傳染病防治：抗結(jié)核藥的合理使用

傳染病防治：抗結(jié)核藥的合理使用內(nèi)容提要:抗結(jié)核藥物多為化學(xué)合成藥，故又將抗結(jié)核藥物治療稱為“抗結(jié)核化療”，是現(xiàn)代結(jié)核病最主要的基礎(chǔ)治療，簡稱化療?；熓强刂平Y(jié)核病傳染的唯一有效措施，是控制結(jié)核病流行的最主要武器。抗結(jié)核藥物的合理使用必須掌握早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程原則。治療中要加強(qiáng)對(duì)患者的管理和督導(dǎo)，并監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。一．抗結(jié)核藥物治療的歷史20世紀(jì)50年代結(jié)核病的治療進(jìn)入了化療時(shí)代，從此才有特效藥物用作結(jié)核病的病因治療，回顧抗結(jié)核化療的歷史，重要的進(jìn)展包括：1946年推廣應(yīng)用鏈霉素（SM），是結(jié)核病化療的開端，可使結(jié)核性腦膜炎等嚴(yán)重結(jié)核病免予死亡，是結(jié)核病治療進(jìn)展的第1個(gè)里程碑；1948年推廣應(yīng)用結(jié)核病聯(lián)合用藥，對(duì)氨基水楊酸（PAS）與SM聯(lián)用能延緩SM耐藥性的產(chǎn)生，是治療進(jìn)展的第2個(gè)里程碑；1952年推廣應(yīng)用異煙肼INH，從此產(chǎn)生了長程標(biāo)準(zhǔn)化療方案，通過1年半的治療，療效達(dá)到100%，曾使人們樂觀地認(rèn)為可以治愈結(jié)核，被稱為是治療進(jìn)展的第3個(gè)里程碑；以后出現(xiàn)的不住院治療、間歇化療和直接督導(dǎo)下的短程治療等里程碑意義的進(jìn)展。但盡管如此，由于耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)，傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物和標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效有限，需要開發(fā)更為有效的新抗康結(jié)核藥物才能真正控制結(jié)核病。二．抗結(jié)核藥物分類傳統(tǒng)上將抗結(jié)核藥物按效力和不良反應(yīng)副作用大小分為兩類：①一線（類）抗結(jié)核藥物，指療效好，不良反應(yīng)較小副作用小，如鏈霉素、異煙肼、利福平吡嗪酰胺、乙胺丁醇；②二線（類）抗結(jié)核藥物，效力或者安全性不如一線藥物，在對(duì)一線藥物耐藥或者因不良反應(yīng)副作用不能耐受時(shí)被選用。包括卡那霉素（KM）、阿米卡星（AKC）、對(duì)氨基水楊酸（PAS）、氨硫脲（TB1）、氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星(LVFX)等。當(dāng)前世界衛(wèi)生組織推薦6種基本藥物，INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1。我國推薦7種主要抗結(jié)核藥物,即：INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1和PAS。（一）常用的抗結(jié)核藥物介紹如下：1、異煙肼（INH）：具有強(qiáng)殺菌作用、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)副反應(yīng)少、可口服等特點(diǎn)，是治療肺結(jié)核病的基本藥物之一。INH是肼化的異煙酸，能抑制結(jié)核菌葉酸合成。其作用包括三個(gè)環(huán)節(jié)：①INH被結(jié)核菌攝取；②INH被結(jié)核菌內(nèi)過氧化氫-過氧化物活化；③活化的INH干擾結(jié)核菌葉酸合成。INH對(duì)于胞內(nèi)、外代謝活躍持續(xù)繁殖或近乎靜止的結(jié)核菌均有殺菌作用。小分子的INH可滲入全身各組織中，可通過血腦屏障，胸水、干酪樣病灶中藥物濃度很高。成人劑量每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服；兒童每日5～10mg/kg（每日不超過300mg）。急性血行播散型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，劑量可以加倍。如果患者神智不清時(shí)，INH可經(jīng)胃管、肌注和靜脈給藥。本藥常規(guī)劑量時(shí)毒副作用發(fā)生率低，主要包括周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒，采用VitB6能緩解或消除中毒癥狀。但VitB6可影響INH療效，故一般劑量INH時(shí)無需服用VitB6。肝臟損害（血清ALT升高等）與藥物的代謝毒性有關(guān)，如果ALT高于正常值上限3倍則需停藥。