大學(xué)制藥工藝學(xué)要點(diǎn)

800+大學(xué)各類科目考試資料，盡在微信公眾號(hào)：大學(xué)資源庫(kù)，備用公眾號(hào)：大學(xué)學(xué)習(xí)庫(kù)，微信：snsgkf制藥工藝學(xué)第一章緒論1、制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容（1）制藥工藝學(xué)主要研究、設(shè)計(jì)和選擇安全、經(jīng)濟(jì)、先進(jìn)的藥物工業(yè)化生產(chǎn)途徑和方法，解決藥物在生產(chǎn)和工業(yè)化過(guò)程中的工程技術(shù)問(wèn)題和實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，同時(shí)根據(jù)原料藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品的質(zhì)量要求和設(shè)備的特點(diǎn)，確定高產(chǎn)、節(jié)能的工藝路線和工業(yè)化的生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)制藥生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化。（2）制藥工藝學(xué)研究?jī)?nèi)容：化學(xué)制藥工藝、中藥制藥工藝、生物技術(shù)制藥；①化學(xué)制藥工藝學(xué)：研究對(duì)象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程；研究?jī)?nèi)容：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法②中藥制藥工藝學(xué)：研究對(duì)象：中藥及天然藥物；研究?jī)?nèi)容：前處理工藝、提取工藝、分離純化工藝、濃縮工藝、干燥工藝；③現(xiàn)代生物技術(shù)制藥：利用自然界的生物機(jī)體、組織、細(xì)胞，生產(chǎn)具有預(yù)防、治療和診斷功能的藥品，包括多肽、蛋白質(zhì)、酶和核酸以及具有生物活性的初級(jí)代謝和天然活性化合物及其類似物。2、制藥工藝研究的階段（1）實(shí)驗(yàn)室工藝研究：初步弄清各步化學(xué)反應(yīng)規(guī)律并不斷對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、優(yōu)化、整理；（2）中試放大研究：進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的考察、優(yōu)化，為生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)、施工安裝，三廢處理，中間體監(jiān)控，制訂各步產(chǎn)物的質(zhì)量要求和工藝操作規(guī)程等提供數(shù)據(jù)和資料，并在車間試生產(chǎn)若干批號(hào)后，制訂出生產(chǎn)工藝規(guī)程。3、化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)（1）品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；（2）需要原輔材料繁多，而產(chǎn)量一般不太大；（3）產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；（4）基本采用間歇生產(chǎn)方式；（5）其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒；（6）三廢多，且成分復(fù)雜。4、我國(guó)新藥現(xiàn)階段的主要發(fā)展戰(zhàn)略（1）化學(xué)制劑工業(yè)的發(fā)展方向：針對(duì)當(dāng)前我國(guó)化學(xué)藥品生產(chǎn)所面臨的新形勢(shì)，首先在戰(zhàn)略上要把化學(xué)藥品研究從仿制為主轉(zhuǎn)變到以創(chuàng)新為主的軌道上來(lái)。（2）藥品劑型的創(chuàng)新改革：開(kāi)發(fā)一些新的劑型和釋藥系統(tǒng)，使劑量減小，療效更確切，毒副作用減小到最低限度。（3）加快中藥現(xiàn)代化的步伐：采用先進(jìn)的制藥技術(shù)和設(shè)備，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化；建立科學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其控制體系，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理現(xiàn)代化；加強(qiáng)現(xiàn)代中藥新劑型的研究，以現(xiàn)代較新的劑型為主，使之符合現(xiàn)代中藥的要求。