線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講培訓(xùn)課件

線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講線粒體疾病

MitochondrialDisease2線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講

線粒體是一個(gè)對(duì)環(huán)境變化十分敏感的細(xì)胞器，在許多疾病狀態(tài)下，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，并成為疾病病理變化的一部分。另一方面，線粒體的異常也可能成為疾病發(fā)生的原因，這種以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病稱為線粒體病。3線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講第一節(jié)疾病過程中的線粒體變化中毒、感染→→線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂。原發(fā)性肝癌細(xì)胞癌變→→線粒體嵴的數(shù)目逐漸下降而最終成為液泡狀線粒體；缺血性損傷→→線粒體也會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、腫脹等；壞血病→→組織中有時(shí)也可見二到三個(gè)線粒體融合成一個(gè)大的線粒體的現(xiàn)象，稱為線粒體球；氰化物、CO等→→可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞，造成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡。4線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講

一、線粒體病的生化分類（1）底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺陷肉堿缺陷（肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷）（2）底物利用缺陷丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDHC）缺陷

β-氧化缺陷（3）Krebs循環(huán)缺陷延胡索酸酶缺陷烏頭酸酶缺陷

α-酮戊二酸脫氫酶缺陷第二節(jié)線粒體疾病分類（4）電子傳導(dǎo)缺陷復(fù)合體ⅠⅤ

復(fù)合體Ⅱ

復(fù)合體Ⅲ

復(fù)合體Ⅳ

復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ聯(lián)合缺陷（5）氧化磷酸化偶聯(lián)缺陷

Luft’s病復(fù)合體Ⅴ缺陷5線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講二、線粒體病的遺傳分類

注：PEO：進(jìn)行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌?。籔earson：骨髓/胰腺綜合征缺陷位置遺傳方式遺傳特征生化分析nDNA缺陷組織特異基因孟德爾式組織特異綜合征組織特異單酶病變非組織特異基因孟德爾式多系統(tǒng)疾病廣泛性酶病變mtDNA缺陷點(diǎn)突變母系遺傳多系統(tǒng)、雜質(zhì)特異單酶病變廣泛性酶病變?nèi)笔l(fā)PEO、KSS、Pearson廣泛性酶病變nDNA和mtDNA聯(lián)合缺陷多發(fā)性mtDNA缺失AD/ARPEO廣泛性酶病變mtDNA缺失AR肌病、肝病組織特異多酶病變6線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講第三節(jié)mtDNA突變引起的疾病

線粒體病是一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對(duì)能量的依賴性最強(qiáng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣鳌?線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講mtDNA點(diǎn)突變引起的疾病

突變相關(guān)基因表型

nt-3243tRNALeu(UUR)MELASPEONIDDM/耳聾

nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)

心肌病

nt-3260tRNALeu(UUR)

心肌病/肌病

nt-4269tRNAIle

心肌病

nt-5730tRNAAsn

肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro

肌病

nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON

8線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講

mtDNA缺失、重復(fù)導(dǎo)致的疾病

mtDNA缺失與重復(fù)存在于許多神經(jīng)肌肉性疾病及一些退化性疾病、腎病和肝病中，甚至衰老也與之有關(guān)。1．Kearns-Sayre綜合征(眼肌病)2．Pearson-骨髓/胰腺綜合征

3．線粒體心肌病

4．帕金森病

5．Alzheimer病

6．非胰島素依賴型糖尿病9線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講一、Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy，LHON）臨床癥狀

主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮?；颊叨嘣?8～20歲發(fā)病，男性較多見，個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過96％時(shí)發(fā)病，少于80％時(shí)男性病人癥狀不明顯。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等。10線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講首先報(bào)道本病的LeberT醫(yī)生11線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講12線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講13線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講14線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講遺傳學(xué)

誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）。15線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講一個(gè)LHON的典型系譜16線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講mtDNA11778位點(diǎn)G→A的突變17線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講二、肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病(MERRF)臨床癥狀MM(破碎的肌紅纖維和形態(tài)異常的線粒體)伴有失控的陣攣性癲癇(周期性抽搐)?；颊叩哪赶涤H屬常表現(xiàn)一些癥狀如腦電圖異常，感覺神經(jīng)聽力喪失，癡呆，呼吸異常，擴(kuò)張性心肌病和腎功能障礙等癥狀。18線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講MERRF患者19線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講遺傳學(xué)母系遺傳性80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突變，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突變。主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ，該突變使tRNALys的TψCLoop區(qū)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻。20線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講三、線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征(MELAS)臨床癥狀

MELAS的常見癥狀為突發(fā)嘔吐、乳酸中毒、肌肉組織病變、有碎紅纖維（ragged-redfiber，RRF）。有時(shí)伴癡呆、耳聾、身材矮小等癥狀。中風(fēng)具可逆性。21線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講遺傳學(xué)

約80%的患者mtDNA編碼的tRNA基因3243位點(diǎn)有A到G的突變，另四種少見的突變均出現(xiàn)在該基因的3291、3271、3256和3252位點(diǎn)。22線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講四、Kearns-Sayre綜合征（KSS）臨床癥狀

患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經(jīng)性聽力喪失、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、心臟傳導(dǎo)功能障礙，甚至癡呆，稱為KSS。24線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講KSS有以下三個(gè)共同特征：20歲以前發(fā)病，三、四十歲就死亡;進(jìn)行性的眼外肌麻痹；色素視網(wǎng)膜炎。這種病的早期診斷是較困難的。25線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講患者眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓26線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講五、神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP）和Leigh綜合征（Leighsyndrome）臨床癥狀

NARP的主要臨床表現(xiàn)為主要表現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜炎、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育落后、癡呆、驚厥、近端肢體無力和感覺神經(jīng)病；

Leigh綜合征是以高乳酸血癥、低肌張力為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性腦病，主要侵犯嬰兒。27線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講Leigh綜合征患者28線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講遺傳學(xué)NARP和Leigh綜合征主要與ATP復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)該病的致病突變主要是mtDNA第8993位點(diǎn)（ATPase6基因）T→A或T→C，將ATPase6亞基156位的亮氨酸改變?yōu)榫彼峄蚋彼?，從而影響ATP合酶的質(zhì)子通路。29線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講六、線粒體心肌病臨床癥狀主要累及心臟和骨骼肌，病人常有嚴(yán)重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、心動(dòng)過速、全身肌無力全身嚴(yán)重水腫、心臟和肝臟增大等癥狀。遺傳學(xué)

Ozawa等1990年報(bào)道原發(fā)型、肥厚型和擴(kuò)張型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位兩側(cè)為同向重復(fù)序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D環(huán)區(qū)之間。30線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講七、其他與線粒體有關(guān)的病變帕金森病腫瘤糖尿病冠心病氨基糖甙抗生素誘發(fā)的耳聾衰老31線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講

衰老衰老與線粒體氧化磷酸化酶活性降低以及分裂終末的組織中突變mtDNA積累密切相關(guān)32線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講第四節(jié)nDNA改變引起的線粒體功能障礙呈孟德爾遺傳

編碼線粒體蛋白的基因缺陷線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷基因組間交流的缺損33線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講一、編碼線粒體蛋白的基因缺陷已定性的由于編碼線粒體蛋白的基因缺陷所引起的疾病并不多，如丙酮酸脫氫酶復(fù)合體缺陷、肉堿棕櫚酮轉(zhuǎn)移酶缺陷等。利用rho°細(xì)胞進(jìn)行的互補(bǔ)試驗(yàn)