水產(chǎn)養(yǎng)殖-藥理學-4-第四章-藥動學

第四章

機體對漁藥的作用

—漁藥代謝動力學藥物在體內的轉運與轉化藥物代謝動力學：研究機體對藥物的處置

體內過程藥物轉運生物轉化消除吸收分布代謝排泄AbsorptionDistribution

MetabolishExcretion藥物的體內過程可歸納為兩大方面：1.藥物在機體內位置的變化，即藥物的吸收、分布、排泄；2.藥物在機體內發(fā)生的化學結構的改變，及藥物的轉化（狹義的代謝）這兩個過程不是孤立的，而是相互交織、結合進行的，即藥物在轉運的同時也會發(fā)生化學變化。藥物進入機體后，機體對其產(chǎn)生各種作用的同時，也決定著藥物在體內的運動并改變藥物。

藥物代謝動力學研究藥物在動物機體內存在的位置、數(shù)量與時間之間的關系，研究藥物在機體內的吸收、分布、排泄、代謝規(guī)律，特別是血漿藥物濃度隨時間變化規(guī)律的科學。水生動物生活在水域環(huán)境中，多數(shù)屬于冷血變溫動物，其生理、生化機能與人、畜不同，因此它對藥物的處置過程與恒溫動物有著顯著差別；水生動物種類繁多，不同種屬的水生動物其藥動學差別也很大。由于漁藥藥動學資料缺乏，長期以來基本上借鑒于人、獸醫(yī)的用藥原則與經(jīng)驗，因此在某些情況下造成了漁藥濫用和誤用。近年來，漁藥代謝動力學的研究發(fā)展較為迅速。如抗菌藥物氯霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、呋喃唑酮、土霉素、復方新諾明、噁喹酸、紅霉素、喹乙醇和磺胺二甲嘧啶等，分別在羅非魚、中華絨螯蟹、對蝦、大黃魚、鰻鱺、草魚、鯉魚及中華鱉等水生動物體內的代謝動力學和殘留消除規(guī)律進行了研究，比較了給藥方式、給藥劑量、種屬差異、溫度、鹽度、性別、年齡等因子對藥動學的影響，為漁藥安全、規(guī)范使用提供了重要依據(jù)。內容一、漁藥在體內的基本過程二、血漿藥物濃度及藥時曲線三、藥動學的主要參數(shù)四、影響藥動學的因素五、藥動學分析模型與軟件六、漁藥藥動學的應用七、漁藥藥動學研究中發(fā)現(xiàn)的幾種現(xiàn)象一、漁藥在體內的基本過程藥物在體內的基本過程主要是：吸收、分布、代謝和排泄四個過程；整個過程均與藥物的轉運方式有關。藥物的跨膜轉運

(transmembranetransport)受體、酶、載體和離子通道轉運方式被動轉運（順濃度差轉運）

1.簡單擴散（脂溶擴散）

2.濾過（水溶擴散）

3.易化擴散（載體轉運）主動轉運（逆濃度差轉運）

膜動轉運

1.胞飲（吞飲或入胞）

2.胞吐（胞裂外排或出胞）轉運特點

主動轉運可逆濃度差轉運消耗能量ATP需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素，利尿酸與尿酸）

被動轉運順膜兩側濃度差轉運不消耗能量ATP不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象影響藥物轉運的因素：

藥物的脂溶性、分子量、解離度體液pH對藥物簡單擴散的影響[助記：“同性相斥，異性相吸”]體液pH

弱酸性藥弱堿性藥

酸性分子狀態(tài)多分子狀態(tài)少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性分子狀態(tài)少分子狀態(tài)多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易影響藥物通透細胞膜的因素藥物的解離度、體液的pH

藥物分子的通透系數(shù)（脂溶性）藥物的分子量膜兩側的藥物濃度差膜面積、膜厚度血流量1.藥物的吸收(Absorption)藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。

藥物吸收的快慢、難易決定了藥效發(fā)生的遲早，受漁藥本身的理化性質、濃度、給藥途徑、吸收面積以及局部血流量和血流速度等因素的影響。1）漁藥的理化性質通常情況下，晶體、液體類漁藥比膠體類易吸收，脂溶性的比水溶性的易吸收。2）溶媒