5、GLP、GCP、GMP、GSPGMP（GoodManufacturingPractice）：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范——生產(chǎn)GLP（GoodLaboratoryPractice）：實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)規(guī)范——研究GCP（GoodClinicalPractice）：臨床試用規(guī)范——臨床GSP（GoodSupplyPractice）：醫(yī)藥商品質(zhì)量管理規(guī)范——流通GAP（GoodAgriculturalPractice）：中藥材種植管理規(guī)范6、藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）分類緩釋給藥系統(tǒng)、控釋給藥系統(tǒng)、靶向藥物傳遞系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)、植入給藥系統(tǒng)。第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇1、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法。2、類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法（1）類型反應(yīng)法：利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換，保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。例如：克霉唑、塞利洛爾、布洛芬。（2）分子對(duì)稱法：有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例如：已烯雌酚、已烷雌酚、肌安松、克風(fēng)敏。（3）追溯求源法（倒推法）：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C－S，C－O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，即其合成時(shí)的連接部位。例如：益康唑、氨甲環(huán)酸、姜黃素。（4）模擬類推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好猜測(cè)，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)?？赡M類似化合物的合成方法，也稱文獻(xiàn)歸納法。例如：杜鵑素和紫花杜鵑素、黃連素、諾氟沙星。3、全合成、半合成（1）全合成：化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得；（2）半合成：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。4、衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為工藝路線，藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)，其技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。5、進(jìn)行藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)整體及部位剖析的要點(diǎn)在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法：（1）分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)；（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；（4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；（5）手性藥物需考慮構(gòu)型要求和不對(duì)稱合成等問(wèn)題。6、外消旋體的一般性質(zhì)外消旋體是由等量的對(duì)映體分子組成。在晶態(tài)的情況下，對(duì)映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。當(dāng)各個(gè)對(duì)映體的分子在晶體中對(duì)其相同種類的分子具有較大的親和力時(shí)，那么只要有一個(gè)(+)-分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有(+)-分子在上面增長(zhǎng)。(-)-分子的情況相似。當(dāng)一個(gè)對(duì)映體的分子對(duì)其相反的對(duì)映體的分子比對(duì)其相同種類分子具有較大的親和力時(shí)，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正的化合物。在某些情況下，當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時(shí)，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個(gè)對(duì)映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。