難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療培訓(xùn)課件

難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療自身免疫性溶血性貧血（AIHA）系指各種原因刺激抗紅細(xì)胞抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致自身紅細(xì)胞破壞，壽命縮短的一種較常見(jiàn)但難根治的獲得性溶血性貧血。2難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療AIAH原發(fā)性繼發(fā)性抗體溫抗體（重點(diǎn)介紹）混合型（溫、冷抗體）冷抗體診斷：直接抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)，DAT）、冷凝集素（CA）和冷熱溶血素（D-L抗體）檢測(cè)。3難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療臨床實(shí)踐中約有20%左右的AIHA難治或復(fù)發(fā)，如何對(duì)難治性AIHA進(jìn)行診斷和治療4難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療AIHA的診斷

貧血（正細(xì)胞或大細(xì)胞性）

溶血性貧血（四高：高網(wǎng)織紅%、高間接膽紅素、高乳酸脫氫酶、高游離血紅蛋白

二低：低血紅蛋白、低結(jié)合珠蛋白

一增：骨髓增生尤以紅系）外周血DAT及分型CA試驗(yàn)5難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療DAT-

CA-CA+Coombs-AIHA（ES，全血細(xì)胞減少癥）

C3-DAT+CA+CA-

IgG+C3-DAT+

CA-CA+DAT+CA-或+IgG-DAT+CA-

冷凝集素綜合癥（CAS）D-L抗體+陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿（PCH）

溫抗體型AIHA

混合型AIHA伴血細(xì)胞減少

Evans綜合癥

伴中性粒細(xì)胞減少

廣義ES或免疫性全血細(xì)胞減少癥

外周血DAT及分型CA試驗(yàn)6難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療AIHA的診斷DAT及分型是診斷AIHA金指標(biāo)。CA的檢測(cè)亦不容忽視，由于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（PCH）雖為冷抗體型AIHA（CAIHA）少見(jiàn)，一般不檢查冷熱溶血素（D-L抗體），如D-L抗體陽(yáng)性，C3-DAT+,CA-應(yīng)診斷PCH。7難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療AIHA的診斷

對(duì)外周血DAT陰性而又疑為AIHA，可作骨髓單個(gè)核細(xì)胞DAT。

龔增鴻發(fā)現(xiàn)：

15例Coombs陽(yáng)性AIHA，BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs陽(yáng)性13例；臨床疑為AIHA而外周血Coombs陰性10例，BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs陽(yáng)性8例。

8難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療AIHA的診斷龔增鴻觀點(diǎn)：外周血和BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs可互補(bǔ)。如BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs陰性或無(wú)條件作BM單個(gè)核細(xì)胞DAT，對(duì)激素治療有良效均可診為Coombs-AIHA。9難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療AIHA的診斷觀點(diǎn)：Lechner等診斷CAS，CA效價(jià)應(yīng)>1∶512。我們認(rèn)為過(guò)于嚴(yán)格，一般CA作用最佳溫度為0-4℃，隨溫度升高活性減低，>20℃失去活性。有的CA>30℃仍有活性凝集紅細(xì)胞而溶血，也有的CA效價(jià)不高而活性強(qiáng)，作用溫度幅度大，即所謂低效價(jià)高溫幅的CAS，為此，診斷CAS，CA滴度>1∶40即可。CAS常有Hb尿發(fā)作，酸溶血（Ham試驗(yàn)）陽(yáng)性，應(yīng)與PNH鑒別，作CD55/CD59。CAS表達(dá)正常。10難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的診斷皮質(zhì)激素治療3～4周，Hb不能上升至>100g/L。皮質(zhì)激素治療有效，但隨減量，Hb也隨之下降。需潑尼松>15mg/d（或相當(dāng)劑量的其他皮質(zhì)激素）才能維持穩(wěn)定Hb（90～100g/L）。皮質(zhì)激素治療無(wú)效，二線治療（切脾、達(dá)那唑、IVIG、環(huán)孢素A、利妥昔單抗、免疫抑制劑等）也無(wú)效。復(fù)發(fā)再治療無(wú)效。冷抗體型或混合型或伴其他血細(xì)胞減少的AIHA（ES或全血細(xì)胞減少癥）較純AIHA難治。AIHA不是原發(fā)性而是繼發(fā)性或伴其他溶血性貧血，或AIHA診斷有誤。

11難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療1.繼發(fā)性AIHA重點(diǎn)應(yīng)在于原發(fā)病治療。2.一線皮質(zhì)激素難治者，可考慮二線治療。3.切脾后仍無(wú)效或復(fù)發(fā)者可考慮其他二線藥物。4.提高CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量和功能。5.靶向B淋巴細(xì)胞治療。6.來(lái)氟米特（LFM）。7.其他。12難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療1.繼發(fā)性AIHA重點(diǎn)應(yīng)在原發(fā)病治療，如藥物相關(guān)性應(yīng)停藥，腫瘤相關(guān)性可手術(shù)或化療……。13難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療2.一線皮質(zhì)激素難治者，可考慮二線治療。Lechner等建議二線治療切脾為首選。病例：①一組28例AIHA切脾后50%CR/PR，2例CR>5年，6例PR持續(xù)7年。②邢莉民等報(bào)道7例難治性AIHA/ES經(jīng)皮質(zhì)激素、達(dá)那唑、CsA、CTX、IVIG等治療無(wú)效行剖腹直視手術(shù)切脾，結(jié)果CR和PR各1例，2例無(wú)效，3例復(fù)發(fā)。如患者不接受切脾，可應(yīng)用其他二線治療，最好用利妥昔單抗。14難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療

