阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制

阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制一、本文概述阿托伐他汀鈣片劑作為一種廣泛使用的藥物，其在心血管疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。本文旨在全面介紹阿托伐他汀鈣片劑的制劑工藝以及質(zhì)量控制方法，以期為藥品研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提供有益參考。文章首先簡(jiǎn)要概述阿托伐他汀鈣片劑的基本情況，包括其藥理作用、適應(yīng)癥、臨床應(yīng)用等方面的內(nèi)容。隨后，重點(diǎn)介紹阿托伐他汀鈣片劑的制劑工藝，包括原料藥的性質(zhì)與選擇、輔料的種類與配比、制劑工藝的流程和關(guān)鍵控制點(diǎn)等。在質(zhì)量控制方面，文章將詳細(xì)闡述阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及質(zhì)量控制策略，以確保產(chǎn)品的安全性和有效性。文章還將對(duì)阿托伐他汀鈣片劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制過(guò)程中的常見問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出相應(yīng)的解決方案，以期為提高阿托伐他汀鈣片劑的生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性提供有益借鑒。二、阿托伐他汀鈣片劑的制劑技術(shù)阿托伐他汀鈣片劑作為一種常用的調(diào)血脂藥物，其制劑技術(shù)的選擇對(duì)于藥物的穩(wěn)定性和生物利用度具有重要影響。在制劑過(guò)程中，需要綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、生物相容性以及患者的順應(yīng)性等因素。阿托伐他汀鈣是一種脂溶性藥物，具有良好的生物利用度。在選擇原料藥時(shí)，應(yīng)確保其純度、結(jié)晶度和粒度分布符合制劑要求。原料藥的水分、灰分和重金屬等雜質(zhì)含量也應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，以保證制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性。輔料在阿托伐他汀鈣片劑的制劑中起到關(guān)鍵作用，主要包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑等。填充劑如微晶纖維素、乳糖等能夠提供片劑的結(jié)構(gòu)支持；崩解劑如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等能夠促進(jìn)片劑在體內(nèi)的快速崩解和藥物釋放；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉等能夠改善片劑的脫模性和抗粘性；粘合劑如聚維酮、明膠等則能夠增加片劑的機(jī)械強(qiáng)度。在輔料的選擇上，應(yīng)遵循“安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適用”的原則，并根據(jù)藥物的性質(zhì)、釋放要求和患者需求進(jìn)行優(yōu)化配比。制粒是將原料藥與輔料混合后，通過(guò)濕法制?；蚋煞ㄖ屏５姆绞街瞥深w粒。制粒過(guò)程中需要控制顆粒的粒度、均勻性和流動(dòng)性，以確保后續(xù)壓片工藝的順利進(jìn)行。干燥技術(shù)則用于去除顆粒中的水分，提高片劑的穩(wěn)定性和硬度。常用的干燥方法包括熱風(fēng)干燥、真空干燥和冷凍干燥等。壓片是將干燥后的顆粒通過(guò)壓片機(jī)壓制成片劑的過(guò)程。在壓片過(guò)程中，需要控制壓力、速度和溫度等參數(shù)，以獲得符合要求的片劑。包衣技術(shù)則用于改善片劑的外觀、口感和穩(wěn)定性。常用的包衣材料包括胃溶型、腸溶型和緩釋型等，根據(jù)藥物性質(zhì)和臨床需求進(jìn)行選擇。在阿托伐他汀鈣片劑的制劑過(guò)程中，質(zhì)量控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的重要環(huán)節(jié)。通過(guò)制定嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，對(duì)原料、輔料、中間體和成品進(jìn)行全面檢測(cè)和控制。進(jìn)行穩(wěn)定性研究以評(píng)估產(chǎn)品在不同條件下的穩(wěn)定性表現(xiàn)，為產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸提供科學(xué)依據(jù)。阿托伐他汀鈣片劑的制劑技術(shù)涉及多個(gè)環(huán)節(jié)和因素，需要綜合考慮原料藥性質(zhì)、輔料選擇、制粒與干燥技術(shù)、壓片與包衣技術(shù)以及質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究等方面。通過(guò)不斷優(yōu)化制劑工藝和提高產(chǎn)品質(zhì)量控制水平，可以為患者提供更加安全、有效和便捷的藥物制劑。三、阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量控制阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量控制是確保藥品安全有效的重要環(huán)節(jié)。質(zhì)量控制包括原輔料的篩選、生產(chǎn)工藝的監(jiān)控、成品的檢驗(yàn)和儲(chǔ)存條件的控制等多個(gè)方面。對(duì)于原輔料的篩選，必須選擇符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的高品質(zhì)阿托伐他汀鈣原料和適宜的輔料。這些原料和輔料必須具有良好的穩(wěn)定性和相容性，以保證片劑在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中不會(huì)發(fā)生質(zhì)變。生產(chǎn)工藝的監(jiān)控也是質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。必須嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝參數(shù)，如溫度、濕度、壓力、時(shí)間等，以確保藥品的均勻性和穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)和校準(zhǔn)也是必不可少的，以保證生產(chǎn)過(guò)程的準(zhǔn)確性和可靠性。成品的檢驗(yàn)是質(zhì)量控制的重要手段。必須對(duì)每批成品進(jìn)行嚴(yán)格的檢驗(yàn)，包括外觀、重量差異、崩解時(shí)限、溶出度、含量均勻度、微生物限度等多個(gè)項(xiàng)目。只有符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品才能出廠銷售。儲(chǔ)存條件的控制也是質(zhì)量控制的重要組成部分。必須根據(jù)藥品的性質(zhì)和儲(chǔ)存要求，選擇適宜的儲(chǔ)存溫度和濕度，并采取有效的防蟲、防潮、防霉等措施，以保證藥品在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性和安全性。阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量控制是一個(gè)復(fù)雜而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^(guò)程，需要貫穿從原輔料到成品的全過(guò)程。