7、手性藥物拆分的重要性手性藥物的立體構(gòu)型往往是專一性的，若構(gòu)型不符合要求，活性便顯著減弱甚至失效，一般有四種情況：（1）異構(gòu)體具有相同的活性，但是活性程度有差異；（2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，這種情況也比較少見(jiàn)；（3）一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體無(wú)效，這種情況最常見(jiàn)；（4）其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良反應(yīng)。因此，在設(shè)計(jì)這類藥物的工藝路線時(shí)，必須同時(shí)考慮立體化學(xué)控制和拆分問(wèn)題，減少和防止不需要的異構(gòu)體的生成，降低原料消耗，提高所需異構(gòu)體收率，還可將拆分出來(lái)的異構(gòu)體反復(fù)利用，制成其他有用物質(zhì)，達(dá)到工藝簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)合理的目的。手性藥物通過(guò)拆分除去無(wú)效的旋光體后，可提高藥物治療功效，降低毒性和副作用。方法：播種結(jié)晶法、形成非對(duì)稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法、微生物或酶作用下的不對(duì)稱分解法、色譜分離法。8、不對(duì)稱合成的定義不對(duì)稱合成：手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反應(yīng)過(guò)程中，占優(yōu)勢(shì)地生成某一立體構(gòu)型產(chǎn)物，而其非對(duì)映異構(gòu)體的生成量卻很少?？衫檬中栽噭?、手性催化劑、微生物、等來(lái)進(jìn)行不對(duì)稱合成。第三章藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇1、藥物合成工藝路線的裝配方式（1）直線方式：一個(gè)由A、B、C、……J等單元組成的產(chǎn)物，從A單元開(kāi)始，然后加上B，在所得的產(chǎn)物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，起始原料要求量大，最終產(chǎn)品得量少，產(chǎn)物越發(fā)珍貴。（2）匯聚方式：先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C、D-E-F、G-H-I-J等各個(gè)單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。收率高，即使偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體，也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失。2、理想的藥物工藝路線（1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；（2）需用的原輔材料少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；（3）中間體容易以較純形式分離出來(lái)，質(zhì)量合乎要求的標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；（4）可在易于控制的條件下進(jìn)行制備，如安全、無(wú)毒；（5）設(shè)備條件要求不苛刻；（6）“三廢”少且易于治理；（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8）收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。3、one-potreaction（一勺燴）在合成步驟改變中，若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個(gè)反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”。如：琥乙紅霉素、吡羅昔康、5-氟尿嘧啶、炎痛喜康等。4、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑，影響相轉(zhuǎn)移催化的因素相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)：在水-有機(jī)相兩相反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相參加反應(yīng)，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑：鎓鹽類、冠醚類、非環(huán)多醚類、叔胺類。影響相轉(zhuǎn)移催化的因素：催化劑、攪拌速度、溶劑和水含量等。