一般混懸液和膠體液比水溶液的吸收慢，若使易溶于水的漁藥吸收速度減慢時，可加入其他物質使其成混懸液和膠體液。3）局部組織的血流量當水生動物患病出血時，因其機體周圍循環(huán)衰竭，使得吸收速度大大減慢。4）給藥途徑

一般口服給藥比注射給藥吸收困難且速度慢，對于同一種給藥途徑，吸收面積愈大，吸收愈快、愈多。5）吸收環(huán)境

胃排空、腸蠕動的快慢，腸內容物的性質和多少都可影響口服的吸收效果；排空快，蠕動增加或腸內容物多，可阻礙漁藥與吸收部位的接觸，使吸收減慢、吸收量減少；油和脂肪可促進脂溶性漁藥的吸收；此外，食鹽的存在，pH等都可影響漁藥的吸收。2.分布(Distribution)定義：漁藥被吸收后，進入血液，后經(jīng)血液循環(huán)轉運到全身組織器官的過程。漁藥的分布有的是均勻的，有的是不均勻的。影響漁藥分布的因素血漿蛋白結合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、藥物的理化性質，特殊細胞屏障（血腦、胎盤）等。1）與血漿蛋白結合血漿蛋白血漿蛋白結合型藥物游離型藥物有些漁藥由于與血漿蛋白的結合力與其他藥物存在差異，它們與血漿蛋白結合后，不易通過細胞膜而影響了它在體內的分布。如磺胺噻唑與血漿血漿蛋白的結合力比磺胺嘧啶高，所以它滲透至體內分布的濃度就比磺胺嘧啶低，因此它在水生動物體內的抗菌作用就比磺胺嘧啶低。2）局部器官血流量肝、腎等血流量多，藥物可迅速達到較高濃度。脂肪血流量小，但分布面積大，是脂溶性藥物的巨大儲庫。3）組織的親和力某些藥物對特殊組織有較高的親和力碘

甲狀腺鈣

骨骼汞、砷等重金屬

肝、腎有時藥物分布多的組織，不一定是其靶器官鈣沉積在骨組織（儲存）四環(huán)素與鈣絡合，分布到骨骼和牙齒（四環(huán)素牙），使兒童骨骼生長抑制及牙齒變黃。（毒性作用）生理情況下，胞內pH=7.0,胞外pH=7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內稍多弱酸性藥中毒時，堿化血液解毒，反之亦然。巴比妥類弱酸性藥物中毒：口服堿性碳酸氫鈉可使血漿及尿液堿化，即可促進巴比妥類由腦組織向血漿轉運，也可使腎小管重吸收減少，加速藥物自尿排出。藥物的理化性質如解離度、脂溶性等。脂溶性或水溶性的小分子易進入細胞。4）體液pH與藥物的理化性質5）體內屏障：魚類研究較少，人的較詳細

血腦屏障

(bloodbrainbarrier，BBB)胎盤屏障

(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)物質轉運以主動轉運為主葡萄糖和某些氨基酸可易化擴散分子量大、極性高、與血漿蛋白結合的藥物不易通過BBB

炎癥可改變通透性毛細血管內皮細胞緊密聯(lián)結基底膜外有星型膠質細胞覆蓋毛細血管周圍無結締組織間隙血腦屏障基底膜胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障脂溶性高的藥物如巴比妥類可進入胎兒血液脂溶性低，解離型或大分子藥物如右旋糖酐，不易通過胎盤有些藥物通過胎盤，引起畸胎或對胎兒有毒性，故孕婦禁用血眼屏障指循環(huán)血液與眼球內組織液之間的屏障。吸收入血的藥物在房水、晶狀體、玻璃體等組織中的濃度遠低于血液作用于眼的藥物多以局部應用為好3.藥物的代謝（生物轉化）漁藥在體內經(jīng)過氧化、還原、分解或結合等不同方式而發(fā)生的化學結構改變的過程。機體使藥物發(fā)生化學結構的改變。使藥物發(fā)生化學變化的酶稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。漁藥生物轉化的意義：1）漁藥代謝鈍化（也稱滅活）：即由活性漁藥變成無活性的代謝物2）漁藥產(chǎn)生活性：由無活性漁藥變成有活性的漁藥；3）由活性漁藥變成另一種活性代謝物；4）形成水溶性的極性化合物，有利于排泄。因此，可以把漁藥代謝看成是機體對漁藥的防御反應。

