麥角固醇的合成而起到抗真菌作用。藥物總暴露量(亦即藥時曲線下面積)與MIC的比值，是決定三唑類抗真菌藥物療效的主要藥效動力學(xué)參數(shù)。1.氟康唑?qū)Π啄钪榫c新生隱球菌抗菌活性較好，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌基本無活性，對酵母菌以外的真菌無效，可用于治療各種侵襲性念珠菌病、隱球菌病、球孢子菌病。該藥有口服和注射制劑，生物利用度高，半衰期為27～30h，絕大部分（約80%）以原形從尿中排出，小部分經(jīng)肝臟代謝。口服后在胃腸道內(nèi)幾乎都被迅速吸收，不受食物影響，口服后0.5～1.5h血漿濃度即達(dá)高峰，但與西咪替丁、利福平同服可使吸收率降低15%～25%。該藥易通過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度為血漿的60%～80%。當(dāng)肌酐清除率降至35mL/min，半衰期為59h，降至14mL/min時半衰期為98h。氟康唑的不良反應(yīng)相對較少，當(dāng)患者有腎功能損害時應(yīng)調(diào)整劑量。2.伊曲康唑抗菌譜較廣，對曲霉菌、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、馬爾尼菲青霉、球孢子菌、芽生菌、孢子絲菌、暗色絲孢霉等均有較好抗菌活性，常用于治療該類致病性真菌所引起的感染，且是輕、中度組織胞漿菌病、芽生菌病的首選藥。現(xiàn)有膠囊、口服液和注射液三種劑型，用于深部真菌感染的主要為靜脈注射液和口服液。該藥半衰期為20～30h，大部分經(jīng)肝臟代謝，在體內(nèi)其代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑與伊曲康唑有同等抗菌活性。血漿濃度較低，皮膚、肺、腎、肝、胃、脾及肌肉中藥物濃度是血漿中濃度的2～3倍，在痰液和支氣管分泌物及組織中也有較高濃度，在腦脊液中的濃度很低，但在腦膜和腦組織中可以達(dá)到治療濃度。不良反應(yīng)相對較少,如惡心、腹瀉、輕度肝功能異常，患者大多能耐受，但因其賦形劑環(huán)糊精經(jīng)腎臟排出，故嚴(yán)重腎功能不全患者（內(nèi)生肌酐清除率小于30mL/min）不宜使用靜脈注射液。另嚴(yán)重心功能不全患者也不宜使用。此外，該藥經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，與許多藥物存在相互作用，應(yīng)用時應(yīng)加以注意。3.伏立康唑可口服或靜脈使用，對念珠菌屬（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬、絲孢霉屬、著色菌屬均有較強(qiáng)抗菌活性，對皮炎芽生菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、副球孢子菌也有一定抗菌活性。藥代動力學(xué)特性與氟康唑相似，藥物組織分布廣(包括腦和腦脊液)，半衰期為6-9h。不良反應(yīng)主要有肝功能損害、視物模糊及皮疹。伏立康唑的口服生物利用度在空腹時>90％，進(jìn)食會降低其生物利用度，因此該藥應(yīng)空腹服用。中度至重度腎功能不全患者慎用靜脈給藥。該藥經(jīng)肝臟代謝，主要代謝酶為CYP2C19，該酶具有顯著遺傳多態(tài)性，并可影響伏立康唑的代謝速度，不同個體間存在代謝差異，亞裔慢代謝所占比例較歐美國家多，建議治療中監(jiān)測血藥濃度。此外，伏立康唑可與許多藥物發(fā)生相互作用，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)引起注意。4.泊沙康唑為口服懸液，結(jié)構(gòu)與伊曲康唑相似。體內(nèi)外抗菌譜廣，在唑類藥物中唯一對接合菌有抗菌活性。此外對念珠菌、隱球菌、曲霉、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、組織胞漿菌、鐮刀霉等均具有抗菌活性。