只有通過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制，才能確保阿托伐他汀鈣片劑的安全性和有效性，保障患者的用藥安全。四、阿托伐他汀鈣片劑的臨床應(yīng)用與安全性評(píng)價(jià)阿托伐他汀鈣片劑作為廣泛應(yīng)用于心血管疾病治療的重要藥物，其臨床應(yīng)用與安全性評(píng)價(jià)一直備受關(guān)注。本節(jié)將重點(diǎn)探討阿托伐他汀鈣片劑在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用情況以及安全性評(píng)價(jià)。在臨床應(yīng)用方面，阿托伐他汀鈣片劑主要用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及預(yù)防和治療冠心病、心肌梗死和中風(fēng)等心血管疾病。由于其降脂效果顯著，且使用方便，阿托伐他汀鈣片劑已成為許多心血管疾病患者首選的治療藥物。在安全性評(píng)價(jià)方面，阿托伐他汀鈣片劑在大多數(shù)情況下表現(xiàn)出良好的耐受性。然而，部分患者在使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如胃腸道不適、肌肉疼痛、頭痛等。阿托伐他汀鈣片劑還可能引起肝功能異常和橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此在使用過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)肝功能和肌酸激酶等指標(biāo)。為確保阿托伐他汀鈣片劑的安全使用，臨床醫(yī)生和患者需遵循以下建議：醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況仔細(xì)評(píng)估使用阿托伐他汀鈣片劑的利弊，確?；颊叱浞至私庵委煼桨负涂赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)；患者應(yīng)按照醫(yī)生的建議規(guī)范用藥，避免自行調(diào)整劑量或停藥；在使用過(guò)程中，患者應(yīng)定期接受醫(yī)生的檢查和評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。阿托伐他汀鈣片劑在心血管疾病治療中發(fā)揮著重要作用，但在使用過(guò)程中也需要注意安全性問(wèn)題。通過(guò)合理的臨床應(yīng)用和嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià)，可以確保阿托伐他汀鈣片劑在心血管疾病治療中的有效性和安全性。五、阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)阿托伐他汀鈣片劑作為一種重要的降脂藥物，已經(jīng)在全球范圍內(nèi)得到了廣泛的應(yīng)用。隨著人們生活水平的提高和人口老齡化趨勢(shì)的加劇，心血管疾病、高血壓、高血脂等慢性疾病的發(fā)病率不斷上升，使得阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)需求持續(xù)增長(zhǎng)。目前，阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)相當(dāng)可觀，并且在未來(lái)幾年內(nèi)仍有望持續(xù)增長(zhǎng)。隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，阿托伐他汀鈣片劑的劑型和規(guī)格也將更加多樣化，滿足不同患者的個(gè)性化需求。同時(shí)，隨著全球醫(yī)藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)加劇，阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量控制也成為了企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。制藥企業(yè)需要不斷提高生產(chǎn)技術(shù)的水平，加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。隨著人們對(duì)藥品安全和有效性的要求不斷提高，制藥企業(yè)還需要加強(qiáng)藥品研發(fā)和創(chuàng)新，提高阿托伐他汀鈣片劑的治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，以滿足患者的需求。未來(lái)，阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)將呈現(xiàn)以下幾個(gè)特點(diǎn)：一是市場(chǎng)規(guī)模將繼續(xù)擴(kuò)大，隨著慢性疾病的發(fā)病率不斷上升，阿托伐他汀鈣片劑的市場(chǎng)需求將持續(xù)增長(zhǎng)；二是藥品質(zhì)量和安全性將成為競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵，制藥企業(yè)需要加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和安全；三是藥品研發(fā)和創(chuàng)新將成為企業(yè)發(fā)展的重要支撐，制藥企業(yè)需要加強(qiáng)藥品研發(fā)和創(chuàng)新，提高阿托伐他汀鈣片劑的治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，以滿足患者的需求。阿托伐他汀鈣片劑作為一種重要的降脂藥物，未來(lái)的市場(chǎng)前景廣闊。制藥企業(yè)需要加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，同時(shí)加強(qiáng)藥品研發(fā)和創(chuàng)新，以滿足市場(chǎng)的需求和患者的需求。六、結(jié)論經(jīng)過(guò)上述對(duì)阿托伐他汀鈣片劑制劑的詳細(xì)研究和質(zhì)量控制分析，可以得出以下結(jié)論。阿托伐他汀鈣片劑作為一種重要的調(diào)脂藥物，其制劑工藝的優(yōu)化對(duì)于提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度至關(guān)重要。通過(guò)對(duì)原輔料的篩選、處方設(shè)計(jì)、制備工藝的優(yōu)化以及制劑的質(zhì)量控制研究，我們成功制備出了質(zhì)量穩(wěn)定、符合要求的阿托伐他汀鈣片劑。制劑工藝的優(yōu)化顯著提高了阿托伐他汀鈣的溶解度和生物利用度，為臨床用藥提供了更加安全、有效的藥物劑型。通過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施，確保了每一批阿托伐他汀鈣片劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，為患者提供了更加可靠的治療選擇。本研究不僅為阿托伐他汀鈣片劑的制備提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持，也為其他類似藥物的制劑研究和質(zhì)量控制提供了參考。未來(lái)，我們將繼續(xù)關(guān)注阿托伐他汀鈣片劑在臨床應(yīng)用中的表現(xiàn)，進(jìn)一步優(yōu)化制劑工藝和質(zhì)量控制方法，為患者提供更加優(yōu)質(zhì)、高效的治療方案。參考資料：阿托伐他汀，也被稱為立普妥，是一種用于降低血液中膽固醇水平的藥物，特別是降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇。它是一種非常有效的藥物，被廣泛用于預(yù)防和治療心血管疾病。本文將詳細(xì)介紹阿托伐他汀的合成過(guò)程。起始原料的準(zhǔn)備：合成阿托伐他汀的起始原料是二醇類物質(zhì)和一些有機(jī)酸。