細胞自噬對腰椎間盤突出后重吸收的意義

細胞自噬對腰椎間盤突出后重吸收的意義腰椎間盤突出后的重吸收現(xiàn)象是臨床進行保守治療期盼的結(jié)果，而細胞自噬又可能是引發(fā)重吸收的機制之一，筆者茲將近年來國內(nèi)外對此的相關(guān)研究綜述如下。細胞自噬細胞自噬是指細胞通過降解自身衰老物質(zhì)而維持細胞穩(wěn)定的一種自我保護性機制，是一種細胞自我循環(huán)的過程，自噬是可以被高度誘導的，饑餓或者其他一些刺激，均可誘導自噬。起始、延伸、成熟和結(jié)束是細胞自噬過程的4個階段。在此過程中細胞通過受到某種刺激使自噬被激活，細胞中一些損壞的蛋白質(zhì)和細胞器隨即被一種雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹，運送至溶酶體降解，降解產(chǎn)生的有用物質(zhì)可提供能量再進行循環(huán)利用。不過，細胞自噬對蛋白質(zhì)、細胞器等的降解能力會隨年齡的增加而減弱，甚至到老年時為負值。自噬的分類大致可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬，而狹義上的自噬多指巨自噬。自噬被激活后，細胞內(nèi)需要降解的物質(zhì)會與一種名為隔離膜或吞噬泡的結(jié)構(gòu)黏附在一起，然后隔離膜延伸并包裹封閉胞漿成分形成一個名為自噬體的雙成膜結(jié)構(gòu)，隨后自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，被包裹物質(zhì)最終在溶酶體的作用下被降解以供細胞循環(huán)利用。真核細胞有兩種降解系統(tǒng)，溶酶體和蛋白酶體，蛋白酶體具有高選擇性，而溶酶體沒有，自噬是需被降解成分轉(zhuǎn)移到溶酶體的途徑之一。腰椎間盤突出后的重吸收現(xiàn)象腰椎間盤突出好發(fā)于30～50歲，也可見于任何年齡。曾有報道稱27個月的小兒也可患有腰椎間盤突出。好發(fā)部位是L4，5和L5S1椎間盤，主要癥狀是腰痛和下肢痛。根據(jù)NASS指南，椎間盤突出癥是指椎間盤的物質(zhì)錯位超過正常椎間盤邊界范圍，壓迫神經(jīng)，導致疼痛、無力、肌節(jié)麻痹或皮節(jié)感覺分布異常的一種疾病。能夠引起腰椎間盤突出的原因有很多，主要病因有椎間盤退變、外傷、脊柱結(jié)構(gòu)異常、種族和遺傳等，其中最主要，也是最普遍的原因當屬椎間盤的退行性改變。椎間盤退行性病變與人體直立狀態(tài)給予脊柱較大壓力有關(guān)，隨著此病變低齡化的不斷發(fā)展，非特異性下腰痛在人類青少年時便廣泛存在，而且容易復發(fā)。椎間盤退行性疾病也被認為是成人頸肩腰腿痛的主要病因，具有廣泛性、普遍性，并且此病會影響全世界約80％的人口。椎間盤是由軟骨終板、髓核和纖維環(huán)3部分組成的圓柱樣結(jié)構(gòu)，上下為軟骨終板，中間的髓核被纖維環(huán)包繞，髓核的含水量約為80％。椎間盤的兩種供給營養(yǎng)的方式，其一為軟骨終板途徑，其二為纖維環(huán)途徑。椎間盤是沒有血管通入的封閉性組織，一旦失去營養(yǎng)供應(yīng)便會導致椎間盤內(nèi)的髓核細胞走向凋亡，而這也被認為是椎間盤發(fā)生退行性病變的主因。椎間盤軟骨終板有效緩沖了人體所承受的沖擊應(yīng)力作用，而且是椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)的保證。