醫(yī)學(xué)知識(shí)一4鎮(zhèn)痛藥1

第十七章

阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

(Analgesics)主講：張少卓第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺(jué)。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對(duì)于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

疼痛分類按痛覺(jué)的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（銳痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長(zhǎng)內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì)：Glu

釋放后僅局限于突觸間隙內(nèi)

作用的發(fā)生和消除均很快慢遞質(zhì)：神經(jīng)肽類，如SP

釋放后擴(kuò)散同時(shí)影響多個(gè)神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號(hào)擴(kuò)散

作用緩慢、持久緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

局麻藥

部分抗抑郁藥

對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能選擇性消除或緩解各種疼痛，但不影響意識(shí)及其它感覺(jué)的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。

阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激?dòng)藥：噴他佐辛、丁丙諾啡其他鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬多阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，研究較清楚的有三種亞型：

（1、2）、

（1、2）和

（1、2、3）型。還可能存在

和

亞型。丘腦內(nèi)側(cè)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、脊髓膠質(zhì)區(qū)、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體。中腦蓋前核、延腦孤束核、腦干極后區(qū)——也有阿片受體。阿片受體(0pioidreceptors)：自70年代以來(lái)，經(jīng)過(guò)廣泛的研究，已明確麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用部位是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的立體特異性的阿片受體。阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（自脊髓至大腦皮層）中廣泛存在，在不同的部位，阿片受體激動(dòng)后產(chǎn)生的效果不一樣。阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)的關(guān)系效應(yīng)受體

μδκ鎮(zhèn)痛+++呼吸抑制+－±縮瞳++－+止咳+－－戒斷癥狀+－±鎮(zhèn)靜+－+欣快+－焦慮抑制胃腸推進(jìn)性蠕動(dòng)+－±免疫抑制+－－注：＋有作用，-無(wú)作用，±可疑藥物對(duì)阿片受體的作用藥物受體激動(dòng)藥

μδκ嗎啡++++++可待因++

+哌替啶++++埃托啡+++

+++

+++芬太尼++++-美沙酮+++部分激動(dòng)藥

噴他佐辛（+）+++烯丙嗎啡++（++）（++）丁丙諾啡（+++）

－－拮抗藥納洛酮※※※※※※納曲酮※※※※※※※內(nèi)源性阿片肽內(nèi)阿片樣肽：作用與阿片生物堿相似的肽類,至今已發(fā)現(xiàn)有20余種。主要有：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽。主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也分布于自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等處。在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。內(nèi)阿片樣肽在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)阿片樣肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素。調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌功能。內(nèi)阿片樣肽+阿片受體——機(jī)體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；

PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽SP：P物質(zhì)中樞性鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制內(nèi)阿片樣肽及藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制內(nèi)阿片樣肽(如腦啡肽)可激動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體,使突觸前膜釋放遞質(zhì)如P物質(zhì)減少，突觸后膜超極化，減弱或阻止痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞→鎮(zhèn)痛。阿片類藥物的作用機(jī)制：通過(guò)與腦內(nèi)不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片樣肽發(fā)揮作用。第二節(jié)

阿片受體激動(dòng)藥指主要作用于μ受體的激動(dòng)藥，典型代表——嗎啡，臨床麻醉應(yīng)用最廣泛的——芬太尼及其同系物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要指此類。特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大；反復(fù)應(yīng)用易成癮；呼吸抑制。需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理。第二節(jié)

阿片受體激動(dòng)藥阿片生物堿：?jiǎn)岱?、可待因人工合成阿片受體激動(dòng)藥：

哌替啶（度冷丁

）美沙酮芬太尼

fentanyl二氫埃托啡一、阿片

阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，內(nèi)含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值。（古柯）成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙圖片阿片：罌粟（papaversomniferum）未成熟果漿汁的干燥物

二、嗎

啡morphine阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核

體內(nèi)過(guò)程口服首過(guò)消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。嗎啡肌注后，15~30min起效，作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)4h。少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。嗎啡與阿片受體的結(jié)合率很高。血漿蛋白結(jié)合率低（約30%）。主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3h?？赏ㄟ^(guò)胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌。藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)的關(guān)系效應(yīng)受體

μδκ鎮(zhèn)痛+++呼吸抑制+－±縮瞳++－+止咳+－－戒斷癥狀+－±鎮(zhèn)靜+－+欣快+－焦慮抑制胃腸推進(jìn)性蠕動(dòng)+－±免疫抑制+－－注：＋有作用，-無(wú)作用，±可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效。在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，無(wú)意識(shí)消失，對(duì)視聽覺(jué)無(wú)影響。（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用有明顯鎮(zhèn)靜、致欣快作用。

能消除由疼痛引起的緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)，提高患者對(duì)疼痛的耐受力。

安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒。

部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）。（此作用與病人所處的狀態(tài)有關(guān)）（3）呼吸抑制

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性。使呼吸頻率減慢，潮氣量減少。

抑制呼吸時(shí)，不伴隨對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的抑制。

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。呼吸抑制為嗎啡激動(dòng)延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致。大劑量收縮支氣管。（4）鎮(zhèn)咳作用

鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮；與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)。（5）其他中樞作用縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體，使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，瞳孔縮小。中毒：針尖樣瞳孔。催吐作用：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度。促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素、GH。GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素

平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)?；孛ぐ昙案亻T括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)。提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。降低分娩期子宮的張力，延長(zhǎng)產(chǎn)程。

心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管常用劑量對(duì)心率、心律、心肌收縮力無(wú)影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

其他:免疫抑制知識(shí)擴(kuò)展：臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效,短時(shí)鎮(zhèn)痛。用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的疼痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛。鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）。用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則）2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難。2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡。機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安的情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。3.止瀉：?jiǎn)岱仁雇七M(jìn)性腸蠕動(dòng)減弱，一般以含少量嗎啡的阿片酊配成復(fù)方制劑用于嚴(yán)重單純性腹瀉。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。4.止咳

嗎啡止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，一般不用。必要時(shí)，以可待因代替用于干咳無(wú)痰的病人。不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸。

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

2.耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。甚至造成社會(huì)危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)?！蓸?lè)定拮抗脫癮治療：脫毒（替代遞減療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)3.急性中毒：用量過(guò)大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降。呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮。顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。為morphine第3位酚羥基的甲基取代物。口服吸收，與血漿蛋白結(jié)合，因脂溶性高易進(jìn)入中樞。鎮(zhèn)痛=1/10嗎啡

鎮(zhèn)咳=1/4嗎啡無(wú)痰干咳三、可待因Codeine藥物對(duì)阿片受體的作用藥物受體激動(dòng)藥

μδκ嗎啡++++++可待因++

+哌替啶++++埃托啡+++

+++

+++芬太尼++++-美沙酮+++部分激動(dòng)藥

噴他佐辛（+）+++烯丙嗎啡++（++）（++）丁丙諾啡（+++）

－－拮抗藥納洛酮※※※※※※納曲酮※※※※※※※四、哌替啶

Pethidine,dolantin藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅

2~4小時(shí)。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕，無(wú)明顯的中樞性止咳作用；有較弱阿托品樣作用，故無(wú)縮瞳作用。哌替啶藥理作用

2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，因持續(xù)時(shí)間短不易引起便秘也無(wú)止瀉作用。較少引起尿潴留。可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌。治療量無(wú)效。不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，故不延長(zhǎng)產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致

CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。哌替啶臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛。對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過(guò)胎盤，且新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用。哌替啶臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠：

哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。哌替啶不良反應(yīng)1一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸。很少引起便秘和尿潴留；不縮瞳；反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動(dòng)過(guò)速等阿托品樣表現(xiàn)。2特殊不良反應(yīng)：久用可成癮和依賴，偶致中樞興奮如震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)及驚厥。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除。禁忌癥同嗎啡，禁用于支氣管哮喘及肺心病患者，顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。五、美沙酮與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)。欣快感不如嗎啡。成癮性產(chǎn)生較嗎啡慢；戒斷癥狀出現(xiàn)較遲，程度較輕。用于各種劇痛，亦用于嗎啡和海洛因脫毒。鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的500~1000倍。用于嗎啡和哌替啶等無(wú)效的疼痛，晚期癌癥疼痛。六、二氫埃托啡七、芬太尼蛋白結(jié)合率高。T1/23.7小時(shí)，但鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)；效價(jià)強(qiáng)度是嗎啡的80倍。也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)心肌收縮力(－)；BP(－)；芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗；可引起胸壁和腹壁肌肉僵直，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。七、芬太尼臨

床

應(yīng)

用對(duì)心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用——安全性好。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。復(fù)合全麻的組成部分。Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合劑。藥物對(duì)阿片受體的作用藥物受體激動(dòng)藥

μδκ嗎啡++++++可待因++

+哌替啶++++埃托啡+++

+++

+++芬太尼++++-美沙酮+++部分激動(dòng)藥

噴他佐辛（+）+++烯丙嗎啡++（++）（++）丁丙諾啡（+++）

－－拮抗藥納洛酮※※※※※※納曲酮※※※※※※※第三節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥此類藥物主要激動(dòng)К受體，但對(duì)

受體有一定的拮抗作用---

受體的部分激動(dòng)劑。由于對(duì)阿片受體亞型的作用不同，與純粹的阿片受體激動(dòng)劑有一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕成癮性小可引起煩躁不安第三節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)

可激動(dòng)

受體，但對(duì)

受體有一定的拮抗作用---

受體的部分激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對(duì)平滑肌興奮作用較morphine弱；心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓，不用于心絞痛?？蓽p弱morphine的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。大劑量時(shí)可產(chǎn)生焦慮、煩躁不安。用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。第三節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥成癮性比較：阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激?dòng)藥：噴他佐辛、丁丙諾啡

第四節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥

曲馬多tramadol：

機(jī)制：未明其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，呼吸抑制弱、便秘；耐受性、依賴性輕。用于術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期癌痛等中、重度疼痛。不能作為嗎啡類代用品用于脫毒。第四節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥

布桂嗪鎮(zhèn)痛=morphine的1/3，呼吸抑制弱。偏頭痛、炎癥性、外傷性疼痛。個(gè)別人成癮