這些物質(zhì)可以從自然界中提取，也可以通過(guò)化學(xué)合成獲得?？s合反應(yīng)：在起始原料中，二醇和有機(jī)酸會(huì)在催化劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成一個(gè)中間體。這個(gè)中間體是阿托伐他汀的基本結(jié)構(gòu)，但還需要經(jīng)過(guò)一些后續(xù)的修飾和轉(zhuǎn)化。脫水和酯化反應(yīng)：在縮合反應(yīng)后，中間體需要經(jīng)過(guò)一系列的脫水和酯化反應(yīng)，以獲得最終的阿托伐他汀分子。這些反應(yīng)需要精確控制反應(yīng)條件，以確保生成的阿托伐他汀分子具有正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。純化和結(jié)晶：在完成所有的反應(yīng)后，生成的阿托伐他汀分子需要經(jīng)過(guò)純化和結(jié)晶過(guò)程，以去除雜質(zhì)和未反應(yīng)的原料。這個(gè)過(guò)程對(duì)于確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性非常重要。質(zhì)量檢測(cè)和包裝：經(jīng)過(guò)純化和結(jié)晶的阿托伐他汀需要進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，以確保其符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。質(zhì)量合格的阿托伐他汀將被包裝成一定規(guī)格的藥物，以便用于臨床治療。阿托伐他汀的合成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要經(jīng)過(guò)多個(gè)化學(xué)反應(yīng)和純化過(guò)程。通過(guò)不斷的研究和技術(shù)創(chuàng)新，科學(xué)家們已經(jīng)成功地開發(fā)出了高效、安全的合成方法，為患者提供了更好的治療選擇。阿托伐他汀鈣片，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(ApoB)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其他治療手段時(shí)），以降低TC和LDL-C。冠心病冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)?；瘜W(xué)名稱：-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物。原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(ApoB)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其他治療手段時(shí)），以降低TC和LDL-C。冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。（1）10mg，（2）20mg.以阿托伐他?。–33H35FN2O5）計(jì)。病人在開始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為每天一次80mg?？稍谝惶靸?nèi)的任何時(shí)間服用，并不受進(jìn)餐影響。對(duì)于心血管事件的低?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<14mmol/L(或<160mg/dL)和總膽固醇<62mmol/L(或<240mg/dL)。中危患者治療目標(biāo)是LDL-C<37mmol/L(或<130mg/dL)和總膽固醇<18mmol/L(或<220mg/dL)。高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<59mmol/L(或<100mg/dL)和總膽固醇<14mmol/L(或<160mg/dL)。極度高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<07mmol/L(或<80mg/dL)和總膽固醇<11mmol/L(或<120mg/dL)。摘自中華心血管病雜志2007年第35卷第5期390-431頁(yè)“中國(guó)成人血脂異常防治指南”。大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見明顯療效，治療4周內(nèi)可見顯著療效。長(zhǎng)期治療可維持療效?；颊叱跏紕┝繛槊咳?0mg。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則并每4周為時(shí)間間隔逐步調(diào)整劑量至每日40毫克。如果仍然未達(dá)到滿意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸鰲合劑治療。純合子型家族性高膽固醇血癥在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有確認(rèn)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是每日10-80毫克。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療?；虍?dāng)無(wú)這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無(wú)需調(diào)整劑量。臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。阿托伐他汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者（立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種），中位治療期為53周；在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分別有7%和5%患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛（7%），腹瀉（5%），惡心（4%），ALT升高（4%）和肝酶升高（4%）。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（n=8755）中最常見（≥2%）且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎（3%），關(guān)節(jié)痛（9%），腹瀉（8%），四肢痛（0%）和泌尿道感染（7%）。表1總結(jié)了17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中8755名接受立普妥治療的患者發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)（不考慮因果關(guān)系）。營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)ASCOT研究(參見【臨床試驗(yàn)】)中包括10305名參與者（年齡范圍40-80歲，19%女性；6%高加索白人，6%非洲人，5%南亞人，3%混合人種或其他人種），分別給予阿托伐他汀每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3年期間，阿托伐他汀治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)?。在CARDS研究中(見【臨床試驗(yàn)】)，共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者（年齡范圍39-77歲，32%女性；3%高加索白人，4%南亞人，3%加勒比黑人，0%其他人種），他們均接受阿托伐他汀每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無(wú)差異，也沒(méi)有橫紋肌溶解的報(bào)告。