5、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程分為兩個(gè)階段：一是有機(jī)相中的反應(yīng)，二是繼續(xù)轉(zhuǎn)移負(fù)離子到有機(jī)相。鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程：鎓鹽在兩相反應(yīng)中的作用，是使水相中的負(fù)離子（Y－）與鎓鹽正離子（Q＋）結(jié)合生成離子對(duì)[Q+Y-]，并有水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相。在有機(jī)相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負(fù)離子Y－結(jié)合成離子對(duì)后轉(zhuǎn)到有機(jī)相。第四章藥物工藝研究與優(yōu)化1、影響藥物合成反應(yīng)的7個(gè)因素（1）反應(yīng)物濃度與配料比、（2）溶劑、（3）催化、（4）傳熱、（5）反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)控、（6）純化技術(shù)、（7）中間體的質(zhì)量控制方法。2、研究反應(yīng)條件的影響因素的方法單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法、多因素正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法和均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法。3、常用溶劑的極性大小乙酸>吡啶>水>甲酰胺>乙腈>甲醇>乙醇>丙醇>丙酮>四氫呋喃>甲乙酮>正丁醇>乙酸乙酯>乙醚>異丙醚>氯仿>二氯甲烷>溴乙烷>苯>氯丙烷>甲苯>二硫化碳>三氯乙烯>四氯化碳>環(huán)己烷>正己烷>石油醚4、溶劑對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響（1）溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響：在自由基反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)并無(wú)顯著影響；在離子型反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)影響很大。極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)，溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級(jí)數(shù)。（2）溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響：有時(shí)可施加決定性影響。（3）溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響：由于溶劑極性不同，有時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。（4）溶劑極性對(duì)互變異構(gòu)體平衡的影響：溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。（5）重結(jié)晶溶劑的選擇：在選擇精制溶劑時(shí)，應(yīng)通盤考慮溶解度、溶解雜質(zhì)的能力、脫色力、安全、供應(yīng)情況和價(jià)格、溶劑回收的難易和回收費(fèi)用等因素。5、溶劑化作用，及其對(duì)反應(yīng)的影響溶劑化作用：每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)，離子或極性分子處于極性溶劑中能發(fā)生溶劑化作用，放出熱量而降低位能。如果反應(yīng)過(guò)渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物）更容易發(fā)生溶劑化，則位能下降，反應(yīng)活化能降低，反應(yīng)加速，溶劑的極性越大，對(duì)反應(yīng)越有利；如果反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，則反應(yīng)物的位能降低，活化能增高，反應(yīng)速度降低。6、催化劑的定義及其作用形式某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑?？煞譃檎呋?、負(fù)催化和自動(dòng)催化。催化劑能降低反應(yīng)活化能，改變反應(yīng)途徑，加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間；催化劑具有特殊的選擇性，可提高反應(yīng)的選擇性，降低副反應(yīng)速度，減少副產(chǎn)物。7、影響催化劑活性的因素（1）溫度：溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。（2）助催化劑（或促進(jìn)劑）：在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。