代謝部位：

最主要的是肝，肝外部位：胃腸道、腎、肺（鰓）代謝酶：專一性酶(醇脫氫酶，單胺脫胺氧化酶等）非專一性酶（肝藥酶）代謝步驟：

第一階段：經(jīng)氧化、還原、水解反應，使多數(shù)藥物滅活第二階段：經(jīng)結合反應，使藥物極性增加，活性降低或滅活，易被排泄肝藥酶（細胞色素P-450單氧化酶系）是生物轉化的主要酶系統(tǒng)，現(xiàn)已分離出70余種。選擇性低、活性有限、個體差異大易受藥物誘導或抑制（誘導劑、抑制劑）藥物代謝途徑的多樣性有的藥物可不經(jīng)代謝以原形排泄有的藥物幾乎完全經(jīng)一種途徑代謝多數(shù)藥物經(jīng)數(shù)種代謝途徑，經(jīng)不同途徑代謝的程度，個體與種族間均有差異許多藥物的代謝形式，決定于給藥劑量、藥物相互作用及肝和腎的功能狀態(tài)。4.藥物的排泄定義：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。魚類的腎臟是漁藥排泄的主要器官，其次是鰓和腸。人：尿液、糞便、肺部氣體呼出、汗液、乳汁漁藥的消除速度也決定著漁藥的作用強度與時間，因此當水生動物的腎臟機能衰退時，用藥要謹慎。不同的漁藥排泄速度差異很大。如青霉素等，半衰期較短，而另一些漁藥如汞、砷重金屬、類金屬制劑等，半衰期較長，甚至可以在機體內形成蓄積。蓄積是漁藥進入機體的速度大于漁藥自機體消除的速度時產(chǎn)生的，在反復用藥時，若水生動物機體內的解毒或排泄發(fā)生障礙，極易形成蓄積性中毒。漁藥的殘留規(guī)律、休藥期都與漁藥的消除速度密切相關。

腎排泄

1.腎小球濾過——游離型藥物2.腎小管分泌——近曲小管主動轉運分泌藥物如丙磺舒抑制青霉素分泌

3.腎小管重吸收——遠曲小管被動轉運尿液pH對藥物排泄影響乳汁排泄：弱堿性藥物被動轉運如嗎啡、阿托品，哺乳期婦女用藥慎重，以免對乳兒引起不良反應。肺：一些揮發(fā)性的藥物其他：唾液、淚水、汗液等

提示：肝功能不全者，應慎用在肝內滅活的藥物腎功能不全者，應慎用腎排泄的藥物新生兒及早產(chǎn)兒的肝腎功能發(fā)育尚不完全，用藥當心。二、血漿藥物濃度與藥時曲線漁藥的效能決定于體內特別是作用部位的藥物濃度，而血漿藥物濃度是反應作用部位漁藥濃度的重要指標。血藥濃度隨著給藥劑量、給藥間隔時間以及漁藥在體內過程的變化而變化。血漿藥物濃度是確定合適給藥劑量、合適給藥間隔時間，指導臨床合理用藥、安全用藥的重要依據(jù)。藥-時曲線反映了血藥濃度隨時間的動態(tài)變化，也反映了漁藥在體內經(jīng)代謝和排泄的總的消除過程。肌肉注射給藥的藥-時曲線給藥途徑與藥-時曲線同一藥物經(jīng)不同途徑給藥，藥-時曲線不同起效快慢與吸收速率有關（斜率）持續(xù)時間與消除速率有關（下降坡度）三、藥動學的主要參數(shù)Cmax

(peakconcentration)Tmax

(peaktime)t1/2

(half-lifetime)

t1/2α

(absorptionhalf-lifetime)t1/2β

(eliminationhalf-lifetime)Vd

(apparentvolumeofdistribution)Cl

(clearance)AUC

(areaunderthecurve)F

(Fractionofbioavailability)K

(數(shù)率常數(shù)

rateconstant)