通常每月隨訪一次肝功能，對(duì)于肝功能已有異常者應(yīng)增加隨訪次數(shù)，且需與病毒性肝炎相鑒別。2、利福平(RFP)：對(duì)胞內(nèi)和胞外代謝旺盛和偶爾繁殖的結(jié)核菌均有殺菌作用。它屬于利福霉素的半合成衍生物，通過抑制RNA聚合酶，阻止RNA合成發(fā)揮殺菌活性。RFP主要在肝臟代謝，膽汁排泄。成人劑量空腹450～600mg，每日一次。主要不良反應(yīng)有胃腸道不適、肝功能損害（ALT升高、黃疸）、皮疹和發(fā)熱等。應(yīng)用高劑量、間歇療法（600～1200mg/d）易產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的流感樣反應(yīng)、溶血性貧血、進(jìn)行腎功能衰竭和血小板減少癥，一旦發(fā)生，應(yīng)予停藥。肝功能損害發(fā)生率約5%～10%。INH與RFP合成引起肝損（藥物性肝炎）的發(fā)生率比單用INH高2～4倍。利福霉素其他衍生物利福噴?。≧FT）和利福布?。≧BT）臨床療效與利福平相似。前者半衰期32.8h，一周2次給藥，適合于間歇治療，后者對(duì)部分非結(jié)核分枝桿菌（NTM）作用強(qiáng)，且與抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物相互作用少，推薦用于HIV/AIDS患者合并結(jié)核或NTM感染的治療和預(yù)防。3、吡嗪酰胺（PZA）：類似于INH的煙酸衍生物，但與INH之間無交叉耐藥性。PZA能殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)，尤其酸性環(huán)境中的結(jié)核菌，已成為結(jié)核病短程化療中不可缺少的主要藥物。胃腸道吸收好，全身各部位均可到達(dá)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。PZA經(jīng)腎臟排泄。最常見不良反應(yīng)副反應(yīng)為肝臟毒性反應(yīng)（ALT升高和黃疸）、高尿酸血癥，皮疹和胃腸道癥狀少見。4、鏈霉素（SM）：通過抑制蛋白質(zhì)合成來殺滅結(jié)核菌。對(duì)于空洞內(nèi)胞外結(jié)核菌作用強(qiáng)，pH中性時(shí)起效。盡管鏈霉素具有很強(qiáng)的組織穿透力，而對(duì)于血腦屏障僅在腦膜炎才能透入。主要不良反應(yīng)為不可逆的第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)損害，包括共濟(jì)失調(diào)、眩暈、耳鳴、耳聾等。與其它氨基糖苷類相似，可引起腎臟毒性反應(yīng)。過敏反應(yīng)少見。用法和用量：成人每日15～20mg/kg，或每日0.75～1.0g（50歲以上或腎功能減退者可用0.5～0.75g），分1~2次肌注。目前已經(jīng)少用，僅用于懷疑INH初始耐藥者。其他氨基糖苷類如阿米卡星（AMK）、卡那霉素（KM）也有一定抗結(jié)核作用，但不用作一線藥物。5、乙胺丁醇（EMB）：通過抑制結(jié)核菌RNA合成發(fā)揮抗菌作用，與其它抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，且產(chǎn)生耐藥性較為緩慢。成人與兒童劑量均為每日15~25mg/kg，開始時(shí)可以每日25mg/kg，2個(gè)月后減至每日15mg/kg?？膳cINH、RFP同時(shí)一次頓服。常見不良反應(yīng)有球后視神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)、藥物性皮疹、皮膚粘膜損傷等。球后視神經(jīng)炎可用大劑量VitB1和血管擴(kuò)張藥物治療，必要時(shí)可采用煙酰胺球后注射治療，大多能在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。6、對(duì)氨基水楊酸（PAS）：對(duì)結(jié)核菌抑菌作用較弱，僅作為輔助抗結(jié)核治療藥物?？赡芡ㄟ^與對(duì)氨苯甲酸競爭影響葉酸合成，或干擾結(jié)核菌生長素合成，使之喪失攝取鐵的作用而達(dá)到抑菌作用?？诜扇嗣咳?～12g/d，每天2～3次。靜脈給藥一般用8～12g，溶于5%葡萄糖液500ml滴注。本藥需新鮮配制和避光滴注。腎功能不全患者慎用。主要不良反應(yīng)有胃腸道刺激、肝功能損害、過敏反應(yīng)包括皮疹、剝脫性皮疹、溶血性貧血等。7其他：氨硫脲（TB1），卷曲霉素（CPM），環(huán)絲氨酸（CS），乙硫異煙肼（1314Th和1312Th）曾作為第二線抗結(jié)核藥物，由于作用相對(duì)較弱，加之毒副作用發(fā)生率甚高且較嚴(yán)重，僅用于多重耐藥結(jié)核?。∕DR-TB）治療。（二）新開發(fā)的抗結(jié)核藥物新藥開發(fā)以利福霉素類和喹諾酮類研究較多，前一類中比較成熟和具有臨床前景的目前有利福噴丁和利福布丁，后一類中有氧氟沙星、左氟沙星和莫西沙星。