（3）載體（擔(dān)體）：常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等。使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。（4）毒化劑：對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做毒化劑或催化抑制劑。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的毒化劑即可以使催化劑的活性減少甚至消失。8、基元反應(yīng)、非基元反應(yīng)基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)；非基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。9、重結(jié)晶溶劑的選擇策略在選擇精制溶劑時(shí)，應(yīng)通盤考慮溶解度、溶解雜質(zhì)的能力、脫色力、安全、供應(yīng)情況和價(jià)格、溶劑回收的難易和回收費(fèi)用等因素。理想的精制用溶劑應(yīng)是，室溫下中間體、成品僅微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)附近有較高的溶解度。該溶劑在室溫或加熱過(guò)程中對(duì)雜質(zhì)的溶解度一定要高于中間體或成品，而且這種溶解度差異越大越好。選用低沸點(diǎn)易揮發(fā)的溶劑，不能選用沸點(diǎn)比待結(jié)晶的物質(zhì)熔點(diǎn)還高的溶劑。重結(jié)晶溶劑的選擇還必須與產(chǎn)品的晶型結(jié)合。對(duì)多晶型藥物重結(jié)晶溶劑的選擇必須結(jié)合藥理藥效及制劑生產(chǎn)實(shí)際，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究加以確定。10、“相似相溶”規(guī)律溶質(zhì)的極性大，就需要極性大的溶劑才能使它溶解；溶質(zhì)的極性小，則需要用低極性或非極性溶劑才能使之溶解。第五章化學(xué)制藥工藝的放大制藥工藝放大的基本方法（1）逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大法：主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。（2）相似放大法：主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大，使用于物理過(guò)程，有一定局限性，非線性。（3）數(shù)學(xué)模擬放大法：應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向（數(shù)字工廠）。2、物料衡算及其基準(zhǔn)物料衡算：研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備，可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過(guò)程。理論基礎(chǔ)：質(zhì)量守恒定律，進(jìn)入體系的物料量－流出體系的物料量=體系中的轉(zhuǎn)化量物料衡算的基準(zhǔn)：①以每批操作為基礎(chǔ)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多；②以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算；③以每千克產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。3、放大實(shí)驗(yàn)中的常見(jiàn)問(wèn)題（1）原輔材料規(guī)格：應(yīng)將某些工業(yè)規(guī)格的原輔材料所含雜質(zhì)與試劑的相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，并通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，制定合理的原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定主要雜質(zhì)的允許限度；（2）設(shè)備材質(zhì)和腐蝕試驗(yàn)：工業(yè)生產(chǎn)中，玻璃易碎、傳熱性差，不利于提高產(chǎn)率，廣泛采用金屬和非金屬材料，有時(shí)某種材質(zhì)對(duì)反應(yīng)影響極大。