軟骨終板的變性與椎間盤的營養(yǎng)供應(yīng)、椎間盤的局部炎癥以及椎間盤的退行性病變關(guān)系密切。目前根據(jù)椎間盤突出的程度與病理狀態(tài)，并總結(jié)國際腰椎研究會（ISSLS）和美國矯形外科學會（AAOS）對腰椎間盤突出的分型，概括起來將其分為6型：退變型（degeneration），膨出型（bulging），突出型（protrusion），后縱韌帶下型（SE），后縱韌帶后型（TE）以及游離型（SQ）。根據(jù)突出物是否突破后縱韌帶，將前3種歸于未破裂型，后3種即是破裂型。重吸收的發(fā)生與腰椎間盤突出的類型密切相關(guān)，朱宇等曾表明破裂型更容易發(fā)生重吸收，而其中游離型最易出現(xiàn)突出物減小或消失，且髓核游離得越遠越容易發(fā)生重吸收，并分析這與突出的髓核更能充分的接觸血運有關(guān)。Takada等曾隨訪報道18例游離型腰椎間盤突出癥患者，發(fā)現(xiàn)9個月后很多病例都發(fā)生了不同程度的重吸收現(xiàn)象，其中破裂型重吸收的效果明顯，甚至突出物全部消失。Yu等曾對72例保守治療的腰椎間盤突出癥患者進行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)84．7％的患者有不同程度的重吸收現(xiàn)象。Hong等也曾2次報道28例腰椎間盤突出癥患者，經(jīng)3～12個月隨訪，28例患者中24例發(fā)生了重吸收現(xiàn)象，平均吸收率達59％，另外4例MRI無法辨別，但癥狀得以緩解。Kim等報道3例腰椎間盤突出癥患者，經(jīng)保守治療，2例于3個月后、1例于9個月后，分別發(fā)生了不同程度的重吸收現(xiàn)象。這些案例都指出了椎間盤突出后的重吸收現(xiàn)象，說明重吸收現(xiàn)象在腰椎間盤退行性病變中的意義重大，因此要重視對此現(xiàn)象的研究。預防意義

由于椎間盤的退行性病變是腰椎間盤突出癥的主要原因之一，所以研究細胞自噬在椎間盤退行性變中的作用便顯得意義重大。首先，細胞的死亡是椎間盤退行性病變的首發(fā)現(xiàn)象，細胞有3種死亡形式，細胞凋亡、細胞自噬、細胞壞死，凋亡和自噬的關(guān)系尚未清楚，二者的界限也尚未明確，但二者都廣泛參與了退行性病變，且自噬對細胞的穩(wěn)定有重要作用。Ye等已經(jīng)證實自噬現(xiàn)象存在于大鼠退變的椎間盤中。激活自噬可以提高細胞的生存，而抑制自噬會促進細胞的死亡。Ma等的研究表明，髓核細胞在面對各種不利刺激時，可以通過自噬而增強自身對受損組織的降解能力，而這對于髓核細胞的存活起著至關(guān)重要的作用。而且有研究顯示細胞自噬與壽命的延長相關(guān)。這些都說明細胞自噬在保護髓核細胞方面意義重大。葉偉等通過對熱休克同源蛋白70（HSC70）在不同月齡SD大鼠髓核細胞中的表達的研究中發(fā)現(xiàn)，椎間盤退變與HSC70的表達水平相關(guān)，而有報道稱HSC70參與細胞自噬死亡的過程，由此間接證明椎間盤髓核細胞的退行性改變可能與細胞自噬的死亡有關(guān)。而許多研究也直接表明細胞自噬有抑制椎間盤退行性病變的作用。徐偉明等通過對髓核細胞CD68分子的檢測，分析和比較不同情況下椎間盤髓核細胞的表達差異得出結(jié)論，髓核細胞和巨噬細胞可協(xié)同作用，吞噬凋亡細胞、衰老細胞，二者共同抑制椎間盤的退變，而這樣的作用有利于椎間盤的自我調(diào)節(jié)和修復。這個結(jié)論證實了椎間盤髓核細胞的自我修復功能，而經(jīng)過不斷地研究表明，細胞自噬可能在此功能中發(fā)揮重要作用。