氨基糖苷類阿米卡星體外抗結(jié)核菌活性高于卡那霉素，有主張用于鏈霉素耐藥或多重耐藥結(jié)核病的聯(lián)合用藥。為使治療規(guī)范化、便于督導(dǎo)、減少耐藥、方便服藥、改善病人接受治療的順從性，近年來有固定劑量復(fù)合劑的出現(xiàn)，主要有衛(wèi)非特(INH＋RFP＋PZA)和衛(wèi)非寧(INH＋RFP)。此外INH和PAS以化學(xué)鍵聯(lián)接的力排肺疾(dipasic)或稱結(jié)核清，其中PAS較常規(guī)劑量顯著為低，不良反應(yīng)副作用相應(yīng)減少，而療效不減。噻唑烷酮類是繼喹諾酮之后又一類全合成的新型抗菌劑，可抑制細(xì)菌核糖體蛋白質(zhì)的合成。目前該類別中只有利奈唑胺(LNZ)已被批準(zhǔn)用于耐藥性革蘭陽性菌感染，同時(shí)被發(fā)現(xiàn)對(duì)分枝桿菌具有活性，但用藥中要注意對(duì)骨髓、周圍神經(jīng)以及視神經(jīng)的毒性作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素常被用于治治療各種細(xì)菌性呼吸道感染，雖然這類抗生素對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌和鳥分枝桿菌感染有效，但已開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)結(jié)核桿菌感染的療效并不明顯，故在臨床上僅被用于MDR—TB的治療。此外，用于β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑(如阿莫西林、氨芐青霉素、頭孢哌酮等與克拉維酸、舒巴坦或者三唑巴坦復(fù)合制劑，常與二線抗結(jié)核藥物CS、CPM以及1314TH聯(lián)合，用于耐多藥或難治性肺結(jié)核中取得了較好的療效。三．抗結(jié)核化療的原則為了做到合理化療，必須有共同遵守的化療原則。當(dāng)前國際公認(rèn)的化療原則是：早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程。主張?jiān)缙诨煹囊罁?jù)是早期的結(jié)核性病變是活動(dòng)性病變，結(jié)核桿菌代謝旺盛，生長繁殖活躍，抗結(jié)核藥物對(duì)這種代謝、生長繁殖活躍的細(xì)菌能發(fā)揮最大的殺菌作用。能使痰菌迅速陰轉(zhuǎn)，徹底治愈，停藥后不易復(fù)發(fā)，杜絕了復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。同時(shí)使痰菌迅速轉(zhuǎn)陰，使傳染性減少或消失，能明顯縮短傳染期。聯(lián)用的理論依據(jù)是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果，延緩和減少耐藥性的產(chǎn)生。適量是指抗結(jié)核藥物的用量能達(dá)到抑菌殺菌作用，發(fā)揮最大的治療作用，病人能夠耐受，又不產(chǎn)生毒副作用。規(guī)律的含義是指按照規(guī)定的化療方案不間斷地用藥，完成規(guī)定的療程。規(guī)律用藥可以減少耐藥性、過敏反應(yīng)和復(fù)發(fā)，提高療效，規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。療程長短雖然與復(fù)發(fā)率有密切關(guān)系，規(guī)律化療與復(fù)發(fā)率也有重要關(guān)系，關(guān)鍵是堅(jiān)持完成全療程，否則將會(huì)增加化療的失敗率、復(fù)發(fā)率和傳染源的數(shù)量。DOTS戰(zhàn)略是世界衛(wèi)生組織提出的治療方案，以貫徹和督導(dǎo)抗結(jié)核化療的成功實(shí)施。DOTS本意為“直接督導(dǎo)下的短程化療”。1995年WHO結(jié)核病對(duì)策部總結(jié)近20余年來的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)識(shí)到DOTS是所有干預(yù)項(xiàng)目中費(fèi)用最低、療效最好的方法，因而將它上升為一種保證結(jié)核病控制對(duì)策成功的戰(zhàn)略，擴(kuò)展為5個(gè)方面：①政府的支持和承諾；②通過對(duì)因癥就診患者進(jìn)行痰涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)病人；③對(duì)涂陽病人給予標(biāo)準(zhǔn)短程化療(6～8個(gè)月)或至少初治兩個(gè)月在直接面視下服藥；④保證抗結(jié)核藥物供應(yīng)；⑤可以用來評(píng)估治療效果和全部規(guī)劃實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化病例登記和報(bào)告系統(tǒng)。DOTS是當(dāng)今降低和防止結(jié)核桿菌感染、結(jié)核病死亡、控制耐多藥結(jié)核病最有效、最可能實(shí)施的戰(zhàn)略。