必要時(shí)可在玻璃儀器中加入未來(lái)需要使用的材料，試驗(yàn)其對(duì)反應(yīng)進(jìn)程或產(chǎn)品質(zhì)量的影響；還可將設(shè)備材料放入腐蝕性介質(zhì)中進(jìn)行接觸實(shí)驗(yàn)；（3）反應(yīng)條件限度試驗(yàn)：生產(chǎn)中，人員、設(shè)備、物料變化等均會(huì)影響到反應(yīng)，而在實(shí)驗(yàn)室中不可能發(fā)生，有時(shí)需要刻意安排破壞性實(shí)驗(yàn)，以便全面掌握反應(yīng)規(guī)律，為確保安全和正常生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)；（4）原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究：在制藥工藝研究中，許多原輔材料特別是中間體和新產(chǎn)品，均無(wú)現(xiàn)成的分析方法，必須開(kāi)展分析方法研究，以便制定出準(zhǔn)確可靠而又簡(jiǎn)便易行的檢驗(yàn)方法；（5）反應(yīng)后處理方法的研究：反應(yīng)后處理指從化學(xué)反應(yīng)結(jié)束直到取得本步反應(yīng)產(chǎn)物的整個(gè)過(guò)程，包括從混合物中分離得到目的物、母液處理等，后處理化學(xué)反應(yīng)較少，多為化工單元操作。第六章化學(xué)制藥廠三廢的防治1、化學(xué)需氧量、生化需氧量生化需氧量（BOD）：在一定條件下微生物氧化分解水中有機(jī)物時(shí)所需的溶解氧的量，單位mg/L。反映了水中可被微生物分解的有機(jī)物總量，其值越高，表示水體被污染程度越高。常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20℃下培養(yǎng)5日，1L化學(xué)需氧量（COD）：在一定條件下用強(qiáng)氧化劑（我國(guó)為重鉻酸鉀）氧化廢水中的有機(jī)物所需的氧的量，單位mg/L。COD與BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。2、活性污泥性能指標(biāo)（1）污泥濃度：1L混合液中所含的懸浮固體或揮發(fā)性懸浮固體的量，單位g/L或mg/L。（2）污泥沉降比（SV）：一定量的曝氣混合液靜置半小時(shí)后，沉降污泥與原混合液的體積百分比。（3）污泥容積指數(shù)（SVI）：一定量的曝氣混合液靜置半小時(shí)后，1g干污泥所占有的沉淀污泥的體積，單位mL/g。（4）BOD負(fù)荷：讓供給微生物的食料與微生物的數(shù)量保持一個(gè)適當(dāng)?shù)谋戎怠?、廢水的生物處理（1）生物處理基本原理：好氧生物處理是在有氧情況下，利用好氧微生物的作用將廢水中的有機(jī)物分解為CO2和H2O，并釋放出能量的代謝過(guò)程；厭氧生物處理是在無(wú)氧條件下，主要依靠水解產(chǎn)酸細(xì)菌、產(chǎn)氫產(chǎn)乙酸細(xì)菌和產(chǎn)甲烷細(xì)菌這三大類細(xì)菌聯(lián)合作用來(lái)完成。（2）廢水生物處理中影響微生物生長(zhǎng)的環(huán)境因素：溫度、pH值、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、有害物質(zhì)、溶解氧、有機(jī)物濃度。（3）好氧生物處理法：①活性污泥法（曝氣法）：利用含有大量需氧性微生物的活性污泥，在強(qiáng)力通氣條件下使污水凈化的生物化學(xué)法。常用曝氣法：普通曝氣法、逐步曝氣法、完全混合曝氣法、純氧曝氣法、深井曝氣法。②生物膜法：生物膜是通過(guò)附著而固定于特定載體上的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微生物共生體。分為：生物濾池法、生物轉(zhuǎn)盤法、流化床生物膜法、生物接觸氧化法。（4）厭氧生物處理法：利用厭氧性微生物，在缺氧條件下分解污水中有機(jī)物的方法。具有能耗低、有機(jī)物負(fù)荷高、剩余污泥產(chǎn)量少且易于處理等優(yōu)點(diǎn)，而且可以獲得大量沼氣。設(shè)備分為：厭氧消化池、厭氧接觸法、上流式厭氧污泥床。厭氧生物處理法的主要影響因素：溫度、PH值、菌種、廢水的組成、攪拌、污泥搭配4、防止“三廢”的主要措施（1）采用新工藝：使污染物從源頭上被消除，不走先污染后治理的路。①設(shè)計(jì)新的生產(chǎn)工藝：更換原輔材料、簡(jiǎn)化合成步驟；②改進(jìn)操作方法；③優(yōu)化工藝條件；④采用新技術(shù)；⑤調(diào)整化學(xué)反應(yīng)的先后次序。（2）循環(huán)套用：反應(yīng)母液的循環(huán)套用或經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理后套用。（3）綜合利用與資源化：將產(chǎn)生的“三廢”變成能夠利用的資源，減少治污成本，提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益。（4）改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備并加強(qiáng)設(shè)備管理：采用能實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)的設(shè)備代替人工操作的間歇式設(shè)備，避免“跑、冒、滴、漏”現(xiàn)象。5、廢水的處理級(jí)數(shù)一級(jí)處理：主要是預(yù)處理，用物理方法或簡(jiǎn)單化學(xué)方法除去廢水中的漂浮物、泥沙、油類或膠態(tài)物質(zhì)，以及調(diào)整廢水的pH值等；二級(jí)處理：主要指生物處理，適用于處理各種有機(jī)污染的廢水。