I期臨床試驗的設(shè)計與實施

I期臨床試驗的設(shè)計與實施李金恒

國家藥品臨床研究基地南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科3/11/20241藥品注冊管理方法(2002.12.1起施行)

中藥、天然藥物注冊分類

化學藥品注冊分類

生物制品注冊分類

化學藥品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2.改變給以藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑

注冊分類1~5的品種為新藥注冊分類6的品種為已有國家標準的藥品3/11/20242藥物臨床研究分類

臨床試驗生物等效性試驗藥物臨床研究要求注冊分類1、2的新藥：臨床試驗注冊分類3、4的新藥：人體藥代動力學研究+隨機對照臨床試驗〔至少100對〕注冊分類5的新藥：口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例)其他非口服固體制劑：臨床試驗〔至少100對〕速釋、緩釋、控釋制劑：單次、屢次給藥的藥代動力學+臨床試驗〔至少100對〕注冊分類6的藥品：口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例)其他非口服固體制劑：可免臨床研究3/11/20243臨床試驗分期I期：初步的臨床藥理學及人體平安性評價階段耐受性程度、藥代動力學II期：治療作用初步評價階段隨機盲法對照，評價平安性、有效性III期：治療作用確證階段在較大范圍內(nèi)考察療效、平安性，評價利益與風險關(guān)系IV期：新藥上市后申請人自主應用研究階段廣泛條件下考察療效、ADR，評價利益與風險關(guān)系，改進給藥劑量等3/11/20244I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體平安性評價階段，新藥人體試驗的起始期研究內(nèi)容：(1)耐受性試驗是平安性，不是有效性!(2)藥代動力學研究研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。3/11/20245臨床試驗前的研究資料臨床前動物實驗已證明平安性、有效性報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準前方可進行臨床試驗I、II、III期臨床試驗的批準件常一同下達，但不可同時開始，應嚴格執(zhí)行I期在先的原那么3/11/20246一、耐受性試驗3/11/20247試驗程序國家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓，I期病房的準備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結(jié)報告3/11/20248

入選標準健康志愿者〔必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細胞毒藥物〕年齡在18～50歲，男女各半〔男科和婦科用藥除外〕體重：標準體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27；同一批試驗受試者體重應相近標準體重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，標準體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標：均在正常范圍3/11/20249排除標準妊娠期、哺乳期婦女〔月經(jīng)期視具體藥物情況而定〕有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者疑心或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況〔如體弱等〕過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病〔如ED患者參加西地那非類藥物試驗〕研究者認為不能入組的其他受試者3/11/202410退出標準受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，主動提出退出者失訪3/11/202411剔除標準不符合入選標準者符合排除標準者未藥用者無任何記錄者3/11/202412單次給藥耐受性試驗設(shè)計總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量預先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量~最大耐受量范圍內(nèi)，預設(shè)6~8個劑量組每個劑量組人數(shù)低劑量：2

3人/組；接近治療量：6

8人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量

高劑量)，以找出MTD第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗3/11/202413確定最大耐受量–試驗終止在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反響，此前的較低劑量為最大耐受量試驗終止出現(xiàn)嚴重不良反響〔影響正常工作，學習，生活等〕半數(shù)受試者〔如3/6，4/8〕出現(xiàn)輕度不良反響抗癌藥半數(shù)〔如3/6，4/8〕出現(xiàn)較重的不良反響到達預先設(shè)定的最大耐受量仍無毒副反響時，不再增加劑量試驗終止3/11/202414單次給藥試驗起始劑量的估計有同樣藥臨床耐受性試驗參考〔國外文獻〕：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無參考時：根據(jù)臨床前動物試驗結(jié)果，推算起始劑量3/11/202415由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法敏感動物LD50的1/600

或最低有毒量的1/60改進Blachwell法(考慮平安性)

兩種動物急毒試驗LD50的1/600

及兩種動物長毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)

最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改進Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)

小鼠急毒LD10的1/100

或大動物最低毒性劑量的1/40-1/303/11/202416起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果

小鼠急毒LD50＝3000mg/kg

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急毒LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

