藥劑全套課件

1緒論2

第一節(jié)

藥劑學(xué)的概念與重要性

3一、藥劑學(xué)的基本概念

藥物drug：用以防治人類和動(dòng)物疾病以及對(duì)肌體生理機(jī)能有影響物質(zhì)的總稱。在藥劑中一般指原料藥藥物劑型dosageform

臨床上不能用原料藥給藥，所以要做成一定的給藥形式，這種給藥的形式就是藥物劑型，簡(jiǎn)稱劑型如片劑、膠囊、注射劑、軟膏劑、氣霧劑等適合于醫(yī)療用途、劑型要符合臨床的要求劑型必須與給藥途徑相適應(yīng)4藥劑學(xué)的基本概念

藥物輸送系統(tǒng)DrugDeliverySystems,DDSDDS是由臨床需要而發(fā)展來(lái)的具有緩釋、控釋或靶向等功能的藥物新劑型可以理解為藥物新劑型5藥劑學(xué)的基本概念

藥物制劑Preparation

是有一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，適合臨床用藥要求，規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的藥品制劑與藥品基本上是同一概念，簡(jiǎn)稱制劑或藥劑劑型是集體名詞，制劑是劑型中的具體品種例如羅紅霉素片、青霉素注射液、頭孢克洛膠囊、醋酸氟輕松軟膏、甲硝唑栓、鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑等制劑包括化學(xué)藥品、中成藥、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品、診斷藥品幾大類6藥劑學(xué)的基本概念

方劑Prescription

是指按醫(yī)師臨時(shí)處方，專為某一病人調(diào)制的具有明確的用法和用量的制劑藥劑學(xué)Pharmaceutics

是研究制劑的處方設(shè)計(jì)、基本理論、生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量控制等的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)藥劑學(xué)是一門(mén)應(yīng)用科學(xué)7藥劑學(xué)的基本概念

制劑學(xué)

是研究制劑生產(chǎn)工藝技術(shù)及相關(guān)理論的科學(xué)制劑學(xué)的重點(diǎn)是生產(chǎn)工藝藥劑學(xué)比較接近調(diào)劑學(xué)Dispensingpharmaceutics是研究方劑的配制、服用等有關(guān)方法與原理的科學(xué)8二、藥劑學(xué)的重要性

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中的重要性（任何人都可能生病/朝陽(yáng)工業(yè)）藥劑學(xué)研究在藥品開(kāi)發(fā)中的重要性（最終產(chǎn)品/高附加值/相對(duì)低的投入）藥物劑型與藥品質(zhì)量、療效、安全性、順應(yīng)性等密切相關(guān)（結(jié)構(gòu)決定論？ADME/T？）藥劑學(xué)是一門(mén)必不可少的藥學(xué)專門(mén)知識(shí)（開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控、臨床用藥）9制劑與臨床的關(guān)系

化學(xué)評(píng)價(jià)制劑應(yīng)用

化學(xué)物質(zhì)合成生物天然生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性劑型臨床應(yīng)用化學(xué)物質(zhì)合成生物天然生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然臨床應(yīng)用劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然臨床應(yīng)用劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然臨床應(yīng)用劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然臨床應(yīng)用劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然臨床應(yīng)用劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然

化學(xué)評(píng)價(jià)制劑應(yīng)用

臨床應(yīng)用劑型生物活性毒性ADME分析方法穩(wěn)定性化學(xué)物質(zhì)合成生物天然10第二節(jié)藥劑學(xué)的任務(wù)

研究藥劑學(xué)的基本理論與新技術(shù)

開(kāi)發(fā)新劑型和新制劑開(kāi)發(fā)新型的藥用輔料整理與開(kāi)發(fā)中藥新品種

研究和開(kāi)發(fā)新型的制藥機(jī)械和設(shè)備11一、研究藥劑學(xué)的基本理論與新技術(shù)基本理論流變學(xué)、增溶與助溶、片劑成型、釋藥動(dòng)力學(xué)、分散體系、化學(xué)動(dòng)力學(xué)、表面現(xiàn)象和生物藥劑學(xué)等；新技術(shù)微粉化、固體分散、包合、緩釋與控釋、乳化與微乳化、微囊化、納米、脂質(zhì)體制備、靶向給藥、經(jīng)皮給藥、智能給藥、生物技術(shù)藥物制劑的制備、基因輸送、靶向給藥，等等12二、開(kāi)發(fā)新劑型和新制劑隨著生活水平提高，普通劑型難以滿足要求臨床上需要高效、低毒、定時(shí)、定量、定位的新劑型13三、開(kāi)發(fā)新型的藥用輔料沒(méi)有優(yōu)質(zhì)的輔料就沒(méi)有優(yōu)質(zhì)的藥品輔料開(kāi)發(fā)的落后嚴(yán)重影響到制劑工業(yè)的發(fā)展不僅要質(zhì)量好，重要的是規(guī)格多，適用于專門(mén)的用途14四、整理與開(kāi)發(fā)中藥新品種中藥是我國(guó)偉大的文化寶庫(kù)中藥里面有大量療效確切、經(jīng)長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證的優(yōu)良處方中藥傳統(tǒng)劑型（丸、散、膏、丹、膠、露、酒等）的進(jìn)一步豐富和發(fā)展,開(kāi)發(fā)中藥新劑型和新品種15五、研究和開(kāi)發(fā)新型的制藥機(jī)械和設(shè)備發(fā)展新劑型和新工藝提高制劑質(zhì)量提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本改變生產(chǎn)環(huán)境等具有重要意義這不僅是藥劑學(xué)家的任務(wù)16第三節(jié)藥劑學(xué)的分支學(xué)科工業(yè)藥劑學(xué)物理藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)