生化法包括好氧法和厭氧法。經(jīng)生物法處理后，廢水中可被微生物分解的有機(jī)物一般可去除90%左右，固體懸浮物可去除90%-95%。二級(jí)處理能大大改善水質(zhì)，處理后的污水一般能達(dá)到排放的要求；三級(jí)處理：又稱深度處理，只是有特殊要求時(shí)才使用。包括過(guò)濾、活性炭吸附、臭氧氧化、離子交換、電滲析等。第七章典型藥物生產(chǎn)工藝原理國(guó)內(nèi)奧美拉唑合成的相關(guān)工藝(略)第八章前處理工藝中藥凈制定義和作用凈制是中藥炮制的第一道工序，是將原藥材加工成凈藥材的處理過(guò)程。主要解決藥物純凈度問(wèn)題，如選取特定的藥用部位，除去非藥用部分和其他雜質(zhì)。中藥凈制的作用：（1）使藥材達(dá)到一定凈度標(biāo)準(zhǔn)，保證用藥劑量的準(zhǔn)確；（2）便于進(jìn)行切制和炮制。藥用部位藥用部位：植物體中有效成分含量較高、藥用效果較強(qiáng)的某一完整或其中一部分植物器官。如根、莖、果實(shí)、果皮、種子、心、肉等第九章提取工藝中藥有效成分的相關(guān)提取原理一般將中藥材藥用有用成分與無(wú)效部分的分離稱為中藥材的提取。作為中藥材的有效成分，大多數(shù)都存在細(xì)胞的原生質(zhì)中，在中藥有效成分的提取過(guò)程中，一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是如何將有效成分從細(xì)胞壁一側(cè)的原生質(zhì)中轉(zhuǎn)移到另一側(cè)的提取溶劑之中。其提取原理分浸潤(rùn)、溶解、擴(kuò)散3個(gè)過(guò)程。2、提取分離的過(guò)程浸潤(rùn)：溶媒與植物表面接觸時(shí)，受到毛細(xì)管力和細(xì)胞吸水力的影響，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。毛細(xì)管力越大，溶媒進(jìn)入細(xì)胞的速度越快。利用表面張力較大的溶媒提取，效果較好。在某些情況下，可在溶媒中加入表面活性劑。細(xì)胞的吸水力是溶媒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的又一動(dòng)力，干燥的植物原料，其吸收提取溶媒的速度最快。溶解：植物細(xì)胞內(nèi)的各種化學(xué)成分以吸附狀態(tài)存在于細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)溶媒對(duì)某些化學(xué)成分有更大的吸附力時(shí)，才能使之轉(zhuǎn)入溶媒中，被提取出來(lái)。擴(kuò)散：由于滲透壓的作用，細(xì)胞內(nèi)高濃度的溶液不斷向細(xì)胞外擴(kuò)散，而細(xì)胞外低濃度的溶液或溶媒，不斷向細(xì)胞內(nèi)部滲透，直至內(nèi)外溶液的濃度趨于平衡為止。菲克定律：擴(kuò)散物質(zhì)的量與擴(kuò)散系數(shù)、擴(kuò)散面積、濃度及擴(kuò)散時(shí)間成正比，而與植物層的厚度成反比。被提取物質(zhì)的理化性質(zhì)、粉碎度、干燥度、溫度、時(shí)間、溶液的濃度差以及溶媒等，都可能影響提取過(guò)程的速度及提取量。3、溶劑浸出法用一種適當(dāng)?shù)娜軇ㄒ话銥樗蛞掖迹墓腆w狀中藥中把可溶性的有效成分溶解出來(lái)。通常親脂性的中藥成分易溶于親脂性溶劑，難溶于親水性溶劑；反之，親水性成分則易溶于親水性溶劑。水浸出法：主要是傳統(tǒng)的煎煮法；溶媒浸出法：指用乙醇或稀乙醇等進(jìn)行浸提的方法，主要有浸漬法（分為傳統(tǒng)浸漬法、《中國(guó)藥典》法）和滲漉法。4、滲漉法滲漉法是往藥材粗粉中連續(xù)不斷添加浸取溶劑使其滲過(guò)藥粉，下端出口連續(xù)流出浸出液的一種浸取方法。所用的設(shè)備一般為圓柱形或圓錐形，水為溶劑多用圓錐形，而有機(jī)溶劑可選用圓柱形。此外還有重滲漉法、加壓滲漉法、逆流滲漉法。5、水提醇沉法、醇提水沉法（1）水提醇沉法：以水浸出法提取中藥有效成分，再以乙醇沉淀去除雜質(zhì)的方法?；驹硎抢弥兴幹械拇蠖鄶?shù)成分易溶于水和醇的特點(diǎn)，用水提出，并將提取液濃縮，加入適當(dāng)?shù)囊掖己拖∫掖挤磸?fù)數(shù)次沉降，除去其不溶解的物質(zhì)，最后得到澄清的液體，可除去大部分蛋白質(zhì)、精化淀粉、黏液質(zhì)、油脂、脂溶性色素、樹(shù)脂等雜質(zhì)。（2）醇提水沉法：基本原理和操作大致與水提醇沉法相同，不同之處是先用乙醇提可減少黏液質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)的浸出，故對(duì)這類雜質(zhì)較多的藥材較為適宜。6、水蒸氣蒸餾法的原理只適用于具有揮發(fā)性的、能隨水蒸氣餾出而不被破壞、與水不發(fā)生反應(yīng)且難溶或不溶于水的成分的提取。將蒸汽直接通入，使被分離的物質(zhì)在遠(yuǎn)低于其正常沸點(diǎn)的溫度下沸騰，生成的蒸汽和水蒸氣一同逸出，經(jīng)過(guò)冷凝后一般分成水、油兩層，可用澄清或離心分離法將水除去而得到產(chǎn)品。