T-ZJPA 002-2023 注射劑包裝密封性檢查 微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗要求

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00 注射劑包裝密封性檢查

微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗要求Package

Integrity

Testing

of

Parenteral

Products

-

Microbial

Challenge

Test:

for

Testing

by

Immersion2024-01-23發(fā)布 浙江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會??發(fā)

布學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載

學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載 本文件按照GB/T

1.1—2020《標準化工作導則 第1部分：標準化文件的結構和起草II學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載

準規(guī)使用微生試驗行非注射系統(tǒng)性檢

3.1

3.2

3.3

3.4

學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載質進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質量要求的能力，又稱容器密封完整性

3.5

3.6

3.7

3.8

3.9

3.10

3.11

學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載

中，可對實驗參數(shù)（如試驗壓力/真空度、浸沒暴露時長、試驗溫度）進行調節(jié)，以模擬

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7.1

慮使用體積較小且有較強運動活力的微生物。常用的挑戰(zhàn)微生物包括缺陷短波單胞菌

7.2

（Brevundimonas

（Serratia

（Bacillus atrophaeus）通常使用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）進行培養(yǎng)。也可使用

8.1

a)

b)

8.2

8.3

8.4

學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載9.1

敏度驗證中使用的人工打孔樣品，見附錄

A）的樣本量宜滿足統(tǒng)計分析要求，并足以代表9.2

10

10.1

10.2

可將適量挑戰(zhàn)微生物加至適量無菌生理鹽水（或其他適用的稀釋液）中，最終得到

11

a)

挑戰(zhàn)懸液微生物濃度：在整個暴露試驗過程中，挑戰(zhàn)懸液的微生物濃度宜維持預定濃度水平（一般不少于

CFU/mL，通常約為

CFU/mL）。該預定濃度水平b)

培養(yǎng)基灌裝量：樣品中培養(yǎng)基的灌裝量宜能保證在所有潛在漏點形成液路。同時c)

學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載d)

暴露時長：長時間暴露可提高微生物侵入存在泄漏缺陷樣品的機率。但是，暴露 e)

暴露溫度：暴露溫度宜能充分促進挑戰(zhàn)微生物的生長，同時不會對其運動活力造成影響。此外，試驗時也可考慮對溫度進行周期性調整，以促進消除潛在滯留在某些微生物的運動活力會受到溫度的影響；例如，黏質沙雷菌的運動活力在32°C12

a)

將待測樣品（方法靈敏度驗證實驗中為人工打孔樣品）浸入裝有適量制備懸液的挑戰(zhàn)容器中；浸沒暴露時長宜基于實際使用條件進行風險評估確定，或者通過驗

b)

若待測樣品體積過大導致無法完全浸沒，也可將挑戰(zhàn)懸液直接加至樣品表面，但c)

為保護設備及試驗人員，在挑戰(zhàn)試驗結束后但未開始樣品培養(yǎng)前，宜用無菌水清洗樣品外壁殘留的挑戰(zhàn)懸液，并宜將測試樣品及對照樣品放入保護容器或無菌袋d)

e)

在培養(yǎng)結束后，將適量挑戰(zhàn)微生物（接種量宜為

CFU）接種至陰性對照樣f)

檢查樣品內的培養(yǎng)基是否出現(xiàn)渾濁。若試驗樣品本身不易透光，或者因體積過大導致不易觀察，可將測試樣品內的部分或全部培養(yǎng)基轉移至獨立的透明容器中進學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載13

a)

b)

c)

d)

若測試樣品出現(xiàn)微生物生長，那么宜在后續(xù)調查中采用適當?shù)姆椒ㄟM行鑒定，確e)

f)

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A.1

a)

激光鉆孔法可通過調整波長在包裝容器壁形成不同尺寸的漏孔，同時適用于玻璃容器（如西林瓶、卡式瓶、預充針）和柔性包裝容器。激光鉆孔是目前應用最為廣泛同時也最為可控的人工漏孔制作手段。通過該法制備的樣品漏孔在使用前宜b)

c)

金屬絲可模擬密封區(qū)異物（如頭發(fā)）引起的泄漏，一般可模擬

及以上孔徑的泄漏缺陷。金屬絲可插至注射劑預充針或卡式瓶的柱塞和玻璃針筒之間，或插制備最小孔孔徑（

最接擬注劑容（裂縫、針孔）實際狀態(tài)下產生的缺陷。激光鉆孔是模擬柔成本高；孔徑必須通過準與泄露確定關系制得的漏尺寸可能孔徑（或觀測量法

制備孔徑泄露易碎；微管插入位置較密封；微尖端斷裂測；使用生物挑戰(zhàn)時需事先培養(yǎng)基對

作簡成本低；用于試驗方法可行性研究來確形成的泄漏缺陷的氣、流體或生物泄漏可能與實缺陷存在

．ｃｘｗｏｍ標ｚｆ學兔兔ｗｗｗ．ｂ準下載2023．ｃｘｗｏｍ標ｚｆ學兔兔ｗｗｗ．ｂ準下載

A.1

漏孔孔徑之間的對應關系，可參考表A.2。人工打孔樣品滅菌后，宜使用確定性方法確認氣體泄漏率（std·cm

/s泄漏孔徑尺寸（

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A.2

每個標稱孔徑應設置充分數(shù)量的樣品，以滿足數(shù)據(jù)統(tǒng)計功效（即p值）及靈敏度的要8.3），為了提高試驗過程的嚴謹性和可追溯性，還宜增設泄漏孔徑較大的對照樣品（即“泄漏缺陷陽性對照”，制備方法可參照A.1.1），孔徑尺寸應確保能發(fā)生微生物侵入。A.2

懸液微生物濃度、培養(yǎng)基灌裝量、真空/壓力條件、暴露時長及溫度。驗證試驗流程可參10學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載A.3

靈敏度驗證試驗結果必須滿足“13.可接受標準及結果判定中給出的要求。此外，如果試驗增設了泄漏缺陷陽性對照樣品和浸入懸液挑戰(zhàn)的陰性對照樣品（分別見A.1.2），試驗結果宜標明其統(tǒng)計概率。一般在某個孔徑（或泄漏率）的檢出概率≥95%（即置11學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載

B.1

12學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載2023學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載

B.2

13學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載學兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標準下載

[1] [2]

[3] 2020

[4]

[5]ISO

15747:2018

containers

for

intravenous

injections[6]

<1207>

products.[7]

<1207.1>

testing

the

product

life

cycle-test

method

and

validation.[8]

<1207.2>

Leak

[9]Journal

of

Pharmaceutical

Science

and

No.

Pharmaceutical

1998.[10]Journal

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Pharmaceutical

Science

and

No.

Industry

Challenges

and

Current

for

Pharmaceutical

2021.[11] ASTM

Methods

for

Determining

of

Altitude

on

Systems

by

Method.[12]Saeedeh

Aliaskarisohi,

Carole

et

al.

Containe