3.切脾后仍無(wú)效或復(fù)發(fā)者可考慮其他二線藥物，如利妥昔單抗。15難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療4.提高CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量和功能

已知Treg占總CD4+T細(xì)胞數(shù)10%～15%，其數(shù)量減少和功能異?？芍伦陨砻庖咝约膊〉陌l(fā)生。16難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療B淋巴細(xì)胞在引起自身免疫性疾病中起主要關(guān)鍵作用。產(chǎn)生抗體引起多種自身免疫性疾?。喝缈笹PⅡb/Ⅲa抗體引起ITP，抗紅細(xì)胞抗體引起AIHA，抗dsDNA抗體引起SLE，抗ADAMTS13抗體引起TTP，類風(fēng)濕因子（RF）引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，抗FⅧ抗體引起獲得性血友病……。靶向B淋巴細(xì)胞治療自身免疫性疾病合理可行。

18難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療

臨床上廣泛應(yīng)用抗CD20利妥昔單抗(美羅華，R)治療各種難治性自身免疫性疾病。標(biāo)準(zhǔn)用法為375mg/m2，每周1次，4次。對(duì)W-AIHA85%左右有效，CAS52%有效。也可用100mg/周，4次，取得同樣療效。

19難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療

一組11例以標(biāo)準(zhǔn)R治療（4例還加其他藥物）8例CR，3例PR，隨訪604d仍處于CR/PR，提示療效持久。用藥后常在1周內(nèi)血循B細(xì)胞明顯下降，可持續(xù)6-12個(gè)月；R對(duì)B前體細(xì)胞影響大，作用可維持?jǐn)?shù)月，待R被清除后，干細(xì)胞產(chǎn)生新的B前體細(xì)胞分化成熟才能補(bǔ)充和恢復(fù)血循B淋巴細(xì)胞。

20難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療副反應(yīng)主要發(fā)生在第1次輸注，表現(xiàn)有血清病樣反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛），常能耐受。較嚴(yán)重的為激活病毒，80%成人有JC病毒隱性感染，激活后可引發(fā)進(jìn)行性白質(zhì)腦病。乙型肝炎病毒（HBV）感染也應(yīng)重視，即使HBsAg-/HBcAb+者25%可再激活。HBV感染為我國(guó)多發(fā)病之一，建議用R前，查乙肝五項(xiàng)據(jù)情作HBV-DNA，如有HBV激活復(fù)制應(yīng)先抗病毒治療。

21難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療引起對(duì)R耐藥的可能機(jī)制：①低表達(dá)CD20。②有C3激活片段沉積或效應(yīng)細(xì)胞FCrR多態(tài)性使R的抗體依賴性細(xì)胞毒（ADCC）受阻。③細(xì)胞表面高表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55/CD59，使R的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒（CDC）作用減低。22難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療對(duì)R耐藥者可采取下列措施：

①多次小劑量R或增加R劑量。②用抗CD52阿侖單抗。③用新一代抗CD20單抗。23難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療5.靶向B淋巴細(xì)胞治療

B淋巴細(xì)胞除產(chǎn)生抗體外，還可呈送抗原生成促炎癥因子，引起克隆性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增等加重病情。故用R消減B淋巴細(xì)胞可一舉多得。對(duì)用R無(wú)效未切脾者可切脾。用R后緩解復(fù)發(fā)者仍可用R。24難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療6.來(lái)氟米特（LFM）為合成異唑衍生物類抗炎及免疫抑制劑，口服后在腸壁和肝內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物，抑制T/B細(xì)胞增殖和B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

25難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療難治性AIHA的治療7.其他

血漿置換可快速清除自身抗體，緩解病情應(yīng)與其他治療合用。一切治療均無(wú)效者可考慮行干細(xì)胞移植或大劑量CTX或聯(lián)合化療。26難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療冷抗體型AIHA

如為CAS應(yīng)保暖防寒，可用瘤可然或R，無(wú)效可考慮硼替佐米或抗C5單抗eculizumab。如為PCH以支持治療和R為主。

27難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療

難治WAIHA治療流程皮質(zhì)激素難治性WAIHA切脾R難治或復(fù)發(fā)難治或復(fù)發(fā)小劑量激素、R切脾復(fù)發(fā)再以R治療難治難治復(fù)發(fā)再治以R療效不佳療效不佳免疫抑制治療或其他28難治性自身免疫性溶血性貧血診療和治療

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