TNT研究(見【臨床試驗(yàn)】)涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者（年齡范圍29-78歲，19%女性；1%高加索白人，9%黑人，0%亞洲人，0%其他人種），每日接受立普妥10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多（高劑量組分別為92,8%;497,9%，低劑量組分別為69,4%;404,1%）。阿托伐他汀80mg治療組有62例(3%)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(2%)。肌酸激酶升高(超過(guò)正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,1%和13,3%。IDEAL研究(見【臨床試驗(yàn)】)涉及了8888名患者（年齡范圍26-80歲，19%女性；3%高加索白人，4%亞洲人，3%黑人，04%其他人種），每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率沒(méi)有差異。SPARCL研究共納入4731名無(wú)冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者（年齡21-92歲，40%女性；3%高加索白人，0%黑人，6%亞洲人，1%其他人種），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰劑（N=2366）治療，隨訪中位值年限為9年。阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（在4-10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上）發(fā)生率（9%）高于安慰劑組（1%）。肌酸激酶升高（超過(guò)正常值上限10倍以上）很罕見，但阿托伐他汀組發(fā)生率（1%）高于安慰劑組（0%）。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名（1%）和89名（8%）例報(bào)告（見【注意事項(xiàng)】）。事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低（218/2365vs.274/2366），出血性卒中發(fā)生率升高（55/2365vs.33/2366）。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過(guò)程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（阿托伐他汀組7人vs.安慰劑組2人）。全因死亡率兩組間無(wú)顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人（1%），安慰劑組211人（9%）。立普妥80mg組心血管死亡患者比例（3%）數(shù)值上低于安慰劑組（1%）。立普妥80mg組非心血管死亡患者比例（0%）數(shù)值上高于安慰劑組（0%）。以下不良反應(yīng)來(lái)自阿托伐他汀批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào)告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，因此無(wú)法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無(wú)法確定。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過(guò)敏反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。兒童患者(年齡10-17歲)在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg-20mg/日(n=140，31%為女孩；92%高加索白人，6%黑人，6%亞洲人，8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見【藥理毒理】，【臨床試驗(yàn)】，【注意事項(xiàng)】，和【兒童用藥】)。本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研究；但偶有報(bào)告觀察到宮內(nèi)暴露于他汀類藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥?；颊哂盟幤陂g受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危害（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。阿托伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因?yàn)樗☆愃幬锟赡軐?duì)接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。阿托伐他汀和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影響。與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌?。〔《x為肌肉疼痛或肌肉無(wú)力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK超過(guò)正常值上限10倍以上）。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑）聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無(wú)力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀治療。在這類藥物治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險(xiǎn)。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物(見【藥物相互作用】)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)不能確?？梢灶A(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見表2所示（詳見【用法用量】、【藥物相互作用】、【藥理毒理】）。任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素(如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作)易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應(yīng)暫?；蛑袛嗔⑵胀字委煛Ｍ渌抵委熞粯?，他汀類藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受立普妥治療的患者有7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（2次或2次以上超過(guò)正常值上限3倍）。用藥劑量為40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為2%、2%、6%和3%。臨床試驗(yàn)中服用立普妥的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查（LFT）指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無(wú)關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無(wú)后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。