長毒最低有毒量＝360mg/kg

家犬長毒最低有毒量＝180mg/kg

長毒最大耐受量＝60mg/kg

同類藥物，人體治療量＝10mg/kg＝600mg3/11/202417起始劑量估算〔mg/kg〕

mg/kg BlachwellDolleryFibonacci

LD50長毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19

大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0

家犬 180/60=3.0180/40=4.5

人體10/10=1.0

取最小值 1.71.0-2.04.5-19

起始劑量以Blachwell法定為1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：平安范圍很大的藥物可取最大值3/11/202418單次給藥最大劑量的估計同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次最大劑量動物長毒試驗：引起中毒病癥，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動物長毒試驗：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應包括預期的有效劑量注意可操作性3/11/202419

最大劑量估算(mg/kg)

mg/kg 長毒最低中毒量長毒最大耐受量臨床有效量

1/10 1/5~1/2

家犬180/10＝18 60/5＝12

人體 10

取最大值18 1210

最大劑量定為18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可3/11/202420單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗〕

(1)費氏遞增法(改進Fibonacci法):

開始遞增快，以后按+1/3遞增：

+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3遞增)

(2)定比遞增法：

+1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用

I期臨床試驗的劑量遞增方案

試驗次數(shù)123456789101112

費氏遞增123.356.79121621283850

+1/1遞增1248163264128

+1/2遞增11.52.23.457.6111726385887

+1/3遞增11.31.82.43.245.67.5101318243/11/202421試驗安排(爬坡試驗)起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg1002003305006709001200

遞增返回法2人2人 2人2人2人2人/

第一輪 (輕1人)

第二輪/ / 4人4人4人1人

(輕1人重1人)

固定例數(shù)法246666

*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反響，故不做1200mg；

用該量重復一人出現(xiàn)輕度反響，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗共25人。

*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進行速度快，常用3/11/202422本例單次用藥各組遞增劑量示意圖3/11/202423本例單次用藥各組遞增比例示意圖3/11/2024243/11/202425屢次給藥試驗設(shè)計預做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反響的次大耐受量進行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反響，那么下降一個劑量進行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反響，那么上升一個劑量進行另一組試驗每天單次，體積過大可屢次用藥用藥時間：原那么同預期療程；健康志愿者5-10天，4-6周3/11/202426續(xù)前例：屢次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定)

組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日500mg 670mg 330mg劑量說明選次大耐受量最大耐受量 治療量范圍人數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人用藥次數(shù)每日1次 每日1次 每日1次用藥時間 7天 7天 7天備注第1組無ADR第1組有ADR時選用時選用3/11/202427耐受性試驗

急性試驗：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反響觀察至消失)

亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日

觀察指標主觀指標：受試者描述用藥前后的病癥客觀指標：試驗前后的體征、檢驗檢查重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)3/11/202428耐受反響觀察表不適主訴□無□有用藥局部反響□無□有皮疹□無□有瘙癢□無□有鞏膜黃染□無□有皮下出血□無□有鼻衄□無□有鼻塞□無□有牙齦出血□無□有頭暈□無□有心悸□無□有胸悶□無□有失眠□無□有…….〔如填寫“有”，那么需要再記錄至不良事件表〕3/11/202429嚴重不良事件記錄臨床研究批準號醫(yī)療機構(gòu)及專業(yè)名稱報告單位名稱報告時間藥物名稱、類別、劑型臨床研究類別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導致住院□延長住院時間□傷殘□功能障礙□導致先天畸形□危及生命或死亡□其它發(fā)生時間：年月日嚴重程度：□輕度□中度□重度試驗藥物：□繼續(xù)用藥□減小劑量□藥物暫停后又恢復□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□病癥消失(后遺癥□有□無)□病癥持續(xù)□死亡(死亡時間：年月日)與試驗藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)□可能有關(guān)□可能無關(guān)□無關(guān)□無法判定破盲情況：□未破盲□已破盲〔破盲時間：年月日〕SAE報道情況：國內(nèi)：□有□無□不詳國外：□有□無□不詳發(fā)生及處理的詳細情況：3/11/202430病癥定量：評價受試者的自我感覺、副作用1.問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測驗的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標準化的統(tǒng)計學處理(信度、效度及工程分析)-量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-reportinventory)是非式：對問題答復“是”或“否”二擇一式：對兩個內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一等級式：對某一問題分為不同等級作答3/11/202431病癥定量：2.目視模擬標尺(visualanaloguescale,VAS)：視覺模擬評分法-試驗前向受試者說明填表目的、方法等-事先將某種主觀感覺分出等級(如03級，共4級)，由受試者自己選擇-由受試者于用藥前、后的不同時間，在事先給定的帶有刻度的標尺上劃一記號來表達某種感覺的程度3/11/202432