四．推薦的治療方案1、對(duì)初治肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)治療方案:有下列情況之一者謂初治:①尚未開始抗結(jié)核治療的患者;②正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案用藥而未滿療程的患者;③不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者。標(biāo)準(zhǔn)化治療方案分兩個(gè)階段，即2個(gè)月強(qiáng)化(初始)期和4～6個(gè)月的鞏固期。強(qiáng)化期通常聯(lián)合3～4個(gè)殺菌藥，約在2周之內(nèi)傳染性病人經(jīng)治療轉(zhuǎn)為非傳染性，癥狀得以改善。鞏固期藥物減少，但仍需滅菌藥，以清除殘余菌并防止以后的復(fù)發(fā)。強(qiáng)化期3～4藥和鞏固期2藥的短程化療方案可以降低選擇性耐藥菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)性，對(duì)初始耐藥病人與敏感病人一樣有效。2.復(fù)治肺結(jié)核的治療:復(fù)治指有下列情況之一者，包括①初治失敗的患者;②規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復(fù)陽的患者;③不規(guī)律化療超過1個(gè)月的患者;④慢性排菌患者。復(fù)治方案:強(qiáng)化期3個(gè)月/鞏固期5個(gè)月。常用方案:2SHRZE/1HRZE/5HRE;2SHRZE/IHRZE/5H3R3E3;2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3。復(fù)治患者應(yīng)做藥敏試驗(yàn),對(duì)于上述方案化療無效的復(fù)治排菌病例可參考耐多藥肺結(jié)核化療方案并根據(jù)藥敏試驗(yàn)加以調(diào)整。3．耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療：多數(shù)作者主張所謂MDR-TB是指病人排出的結(jié)核桿菌至少同時(shí)對(duì)INH和RFP耐藥。MDR-TB是被WHO認(rèn)定的全球結(jié)核病疫情回升的第3個(gè)主要原因。據(jù)報(bào)道，MDR-TB治療失敗率較敏感菌感染的結(jié)核病高出80倍。MDR-TB的治療有賴于通過藥敏測定篩選敏感藥物。耐多藥肺結(jié)核化療方案主張采用每日用藥,療程要延長至21個(gè)月為宜,WHO推薦一線和二線抗結(jié)核藥物可以混合用于治療MDR-TB,一線藥物中除INH和RFP已耐藥外,仍可根據(jù)敏感情況選用。二線抗結(jié)核藥物是耐多藥肺結(jié)核治療的主藥,包括氨基糖苷類阿米卡星(AMK)和多肽類卷曲霉素等，硫胺類的乙硫異煙胺(1314TH)、丙硫異煙胺，氟喹諾酮類的氧氟沙星(OFLX)和左氟沙星(LVFX)，以及環(huán)絲氨酸、對(duì)氨基水楊酸鈉、利福布丁等。WHO推薦的未獲得(或缺乏)藥敏試驗(yàn)結(jié)果但臨床考慮MDR-TB時(shí),可使用的化療方案為強(qiáng)化期使用AMK(或CPM)+TH+PZA+OFLX聯(lián)合,鞏固期使用TH+OFLX聯(lián)合。若化療前或化療中已獲得了藥敏試驗(yàn)結(jié)果,可在上述藥物的基礎(chǔ)上調(diào)整,保證敏感藥物在3種以上。五．抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)常用抗結(jié)核藥物及抗結(jié)核固定復(fù)合劑的劑量不良反應(yīng)、副作用見下表1。表1常用抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)副作用藥名主要不良反應(yīng)毒副反應(yīng)異煙肼肝毒性鏈霉素聽力障礙、眩暈、腎功能障礙、過敏反應(yīng)利福平肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)利福噴丁同利福平吡嗪酰胺肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥乙胺丁醇視力障礙、視野縮小對(duì)氨基水楊酸鈉肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)阿米卡星同鏈霉素卷曲霉素同鏈霉素、電解質(zhì)紊亂喹諾酮類肝腎毒性、胃腸反應(yīng)、過敏、光敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肌腱反應(yīng)六．抗結(jié)核化療的管理一旦實(shí)施抗結(jié)核化療，保證患者在治療過程中堅(jiān)持規(guī)律用藥、完成規(guī)定療程是肺結(jié)核治療能否成功的關(guān)鍵,為此必須對(duì)治療中的患者采取有效管理措施,我國對(duì)結(jié)核