治療前、治療開始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢查肝功能，此后應(yīng)定期（如每半年）檢查。通常肝酶異常發(fā)生在立普妥治療前3個(gè)月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常。如果ALT或AST持續(xù)升高超過(guò)正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。立普妥應(yīng)慎用于過(guò)量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品（詳見【禁忌】）。他汀類藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說(shuō)可抑制腎上腺和（或）性腺類固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，立普妥不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類藥物對(duì)男性生育能力的影響尚無(wú)足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類藥物與能夠降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC,0-24小時(shí))的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最大達(dá)400mg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。在給予其它他汀類藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。SPARCL研究（強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究）共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒(méi)有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示，立普妥80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組（分別為55人和33人；HR=68；95%CI：09-59；p=0168），兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似（阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人），阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率（38人，6%）高于安慰劑組（16人，7%）。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時(shí)患者的某些基線特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有關(guān)（見【不良反應(yīng)】）。立普妥禁用于有活動(dòng)性肝病的患者，包括不明原因的肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高。妊娠分類正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的立普妥在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過(guò)一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異?；A(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89%的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停止用藥。阿托伐他汀通過(guò)大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積(mg/m2)計(jì)算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(見【禁忌】，妊娠)。在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20，100，或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶)，母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降;母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降;幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng);劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂)。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。他汀類藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和己被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類乳汁藥物濃度水平，因?yàn)榱硗庖环N同類藥物可通過(guò)人類乳汁分泌，同時(shí)他汀類藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳(見【禁忌】)。本品應(yīng)只由?？漆t(yī)生在兒童中使用。本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)(4到17歲)患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無(wú)本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65歲，2800名(7%)≥75歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無(wú)差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒(méi)有差異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡(≥65歲)是肌病的一個(gè)易感因素，因此立普妥應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎。在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)(見【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”和【藥理毒理】)。CYP3A4強(qiáng)抑制劑：立普妥通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝。立普妥與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度?？死顾兀号c立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥80mg與克拉霉素(500mg，每日二次)聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。與蛋白酶抑制劑合用：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg，每日二次)聯(lián)合用藥或立普妥20mg與洛匹那韋+利托那韋(400mg+100mg，每日二次)聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應(yīng)用HIV蛋白酶抑制劑的患者，立普妥用量]20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。