1.半衰期（half-lifeT1/2）是藥動學最基本的一個參數(shù)，是個固定的數(shù)值，不因血藥濃度的高低而改變，也不受漁藥劑量和給藥方式的影響。在水生動物的生理或病理情況有所變化時，某一漁藥的半衰期也會有所差異。計算公式：T1/2=0.693/K（min）其中K=2.303S，S為直線上任意兩點算出的斜率。臨床上半衰期具有重要的時間意義。一次給藥后，血藥濃度約經(jīng)5個半衰期后降低96%以上；如果每隔一個半衰期給藥一次，則經(jīng)5個半衰期血藥濃度可達到穩(wěn)態(tài)濃度。因此，為了維持比較穩(wěn)定的有效血藥濃度，給藥間隔時間不宜超過半衰期，但為了避免蓄積中毒，給藥間隔又不宜短于該藥的半衰期。半衰期短的漁藥給藥次數(shù)要比半衰期長的漁藥頻繁一些，劑量應高一些；個別半衰期特別長或特別短的漁藥，則必須采取特殊的給藥方式。一般來說給藥方法可依據(jù)以下原則確定：確定漁藥產(chǎn)生療效所需最小量（即維持量）和該藥的最小中毒濃度；血藥濃度允許在維持量2倍范圍內變動無毒性反應時，先服1個維持量2倍的初劑量每隔1個半衰期再服1個維持量根據(jù)防治要求確定適當?shù)慕o予劑量。2.表現(xiàn)分布容積Vd（apparentVolumeofdistribution）表現(xiàn)分布容積：漁藥在體內分布達到動態(tài)平衡時，體內漁藥總量（A）與血藥濃度的比值（C）。它反映漁藥在體內的分布范圍和漁藥與組織中生物大分子的結合度。利用Vd數(shù)值可以了解漁藥在體內的分布情況，從血藥濃度計算出機體內的漁藥總量或計算出要求達到某一血漿有效濃度時所需要的漁藥劑量。是理論上或計算所得的表示漁藥應占有的體液容積，而非漁藥在體內真正占有的體液容積。不代表某特定生理空間的大小，僅是便于進行體內藥量與血藥濃度互換運算的一個比值。計算公式：Vd=A/C（ml/kg）3.清除率（Clearance,CL）指單位時間內漁藥從體內完全消除的表觀分布容積數(shù)，即單位時間內多少容積的血液藥量被清除。其數(shù)值與T1/2成反比，可定量的描述漁藥在機體內消除過程的快慢。計算公式：CL=0.693Vd/

T1/2

[ml/(kg·min)]4.生物利用度(Fractionofbioavailability,F)漁藥經(jīng)血管注射入水生動物體內，若將其吸收率定為100%，而除此之外的給藥方式，無論腹腔注射。肌肉注射、浸浴、口服，都會有吸收率的損失，二者之比就是生物利用度。它表明漁藥吸收進入血液循環(huán)的程度和速度大小，是決定漁藥量效關系的首要因素。生物利用度高的漁藥，用藥量少，組織效率高，損失于水體的藥量少，反之損失大，造成水污染和抗藥菌的產(chǎn)生。絕對生物利用度

相對生物利用度F＝×100%ＡUC（靜注）ＡUC（試驗）F＝×100%ＡUC（標準對照）ＡUC（試驗）單位：濃度×時間，如：mg.h.L-1意義：1.表示藥物吸收入血循環(huán)的重要指標，測定生物利用度2.求參數(shù)，如CL和F

CL=F×D/AUC

藥-時曲線下面積—AUC（Areaunderconcentration–timecurve）制藥工藝、顆粒大小，賦形劑、崩解度等明顯影響生物利用度、藥時曲線形狀、療效快慢、強弱、久暫、毒性。血漿地高辛濃度(nmol/L)12345012四種不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度時間（h）5.速率常數(shù)（K）描述漁藥體內轉運和消除快慢的藥動學參數(shù)。速率常數(shù)越大，漁藥轉運和消除過程越快。速率常數(shù)用時間的倒數(shù)為單位，如1/h。四、影響藥動學的因素1）種屬差異一般同種屬不同種的藥動學規(guī)律比較相似，而不同屬的差異比較顯著。2）健康狀況營養(yǎng)不良或疾病引起的體重減輕，體內脂肪和蛋白質減少，影響漁藥與血紅蛋白結合率；肝藥酶活性降低，藥物排泄緩慢，易產(chǎn)生蓄積；生物利用度也有所差異，如土霉素用于香魚在健康體內口服的生物利用度明顯高于患弧菌病時。3）給藥途徑不同的給藥途徑是藥動學特征有明顯的差異。如藥物的吸收速度，從快到慢一般依次為：肌肉注射、口服、浸浴。在生物利用度上差別也非常顯著，如鯉魚肌肉注射土霉素比口服給藥時，生物利用度高幾十倍；帶點石斑魚口服氟甲喹比浸浴時生物利用度高5倍左右；鯉魚灌服諾氟沙星比肌注和混飼口灌給藥時吸收程度要好。4）水溫一般來說，在一定的溫度范圍內，漁藥的代謝強度與水溫呈正相關。水溫升高，代謝速度加快，達峰時間縮短，同時清除率增大，消除速度加快，但是藥時曲線下面積減少。此外，年齡、性別、鹽度、給藥劑量、聯(lián)合用藥等均會對藥動學規(guī)律有一定的影響。五、藥動學分析模型與軟件藥動學模型是為了定量研究藥物體內過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學模型?；就思捌渌麆游锓渴夷Ｐ秃拖齽恿W模型。藥動學分析軟件：模型分析及參數(shù)計算