疼痛指標疼痛分級無輕中重

跳痛0123刺痛0123

感刀割樣痛0123銳痛0123痙攣牽扯痛0123

覺絞痛0123熱灼痛0123持續(xù)性固痛0123

性脹痛0123觸痛0123撕裂痛0123

情軟弱無力0123

緒麻煩0123

性害怕0123受罪、懲罰感0123

感覺評分：情緒評分：總分：3/11/202433

無痛

劇痛

0102030405060708090100mm時間(h)0.0×0.5×

1.0×1.5×2.0×

2.5×

3.0×

3.5×

4.0×

4.5×

5.0×

圖目視模擬標尺及疼痛程度記錄3/11/202434統(tǒng)計分析*兩種方法均可使疼痛的程度量化*可計算相應的均數(shù)和標準差*計量資料的統(tǒng)計分析-對于疼痛，兩種方法可單用或合并使用-可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價值。-假設(shè)要觀察其它指標，可以此為參考重新設(shè)計工程，但應注意客觀指標的標準化。3/11/202435質(zhì)量控制〔各種SOP〕I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護師、檢驗師、藥師培訓標準餐，飲水血壓測定：臥位活動限定：輕微運動，不出汗為宜實驗室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄3/11/202436統(tǒng)計與分析體重入組的隨機號統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征及平安性分析描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標準差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮設(shè)計與定量計算涉及：量效關(guān)系，LD10,ED50,PD-PK統(tǒng)計表達〔圖、表〕，統(tǒng)計軟件完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書3/11/202437不良反響逐一分析詳表名稱劑量 嚴重處理出現(xiàn)消失最后與藥物備注 程度時間 時間 結(jié)果相關(guān) 頭暈670mg 輕 未處理 03-5-6 03-5-6 恢復 可能有關(guān)血壓670mg 輕 未處理 03-5-6 未恢復 可能無關(guān)正常波下降動范圍… … … … … … … … …3/11/202438試驗總結(jié)Ⅰ期臨床試驗的平安劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反響的劑量發(fā)生不良反響的劑量發(fā)生中度不良反響的劑量不良反響分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個例的結(jié)果應結(jié)合專業(yè)分析3/11/202439本卷須知注意設(shè)計合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗反推I期用藥量設(shè)置撫慰劑組的價值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反響在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反響不能從動物試驗中反響，動物試驗平安時人體試驗仍應小心平安第一，一旦受試者致死，將會對整個試驗研究過程徹底調(diào)查3/11/202440二、藥代動力學試驗3/11/202441一、研究目的與要求了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后12~72小時內(nèi)〔視具體藥物而定〕的血藥濃度，并計算藥物動力學參數(shù)一般要求作單劑給藥的藥物動力學；有條件時可研究屢次給藥后的藥物動力學3/11/202442二、藥代動力學參數(shù)及其意義人體藥物動力學研究，一般要求提供以下藥動學參數(shù)：Cmax：給藥后到達的最高血藥濃度Tmax：給藥后到達最高血藥濃度的時間t1/2：半衰期Vd：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積ke：消除速率常數(shù)，表示單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分數(shù)Cl：去除率，表示單位時間內(nèi)去除的藥量容積，其值與ke及Vd有關(guān)(Cl=keVd)AUC：藥物-時間曲線下面積，反映藥物的吸收總量3/11/202443三、藥代動力學根本知識動力學模型藥物的體內(nèi)過程是隨時間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些動力學過程，必須采用適當?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡碗s的生物系統(tǒng)，進而用數(shù)學公式對其模型進行描述。動力學模型的建立是把身體看作一個系統(tǒng)，內(nèi)部又分假設(shè)干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室。在多數(shù)藥物動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。3/11/202444(1)開放性一室模型：最簡單的模型

給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。

假設(shè)將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。

其藥-時曲線的計算式為：

C=C0·e-ket

Vd=D/C0

ke=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/ke

Cl=Vd·ke

3/11/20