半衰期約7～23h，能較好透過血腦屏障，與高脂食物可增加生物利用度。泊沙康唑經(jīng)肝臟代謝，不同個體間血藥濃度差異較大。尿液中僅有極少量活性藥物。在肝衰竭、腎衰竭或血液透析患者中不需調(diào)整給藥劑量。泊沙康唑可顯著增高環(huán)孢素、利福布丁、苯妥英、咪達(dá)唑侖及他克莫司的血藥濃度；西咪替丁、利福布丁、苯妥英鈉可降低泊沙康唑濃度。禁忌與泊沙康唑同時使用的藥物包括：特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、鹵泛群、麥角生物堿。（三）棘白菌素類屬脂肽類抗真菌藥物，為(1→3)-β-D葡聚糖合酶抑制劑，通過非競爭性抑制(1→3)-β-D-葡聚糖合酶來抑制真菌細(xì)胞壁的合成。由于哺乳動物細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，理論上在人體內(nèi)棘白菌素類藥物幾無毒性和不良反應(yīng)。因此，又被稱之為“殺真菌的青霉素”。該藥不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，故與其它藥物之間相互作用要少。半減期約8～13h，可每日一次使用。具有選擇性高，毒性低、耐受性好等特點，成為一組較理想的抗真菌新藥。但由于隱球菌和毛孢子菌很少利用(1→3)-β-D-葡聚糖，故棘白菌素類藥物對其無效。棘白菌素類藥物對所有的念珠菌均有殺菌作用，包括對其他藥物耐藥者。但對近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌的體外活性相對較低，并且具有在體外高濃度時菌株反而可生長的反常效應(yīng)，但以上情況似乎并無臨床相關(guān)性。該類藥物的主要藥效動力學(xué)參數(shù)為峰濃度與MIC的比值。1.卡泊芬凈在棘白菌素類藥物中最早臨床應(yīng)用。體外抗菌活性顯示，對念珠菌屬，尤其是耐氟康唑菌株、非白念珠菌、曲霉屬及部分雙相菌有殺菌作用。動物實驗表明，對組織胞漿菌屬、皮炎芽生菌、球孢子菌和肺孢子菌均具抗菌活性。但體外試驗顯示，對隱球菌、鐮刀霉屬、擬青霉屬等無效。半衰期為40-50h，經(jīng)多個途徑清除，包括自發(fā)化學(xué)降解、水解及N-乙?；?。使用劑量不需按腎功能或血液透析調(diào)整。因有輕度肝功能異常不良反應(yīng)發(fā)生，如果患者為中度肝功能不全（Child分級得分7～9分），維持劑量應(yīng)減至35mg/d。該藥對感染組織有較好穿透性?？ú捶覂羯儆袊?yán)重藥物間相互作用發(fā)生。2.米卡芬凈為靜脈注射液，具有與卡泊芬凈相似的體外抗真菌譜和作用機(jī)制，對念珠菌和曲霉具有較好的抗菌活性，尤其對耐氟康唑的念珠菌活性較高。對隱球菌、毛孢子菌屬無效。目前主要用于念珠菌屬和曲霉菌屬所致的深部真菌感染。體內(nèi)分布廣泛，半衰期約為15h，血漿和組織濃度較高，主要在肝進(jìn)行代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少，且肝功能不全者不需調(diào)整劑量。3.阿尼芬凈為靜脈注射液，該藥半衰期為30～40h。其體內(nèi)外試驗顯示，對大多數(shù)臨床分離株均具有很強(qiáng)的殺菌活性，如白念珠菌、非白念珠菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、曲霉及肺孢子菌等，是一種高效、快速、低毒、廣譜的抗真菌藥物。可用于治療念珠菌血癥、腹腔膿腫、腹膜炎及食道念珠菌病。（四）嘧啶類氟胞嘧啶是一種嘧啶類似物，可進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)干擾嘧啶的生物合成，從而抑制核酸的合成，達(dá)到殺菌作用。對隱球菌和念珠菌有良好抗菌作用，但因其毒性及易快速產(chǎn)生耐藥性，一般不常規(guī)單獨(dú)應(yīng)用于深部真菌感染。該藥與兩性霉素B或氟康唑使用都有協(xié)