PC-NonlinWin-NonlinPKCALCWTS.IM.BASMCPKP3P87（3P97）等房室模型（compartmentmodel）房室是由具有相近的藥物轉運速率的器官、組織組合而成。同一房室內各部分的藥物處于動態(tài)平衡。房室僅是按藥物轉運動力學特征劃分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定結構或成分。同一房室可由不同的器官、組織組成，而同一器官的不同結構或組織，可能分屬不同的房室。此外，不同的藥物，其房室模型及組成均可不同。運用房室模型，可將機體視做由一或多個房室組成的系統(tǒng)，從而將復雜的分布過程模型化。藥物可按其在血漿消除的速率分成單室模型或多室模型的藥物。若某藥在體內各部位間均有較高及相近的轉運速率，可在體內迅速達到分布平衡，則該藥屬單房室模型。屬于單房室模型的藥物，在體內達分布平衡后，其血藥濃度將只受吸收和消除的影響。消除吸收單室模型藥物藥物進入體內后，首先快速進入機體的某些部位，然后通過一段時間進一步分布到其它組織故將機體劃分為藥物分布速度不同的兩個獨立系統(tǒng)中央室——血流豐富，能瞬時分布的組織器官，如心，肝，脾，肺，腎等周邊室——血液分布少，血流緩慢的組織器官，如骨骼，脂肪，肌肉等，可依次再分做第一周邊室、第二周邊室等根據(jù)劃分的房室數(shù)，相應稱為二室模型、三室模型等。消除吸收二室模型藥物中央室周邊室分布屬于多室模型的藥物，其首先在中央室范圍內達分布平衡，然后再和周邊室間達到分布平衡，因此其血藥濃度除受吸收和消除的影響外，在室間未達分布平衡前，還受分布的影響。消除動力學模型（eliminationkinetics

model）消除動力學：研究體內藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：

dC/dt＝－kCn式中C為藥物濃度，t為時間，k為消除速率常數(shù)，n代表消除動力學級數(shù)。n＝1時即為一級消除動力學，n＝0時則為零級消除動力學。一級消除動力學

（first-ordereliminationkinetics）

-dc/dt=kC1(或-dA/dt=kA1)

積分得：Ct=Coe-kt

InCt=InCo-kt

或lgCt=lgCo-kt/2.303t1/2=[InCo-In(Co/2)]/k

=0.693/k一級動力學特點消除速度（單位時間消除藥量）與當時藥量（濃度）一次方成正比定比消除

C-t為指數(shù)衰減曲線，logC-t為直線t1/2恒定多數(shù)藥治療量以一級速率消除。零級動力學

(zero-ordereliminationkinetics）-dc/dt=koCo=ko

Ct=Co-kot

t1/2=Co/2ko

1.消除速度與藥濃無關2.定量消除3.C-t為直線4.t1/2依賴劑量

任何藥過大劑量均可呈零級消除（機體消除能力不足）靜脈滴注零級動力學特點非線性動力學主動轉運或異化擴散，或降解受酶活力限制的藥物，當藥物達到一定濃度后，會出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時轉運速率恒定，再增加藥量轉運速率仍不變，其間濃度變化發(fā)生的動力學過程較為復雜，類似酶動力學（Michaelis-Mentenkinetics米氏方程）過程。六、漁藥藥動學的應用1）用藥方法的確定藥動學與藥效學兩者結合起來研究，共同制定漁藥給藥方案。首先根據(jù)藥效學研究結果選擇最合適的漁藥后，就