Jiang等的研究表明，隨著椎間盤的退行性變的不斷加深，髓核細胞要適應(yīng)低氧、低營養(yǎng)、低pH等的惡劣環(huán)境，在這種壓力下，細胞可以通過自噬作為中央調(diào)節(jié)器來保護自身免受惡劣微環(huán)境的傷害而繼續(xù)存活。鄭旭浩等研究表明SD大鼠的髓核細胞在糖尿病的應(yīng)激性刺激下誘導細胞自噬的發(fā)生，以保護髓核細胞，從而延緩椎間盤的退變。同時，在椎間盤退行性變的過程中，細胞凋亡也起到很關(guān)鍵的作用，有研究顯示，細胞自噬和細胞凋亡的相互作用對人體體內(nèi)的平衡有重要的作用。有研究表明，在營養(yǎng)充足的條件下，細胞自噬的啟動會受到抑制。但是當細胞受到氧化、缺血等一些不利因素的刺激下，線粒體會釋放細胞色素C等凋亡因子誘導細胞死亡，此時細胞可以啟動自噬消除受損的線粒體，并提高細胞對缺氧的耐受力，從而使細胞免于凋亡和壞死的風險，起到保護細胞的作用。江立波等發(fā)現(xiàn)當髓核細胞處于饑餓的環(huán)境下，自噬可能對髓核細胞起到一定的保護作用。椎間盤的主要營養(yǎng)供應(yīng)來源于軟骨終板，當營養(yǎng)供給被破壞使髓核處于一種饑餓狀態(tài)，便會誘導細胞自噬，而一定的細胞自噬可以對髓核細胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用。劉寧等總結(jié)得出，細胞自噬的減少會導致細胞本身能量代謝的失衡，最終使細胞走向凋亡，從而失去分泌軟骨基質(zhì)的能力，加重關(guān)節(jié)的退變。由此可見，細胞自噬對椎間盤具有一定的保護作用，從而延緩其退行性病變。Miyazaki等通過研究表明，SIRT1可以在椎間盤內(nèi)營養(yǎng)缺乏的條件下，通過誘導髓核細胞自噬，從而抑制細胞凋亡的發(fā)生，以起到保護椎間盤的作用。Chen等研究表明，在氧化應(yīng)激下調(diào)節(jié)細胞自噬可以減少細胞凋亡的發(fā)生，延緩椎間盤的退化，這也可能是一種新的治療椎間盤突出癥的方法之一。由此可見，細胞自噬對椎間盤的保護作用、對抑制細胞凋亡的發(fā)生、對延緩椎間盤退變的作用毋庸置疑。但細胞自噬也有其自身的局限性，細胞自噬對機體的作用有好有壞，是一把雙刃劍。細胞自噬可以降解體內(nèi)異常的蛋白質(zhì)、衰老的細胞器以產(chǎn)生能量供細胞循環(huán)利用，但是細胞自噬過度活躍會有損細胞，例如會造成線粒體的功能障礙，曾有研究顯示，神經(jīng)退行性疾病的致病可能與細胞自噬的過度激活有關(guān)。細胞自噬可以維持機體的穩(wěn)定，細胞自噬可以對錯誤折疊的蛋白質(zhì)和損傷的細胞器進行降解，降解后的產(chǎn)物可以合成生物大分子和能量以供循環(huán)利用。但是過度的誘導細胞自噬會導致細胞凋亡的誘發(fā)，產(chǎn)生對機體不利的影響。所以細胞自噬的利弊對機體會造成不同的影響，而如何有效的調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生尚待研究。治療意義

