第九章-雜環(huán)類藥物的分析

第九章雜環(huán)類藥物分析雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)化合物：指環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳素原子（如O、S、N等）的化合物，主要包括以下兩類1、天然有活性的，例如生物堿、抗生素和維生素類2、化學(xué)合成的，含O（呋喃），含N（吡啶、嘧啶），含S（吩噻嗪）本章主要介紹含氮和含硫的雜環(huán)類藥物共性:(1)雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多的一大類藥物。(2)多為五元環(huán)或六元環(huán)，單環(huán)或并合環(huán)。(?)(3)雜環(huán)結(jié)構(gòu)一般穩(wěn)定，不易開環(huán)，其性質(zhì)受雜原子種類、數(shù)目、位置影響。(4)雜環(huán)上取代基性質(zhì)較活潑，常用于分析。(?)(5)含氮雜環(huán)，其堿性的強(qiáng)弱往往用于分析。本章內(nèi)容第一節(jié)吡啶類藥物分析第二節(jié)酚噻嗪類藥物分析第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的分析第四節(jié)喹諾酮類藥物的分析第五節(jié)咪唑類藥物的分析第一節(jié)吡啶類藥物分析一、結(jié)構(gòu)特點和典型藥物吡啶

吡啶（pyridine）第一節(jié)吡啶類藥物結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì) 含有N原子的六元單環(huán)，例如：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平異煙肼Isoniazid異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合，適用于各型結(jié)核病的治療異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防

αβγ開環(huán)反應(yīng)酰肼基結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的還原性，可與不同的氧化劑反應(yīng)可以和含有羰基的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)水解反應(yīng)尼克剎米Nikethamide用于中樞性呼吸抑制及循環(huán)衰竭，對苯巴比妥類藥的解救效力較好?？捎糜诎⑵愃幬锶鐔岱戎卸?，嚴(yán)重傳染病所致的呼吸衰竭的解救

酰胺基堿性可水解，生成NH(C2H5)2↑,用于鑒別和凱氏定氮硝苯地平Nifedipine1．心絞痛：變異型心絞痛；不穩(wěn)定型心絞痛；慢性穩(wěn)定型心絞痛2．高血壓（單獨(dú)或與其它降壓藥合用）。

二氫吡啶環(huán)：見光易分解苯硝基：具有還原性煙酸有較強(qiáng)的擴(kuò)張周圍血管作用，臨床用于治療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等碘解磷定治療有機(jī)磷毒物中毒異煙腙（ftivazide）(補(bǔ)充內(nèi)容)為二線抗結(jié)核藥，當(dāng)用異煙肼產(chǎn)生不良反應(yīng)時可改該品。二、主要化學(xué)性質(zhì)（1）吡啶環(huán)上N原子：弱堿性pKb～8.8，可用非水滴定法測定含量或與重金屬鹽的沉淀反應(yīng)鑒別（2）吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，可用于吡啶類藥物的鑒別（3）共軛結(jié)構(gòu)：UV（紫外吸收）、IR（紅外吸收）紫外吸收光譜鑒別

芳雜環(huán)在紫外光區(qū)有特征吸收

藥物溶劑λmax

(nm)

λmax

(nm)E1％異煙肼HCl(0.01mol/L)265－約420水266－378尼克剎米HCl(0.01mol/L)263－285NaOH255260840/860硝苯地平無水乙醇237333-/1403.取代基：（1）異煙肼

位上酰肼基

a還原性鑒別或氧化還原滴定法含量測定

b與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng)鑒別或比色法含量測定

c酰胺鍵易水解引入特殊雜質(zhì)游離肼

（2）尼可剎米

位上酰胺基

易水解，遇堿水解后，釋放出具有堿性的二乙胺，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色，故可以此進(jìn)行鑒別。4.UV和IR三、鑒別試驗（一）異煙肼的鑒別1.制備衍生物測定熔點（縮合反應(yīng)）縮合反應(yīng)+→異煙腙（黃色結(jié)晶）香草醛酰肼基與芳醛縮合成腙，具有固定的熔點。熔點為228～231℃Chp（2005年版）：異煙肼取本品約0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在105℃干燥后，依法測定（附錄ⅥC），熔點為228～231℃，熔融時同時分解?！?、鑒別試驗

2.酰肼基反應(yīng)※銀鏡反應(yīng)異煙肼+氨制AgNO3→Ag↓+N2↑原理：+4AgNO3+5NH3·H2O+4Ag↓+N2↑+4NH3NO3+4H2OChp（2005年版）：取本品約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。吡啶環(huán)的特性：（開環(huán)反應(yīng)）(補(bǔ)充內(nèi)容）

二硝基氯苯反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）：在無水的條件下，吡啶及其衍生物與3,4-二硝基氯苯混合共熱或加熱至熔融，冷卻后，加醇制氫氧化鉀溶液將殘渣溶解，溶液呈紫紅色。異煙肼－氧化成羧基；尼克剎米－水解成羧基異煙肼的紅外光譜圖3.紅外光譜法鑒別（二）尼可剎米的鑒別戊烯二醛反應(yīng)（開環(huán)反應(yīng)）方法：取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5％苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。2005版中國藥典采用此法鑒別尼可剎米及其注射液若用此法鑒別異煙肼時，應(yīng)先用高錳酸鉀或溴水氧化為異煙酸后再進(jìn)行上述反應(yīng)※（二）尼可剎米的鑒別水解反應(yīng)

尼可剎米二乙胺（臭氣）

能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)《中國藥典》2005年版采用此法鑒別尼可剎米及其注射液NaOH△3、沉淀反應(yīng)可與重金屬鹽類或苦味酸形成沉淀