第十章分離純化工藝吸附過(guò)程原理及其分類（一）吸附是一種表面現(xiàn)象，吸附過(guò)程是指多孔固體吸附劑與流動(dòng)相接觸，流動(dòng)相中一種或多種溶質(zhì)向固體顆粒表面選擇性傳遞，被吸附和積累于吸附劑微孔表面的過(guò)程。相應(yīng)的逆向操作稱解吸過(guò)程。被吸附的流體稱為吸附質(zhì)，多孔固體顆粒稱為吸附劑。（二）吸附機(jī)理：吸附質(zhì)在吸附劑的多孔表面被吸附過(guò)程分為4步：（1）吸附質(zhì)從氣體主流通過(guò)分子擴(kuò)散與對(duì)流擴(kuò)散從吸附劑顆粒周圍的氣膜傳遞到吸附劑顆粒的外表面，稱外部傳遞過(guò)程；（2）吸附質(zhì)通過(guò)擴(kuò)散從吸附劑顆粒外表面?zhèn)飨蝾w?？紫秲?nèi)表面，稱為孔內(nèi)部傳遞過(guò)程；（3）吸附質(zhì)沿孔表面的表面擴(kuò)散；（4）吸附質(zhì)被吸附在孔表面上。（三）吸附過(guò)程分為下列3種：（1）變溫吸附：利用溫度變化實(shí)現(xiàn)吸附和解吸附的再生循環(huán)操作；（2）變壓吸附：利用壓力變化完成循環(huán)操作；（3）變濃度吸附：液體混合物中某些組分在環(huán)境條件下選擇性吸附，然后用少量強(qiáng)吸附性液體解吸再生，用于液體混合物的主體分離。根據(jù)吸附劑及吸附質(zhì)之間吸附力的不同，吸附分為物理吸附、化學(xué)吸附及半化學(xué)吸附。物理吸附的過(guò)程是可逆的，幾乎不需要活化能，吸附和解吸的速度很快?？煞譃檫x擇性吸附、分子篩效應(yīng)、通過(guò)微孔的擴(kuò)散、微孔中的凝聚?；瘜W(xué)吸附需要一定的活化能，在相同條件下，化學(xué)吸附（或解吸）速度都比物理吸附慢。2、吸附等溫線、吸附等壓線、吸附等量線吸附等溫線：當(dāng)溫度保持一定時(shí)，吸附量與壓力（濃度）的關(guān)系，可繪制吸附等溫線。是描述吸附過(guò)程最常用的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。有五種類型，其中類型Ⅰ和類型Ⅱ最常見(jiàn)。吸附等壓線：在吸附壓力恒定時(shí)，吸附量隨吸附溫度的變化而變化，可得到吸附等壓線。吸附等量線：如保持吸附量恒定，以平衡壓力對(duì)吸附溫度作圖，就可得到吸附等量線。吸附等壓線和吸附等量線是觀察、思考吸附分離時(shí)的重要概念，對(duì)確定吸附工藝操作參數(shù)的確定很有意義。3、大孔吸附樹(shù)脂分離純化工藝原理、操作性質(zhì)：大孔吸附樹(shù)脂是一類不含離子交換基團(tuán)的有機(jī)交聯(lián)聚合物吸附劑，具有大孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和較大的比表面積，是一種多孔道、大孔徑的高分子吸附分離材料，也是一種親脂性物質(zhì)。多為白色球狀顆粒，粒度20-80目，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不溶于酸、堿及有機(jī)溶媒，對(duì)有機(jī)物有濃縮、分離作用且不受無(wú)機(jī)鹽類及強(qiáng)離子、低分子化合物的干擾。對(duì)水溶性化合物的分離有獨(dú)特效果，具有選擇性好、機(jī)械強(qiáng)度高、吸附容量大、再生處理方便、吸附迅速、解析容易等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)樹(shù)脂的表面性質(zhì)，可分為非極性、弱極性、極性3種類型。原理：樹(shù)脂本身由于范德華力或氫鍵作用具有吸附性，又因具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和很高的比表面積，而有篩選性能?；静僮鳎侯A(yù)處理、上樣、洗脫、再生。4、吸附過(guò)程的影響因素（1）樹(shù)脂本身化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響；（2）溶劑的影響；（3）被吸附的化合物的結(jié)構(gòu)的影響；（4）上樣溶液的PH值；（5）洗脫液的選擇。5、離心過(guò)程的分類離心分離按過(guò)程可分為：（1）離心過(guò)濾：適用于固相含量較多、顆粒較粗的懸浮液的分離；（2）離心沉降：適用于固相含量較少、顆粒較細(xì)的懸浮液的分離；（3）離心分離：乳濁液的分離。6、膜分離技術(shù)（如微濾、超濾）中藥有效成分的分子量大多數(shù)不超過(guò)1000,而無(wú)效成分如淀粉、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等屬于分子量在50000以上的高分子物質(zhì)?，F(xiàn)代膜分離技術(shù)（如微濾、超濾）正是利用膜孔徑大小特征將物質(zhì)進(jìn)行分離提純，可實(shí)現(xiàn)除去無(wú)效成分及雜質(zhì)、保留有效成分的目的。原理：膜分離過(guò)程以選擇性透過(guò)膜為分離介質(zhì)，當(dāng)膜兩側(cè)存在某種推動(dòng)力時(shí)，原料側(cè)組分選擇性地透過(guò)膜，以達(dá)到分離、提純的目的。超濾過(guò)程（UF）：在靜壓差為推動(dòng)力的作