目前，細胞自噬對腰椎間盤突出后重吸收的作用機制尚未明確。姜宏等通過對椎間盤突出后重吸收的作用機制的研究中發(fā)現(xiàn)，破裂型腰椎間盤突出的髓核組織可以成為引發(fā)自身免疫反應(yīng)的自身抗原。而細胞自噬作為人體的一種基本的細胞代謝過程，廣泛的參與到了人體的固有免疫及適應(yīng)性免疫當中，雖然目前有關(guān)于細胞自噬在椎間盤突出后的重吸收中的免疫機制尚未清楚，但是不斷的研究表明細胞自噬與重吸收可能有關(guān)。陶帥等通過對比觀察破裂型與未破裂型腰椎間盤突出組織的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)髓核是否突破后縱韌帶是決定突出物是否發(fā)生重吸收的主要因素。并表明未破裂型的腰椎間盤突出由于軟骨終板的變性、椎間盤的退變以及髓核缺少營養(yǎng)物質(zhì)、能量供應(yīng)，從而加速了細胞的死亡；而破裂型的腰椎間盤突出，由于突出物突破了后縱韌帶，重新接觸了血液，從而有利于重吸收的發(fā)生。同時，破裂型與未破裂型的突出物在電鏡觀察下都發(fā)現(xiàn)了細胞自噬現(xiàn)象的發(fā)生，但是破裂型的細胞自噬的活動遠高于未破裂型。由此得出結(jié)論髓核突破后縱韌帶為髓核細胞的細胞自噬創(chuàng)造了良好的條件，細胞自噬的發(fā)生有利于椎間盤突出后的重吸收。Gezici等也曾報道1例33歲女性患者，L3，4、L5S1間盤突出，7周保守治療效果不明顯，醫(yī)生為其提供手術(shù)方案，但患者拒絕手術(shù)，7周后疼痛明顯緩解并逐漸消失，15個月后進行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)突出的髓核基本消失，同時Ali等也分析指出，髓核的重吸收可能與細胞自噬有關(guān)。Orief等曾報道5例腰椎間盤突出癥患者和1例頸椎間盤突出癥患者，并對他們進行4～9個月的隨訪。這6例患者都拒絕手術(shù)治療，并接受以固定、口服抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥以及物理療法為主的保守治療，經(jīng)過3～6周的保守治療，患者的疼痛癥狀得以緩解，6～9個月后患者的疼痛癥狀基本消失，并且再次進行MRI檢查發(fā)現(xiàn)，患者椎間盤突出的髓核部分重吸收或完全重吸收。而且也發(fā)現(xiàn)破裂型，即髓核穿破后縱韌帶型的椎間盤突出更容易發(fā)生重吸收，這可能與局部的炎性反應(yīng)以及細胞自噬有關(guān)。小結(jié)與展望綜上所述，細胞自噬對腰椎間盤突出后重吸收的意義主要有兩個方面：其一是間接作用，髓核細胞可以通過自噬延緩細胞的衰老死亡，從而延緩椎間盤退行性病變的發(fā)生，即使發(fā)生椎間盤突出，髓核細胞也可以通過誘導自噬，延緩死亡，為重吸收現(xiàn)象的發(fā)生創(chuàng)造條件；其二是直接作用，雖然目前尚未明確自噬在重吸收中的機制，但已經(jīng)通過電鏡觀察證實了細胞自噬在重吸收中的發(fā)生，由此可見，自噬有利于重吸收的進行。目前對細胞自噬等現(xiàn)象的研究都是為了更好的服務(wù)臨床，但是在腰椎間盤突出癥的患者當中，手術(shù)治療仍是主要方式，手術(shù)是最好的選擇嗎？如果只看短期療效。對于椎間盤突出的患者，選擇髓核摘除術(shù)可能在疼痛的緩解方面要優(yōu)于保守治療，但長期觀察，手術(shù)治療的效果與保守治療差異并不大，甚至不如保守治療。同時，手術(shù)治療并發(fā)癥也很多，例如Albayrak等研究表明椎間盤突出髓核摘除術(shù)易造成硬膜撕裂，觀察了1159例接受手術(shù)治療的椎間盤突出癥的患者，其中1047微創(chuàng)手術(shù)，112例開放手術(shù)，麻醉方式為820例硬膜外麻醉，339例全身麻醉。這些患者硬膜撕裂比例1．20％，復發(fā)性椎間盤手術(shù)硬膜撕裂比例高達7．14％，而且麻醉方式不同硬膜撕裂比例也不同，選擇硬膜外麻醉的患者硬膜撕裂的比例為1．58