17工業(yè)藥劑學(xué)Industrialpharmacy

是研究制劑工業(yè)化生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備和質(zhì)量管理等的一門(mén)分支學(xué)科普通藥劑學(xué)以工業(yè)藥劑學(xué)為主物理藥劑學(xué)Physicalpharmacy

是應(yīng)用物理化學(xué)的原理和手段，研究劑型、制劑的各種性質(zhì)及其內(nèi)在規(guī)律的一門(mén)分支學(xué)科，也稱為物理藥學(xué)為新劑型、新制劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)18生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)

BiopharmaceuticsandPharmacokinetics前者是研究藥物、劑型、生物因素與藥理效應(yīng)之間關(guān)系的科學(xué)；后者是研究藥物在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程的科學(xué)臨床藥學(xué)Clinicalpharmacy涉及藥房管理、臨床藥理、臨床藥動(dòng)學(xué)和醫(yī)院制劑等醫(yī)院制劑與藥劑學(xué)密切相關(guān)臨床藥動(dòng)學(xué)是應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)的原理來(lái)指導(dǎo)臨床合理用藥的科學(xué)19藥用高分子材料學(xué)PolymersinPharmacy是研究各種藥用高分子材料的合成、結(jié)構(gòu)和理化性能的科學(xué)對(duì)提升制劑質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)新功能有重要作用2021《藥劑學(xué)》目錄第一篇藥劑學(xué)概論第一章緒論張強(qiáng)1.5第二章液體制劑武鳳蘭8.5第三章滅菌制劑與無(wú)菌制劑張強(qiáng)、張烜8.5第四章固體制劑齊憲榮8.5第五章粘膜與皮膚用制劑范田園7第六章中藥現(xiàn)代制劑呂萬(wàn)良4第七章藥物制劑的設(shè)計(jì)魏樹(shù)禮2第八章藥物制劑的穩(wěn)定性武鳳蘭222《藥劑學(xué)》目錄第二篇新技術(shù)與新劑型第九章固體分散技術(shù)張烜1.5第十章包合技術(shù)呂萬(wàn)良1.5第十一章乳化與微乳化技術(shù)范田園1.5第十二章微球與微囊制備技術(shù)陸彬2.0第十三章納米技術(shù)張強(qiáng)2.0第十四章脂質(zhì)體制備技術(shù)齊憲榮2.0第十五章緩釋與控釋技術(shù)魏樹(shù)禮3.0第十六章靶向給藥技術(shù)張強(qiáng)1.5第十七章經(jīng)皮給藥技術(shù)鄭俊民2.0第十八章智能給藥技術(shù)武鳳蘭1.5第十九章生物技術(shù)藥物制劑張強(qiáng)1.523第四節(jié)藥劑學(xué)的發(fā)展藥劑學(xué)的歷史藥劑學(xué)的研究進(jìn)展24一、藥劑學(xué)的歷史中國(guó)古代藥劑學(xué)最初新鮮的動(dòng)植物搗碎后藥用夏商周湯、酒、洗、餅、曲、丸、膏劑東漢栓劑、糖漿劑等晉代錠劑、條劑等唐代《新修本草》我國(guó)第一部，世界最早的國(guó)家藥典宋代官辦藥廠，規(guī)模生產(chǎn)成方制劑，我國(guó)最早的國(guó)家制劑規(guī)范明代《本草綱目》收載劑型61種25一、藥劑學(xué)的歷史

古埃及的藥劑學(xué)Ebers紙草文稿（公元前1550年）--德國(guó)學(xué)者在木乃伊墓穴中發(fā)現(xiàn)800多處方+700多藥物：植物藥、礦物藥、動(dòng)物藥處方載體：啤酒、葡萄酒、牛奶、蜂蜜最古老的成文處方：公元前3000年在粘土板刻出26一、藥劑學(xué)的歷史

歐洲古代藥劑學(xué)希臘人希波克拉底（Hippocrates,公元前460—前377）創(chuàng)立了醫(yī)藥學(xué)；希臘醫(yī)藥學(xué)家格林（Galen，公元129-199年）制備了各種植物藥的浸出制劑，被稱為格林制劑（Galenicals）。PharmaconPharmacy27一、藥劑學(xué)的歷史