尼可剎米及其注射液ChP（2005）【鑒別】（3）取本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸胺試液3滴，即生成草綠色沉淀。異煙肼與硫酸銅-枸櫞酸試液（堿性）作用，產(chǎn)生淡綠色異煙銅沉淀，加熱得到紅棕色氧化亞銅沉淀。鑒別試驗小結(jié)1.吡啶環(huán)的反應(yīng)開環(huán)反應(yīng):戊烯二醛反應(yīng)，二硝基氯苯反應(yīng)沉淀反應(yīng)：氯化汞，硫酸銅2.異煙肼特性反應(yīng)還原性（氨制硝酸銀）、芳醛縮合反應(yīng)3.尼克剎米特性（與堿加熱水解產(chǎn)生二乙胺，顯堿性）四、雜質(zhì)檢查一、異煙肼中游離肼的檢查

異煙肼不穩(wěn)定，游離肼即可能在原料中引入，又可能在貯藏過程中降解誘變劑和致癌物1、TLC（薄層色譜）：供試品溶液：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液。對照溶液：取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相當(dāng)于游離肼50μg）的溶液。吸取供試品溶液10μl與對照溶液2μl，分別點于同一硅膠薄層板上，以異丙醇－丙醇(3:2)為展開劑展開。檢視噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15min后檢視。在供試品主斑點前方與硫酸肼斑點相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點。雜質(zhì)限量：0.02%尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查

ChP（2005）

TLC

主要是合成的副產(chǎn)物乙基煙酰胺

采用高低濃度對比法檢查二、尼克剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查

無雜質(zhì)對照品－高低濃度對比法（TLC）取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試液適量，加甲醇分別稀釋成每1ml中含0.4mg

和40μg的溶液，作為對照溶液(1)和(2)。吸取上述三種溶液各10μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿－丙醇(75:25)為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液(2)的主斑點比較，不得更深；如有1點超過時，應(yīng)不深于對照溶液(1)的主斑點。供122.易氧化物取本品1.2g，加水5ml與高錳酸鉀滴定液（0.002mol/L）0.005ml，搖勻，粉紅色在2分鐘內(nèi)不得消失3.水分取本品0.5g，加二硫化碳5ml，立即搖勻觀察，溶液應(yīng)澄清。五、含量測定（P124）（一）異煙肼原料藥及其制劑含量測定1.異煙肼原料藥《中國藥典》2005版：異煙肼原料藥

制劑溴酸鉀法原理：異煙肼具有還原性，在強(qiáng)酸性介質(zhì)中可被溴酸鉀氧，溴酸鉀被還原為溴化鉀。終點時微過量的溴酸鉀可將粉紅色的甲基橙指示劑氧化，以粉紅色消失指示終點的到達(dá)。

測定方法：取本品約0.2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度。搖勻；精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示液1滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定（溫度保持在18～25℃）至粉紅色消失。每1ml溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當(dāng)于3.429mg的C6H7N3O。

注意事項：1.溫度應(yīng)控制在18℃～25℃（？），緩緩滴定并充分振搖，防止局部濃度過高終點提前；2.甲基橙為不可逆的氧化還原指示劑，到終點后，補(bǔ)加一滴指示劑，如顏色褪去即可，否則未到終點；3.加入鹽酸（？）是滴定反應(yīng)的基本條件。（二）尼可剎米原料藥及其制劑含量測定《中國藥典》2005版：

原料藥

非水滴定法

尼可剎米注射液

紫外分光光度法1.原料藥含量測定：原理：尼可剎米分子中的吡啶環(huán)具有堿性，在冰醋酸溶液中與高氯酸定量反應(yīng)生成高氯酸鹽，以結(jié)晶紫為指示劑指示終點。方法：取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸10ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于17.82mg的C10H14N2O。2.尼可剎米注射液的含量測定：原理：為避免注射液中的水分對非水滴定法的干擾，尼可剎米分子中的吡啶環(huán)為共軛體系，故采用吸收系數(shù)測定含量。方法：用移液管精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，用0.5％硫酸溶液分次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加0.5％硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻；精密量取適量，加0.5％硫酸溶液定量稀釋成每1ml中約含尼可剎米20μg的溶液，照紫外-可見分光光度法，在263nm的波長處測定吸光度，按C10H14N2O的吸收系數(shù)（Ｅ1%1cm）為292計算，即得。

※尼可剎米與硫酸成鹽后易溶于水，因此采用0.5%的硫酸溶液溶解樣品。1.下列藥物中，哪一個藥物加氨制硝酸銀能產(chǎn)生銀鏡反應(yīng)A.地西泮B.阿司匹林C.異煙肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥

2．用于吡啶類藥物鑒別的開環(huán)反應(yīng)有A.茚三酮反應(yīng)B．戊烯二醛反應(yīng)C．坂口反應(yīng)D.硫色素反應(yīng)E．二硝基氯苯反應(yīng)

3.ChP（2005）異煙肼的測定方法為A.溴酸鉀滴定法B.溴量法C.TCLD.NaNO2E.比色法

4.能和2,4一二硝基氯苯發(fā)生呈色反應(yīng)的藥物是A.異煙肼B.硫酸奎寧C.阿莫西林D.四環(huán)素E.炔孕酮

5.能和硫酸銅及硫氰酸銨反應(yīng)，生成草綠色沉淀的藥物為A.對乙酰氨基酚B.異煙肼C.尼可剎米D.地西泮E.維生素E

6.經(jīng)高錳酸鉀或溴水氧化后，可發(fā)生開環(huán)形成戊烯二醛反應(yīng)的藥物為A.葡萄糖B.皮質(zhì)酮C.維生素CD.土酶素E.異煙肼

7.溴酸鉀法測定異煙肼含量的方法