伊曲康唑：立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)(每天飲用超過(guò)2升)。環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，立普妥10mg與環(huán)孢霉素2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。在立普妥與環(huán)孢菌素必須合用的情況下立普妥的劑量不應(yīng)該超過(guò)10mg(見【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”)。利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：立普妥與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。地高辛：當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)?？诜茉兴帲毫⑵胀着c口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見【藥理毒理】)的藥時(shí)曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。10華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)臨床顯著影響。本品過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于阿托伐他汀與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加阿托伐他汀的清除。阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。在動(dòng)物模型中，阿托伐他汀通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對(duì)這類患者很少有臨床療效。阿托伐他汀降低純合子型和雜合予型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低B脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。阿托伐他汀及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見【用法用量】)。在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30，和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線下面積（0-24）值約為口服最大劑量80mg后人類平均血漿藥物暴露的16倍。在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線下面積（0-24）值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無(wú)代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無(wú)致突變或致畸：用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日（人體暴露量的15倍）的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（為給予人80mg劑量時(shí)的曲線下面積的16倍），共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無(wú)精；30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年，對(duì)精液參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與溶液劑相比，阿托伐他汀片的生物利用度為95%-99%。絕對(duì)生物利用度約為12%。HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%。全身利用度較低的原因在于進(jìn)入人體循環(huán)前胃粘膜清除和/或肝臟首過(guò)效應(yīng)。與早餐給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低（Cmax和AUC約30%）。然而，無(wú)論一天中何時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的（見【用法用量】）。分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381L。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合。血液/血漿比約為25提示僅有少量藥物滲透入紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（【禁忌】，【孕婦和哺乳期婦女用藥】和【注意事項(xiàng)】，“哺乳期婦女”）。代謝：阿托伐他汀由細(xì)胞色素P4503A4代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及其它β氧化產(chǎn)物。體外試驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝產(chǎn)物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性約70%是由活性代謝性產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素P4503A4在阿托伐他汀代謝中的重要性，同時(shí)服用已知的同工酶抑制劑紅霉素與人體內(nèi)阿托伐他汀的血漿濃度增加相一致（見【注意事項(xiàng)】，【藥物相互作用】）在動(dòng)物中，鄰位-羥基代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的葡萄醛酸化過(guò)程。排泄：阿托伐他汀主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。但是阿托伐他汀似無(wú)明顯的肝腸再循環(huán)。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時(shí)。因其活性代謝產(chǎn)物的作用，阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶的半衰期約20-30小時(shí)。阿托伐他汀口服給藥后，尿回收率不到給藥量的2%。老年人：在健康老年人群（年齡≥65歲）中，阿托伐他汀的血液濃度較青年人的高（Cmax約為40%，AUC約為30%）。臨床數(shù)據(jù)顯示，給予任意劑量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明顯高于青年人（見【注意事項(xiàng)】、“老年用藥”）性別：阿托伐他汀的血藥濃度存在性別差異（就Cmax而言女性比男性高約20%，就AUC而言，女性較男性低10%）。然而臨床應(yīng)用中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有臨床意義的明顯性別差異。腎功能不全患者：腎臟疾病對(duì)阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度及降脂效果無(wú)任何影響。因此，腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見【用法用量】）。肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病患者中，阿托伐他汀的血藥濃度顯著升高；在Childs-Pu