現(xiàn)代藥劑學(xué)1843年出現(xiàn)了模印片Brockedon(160年)1847年發(fā)明了硬膠囊Murdock1862年有了加壓包裝的概念1876年出現(xiàn)了壓制片Remington1886年發(fā)明了安瓿Limousin1847年德國(guó)藥師莫爾（Mohr）出版了第一本藥劑學(xué)教科書(shū)《藥劑工藝學(xué)》：藥劑學(xué)成為獨(dú)立的學(xué)科。1947年研制成緩釋制劑70年代后緩、控釋制劑和靶向制劑28二、藥劑學(xué)的研究進(jìn)展

1983Tomlinson將現(xiàn)代藥物制劑發(fā)展分為四個(gè)時(shí)代：第一代：普通制劑第二代：緩釋制劑（40年代中期）第三代：控釋制劑（70年代開(kāi)始）第四代：靶向制劑（70年代開(kāi)始）第五代：智能制劑普通劑型及制劑：仍然是主體，自身在發(fā)展，新劑型可借用新型給藥系統(tǒng)29普通劑型及制劑

Conventionaldosageformandpreparation

新型設(shè)備：智能化壓片機(jī)、高速壓片機(jī)、高效包衣機(jī)等新輔料：專門(mén)化、規(guī)格多樣化、性能多樣化等新技術(shù)：固態(tài)分散、包合、一步制粒、納米結(jié)晶、冷凍干燥等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高：溶出度、含量均勻度、生物利用度等新外觀、功能或用途：薄膜衣片、多層片、干法包衣片、分散片、咀嚼片、可溶性片、微型片、心形片、環(huán)形片等30藥物新型給藥系統(tǒng)

NewDDS

口服緩、控釋給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，靶向給藥系統(tǒng)，生物技術(shù)藥物給藥系統(tǒng)，中藥新型給藥系統(tǒng)口服緩/控釋給藥系統(tǒng)

Oralsustainedorcontrolledreleasesystem定速釋放系統(tǒng)

Sustainedorcontrolledreleasesystem定位釋放系統(tǒng)

Site-specificreleasesystem

定時(shí)釋放系統(tǒng)

Time-controlledreleasesystem

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

Transdermaldrugdeliverysystem

31靶向給藥系統(tǒng)

Targetingdrugdeliverysystem

被動(dòng)靶向主動(dòng)靶向物理化學(xué)靶向生物技術(shù)藥物給藥系統(tǒng)

DDSforbiotechnologicaldrugs

控釋型注射給藥系統(tǒng)非注射給藥系統(tǒng)中藥新型給藥系統(tǒng)

DDSfortraditionalChinesemedicine

傳統(tǒng)制劑的改革中藥新劑型新輔料新技術(shù)32靶向給藥系統(tǒng)

Targetingdrugdeliverysystem

被動(dòng)靶向主動(dòng)靶向物理化學(xué)靶向生物技術(shù)藥物給藥系統(tǒng)

DDSforbiotechnologicaldrugs

控釋型注射給藥系統(tǒng)非注射給藥系統(tǒng)中藥新型給藥系統(tǒng)

DDSfortraditionalChinesemedicine

傳統(tǒng)制劑的改革中藥新劑型新輔料新技術(shù)33第五節(jié)藥物制劑的分類與命名一、藥物制劑的分類按形態(tài)、分散系統(tǒng)、給藥途徑分類341.按形態(tài)分類液體劑型（如溶液劑、注射劑等）固體劑型（如片劑、膠囊劑等）半固體劑型（如軟膏劑、凝膠劑等）氣體劑型（如氣霧劑、噴霧劑等）352.按分散系統(tǒng)分類溶液型膠體溶液型（凝膠劑、膠漿劑和涂膜劑等）乳狀液型（乳劑和微型乳劑等）混懸液型（洗劑和混懸劑等）氣體分散型固體分散型363.按給藥途徑分類經(jīng)胃腸道給藥的劑型片劑、口服液、栓劑等不經(jīng)胃腸道給藥的劑型（1）注射給藥?kù)o注、肌注、皮下、皮內(nèi)等（2）呼吸道給藥吸入劑、噴霧劑、氣霧劑等（3）皮膚給藥洗劑、搽劑、軟膏劑、貼劑等（4）粘膜給藥滴眼劑、滴鼻劑、舌下片劑等37二、藥物制劑的命名劑型的命名制劑的命名38劑型的命名按形狀命名：片劑、丸劑、顆粒劑、散劑按給藥途徑命名：注射劑、滴眼劑、滴鼻劑形狀與給藥途徑結(jié)合命名：陰道用栓劑、注射用粉末形狀與功能結(jié)合命名：緩釋膠囊，分散片按給藥系統(tǒng)命名：控釋、結(jié)腸定位、靶向給藥系統(tǒng)等。39常規(guī)制劑命名原料藥名+劑型名吲哚美辛膠囊、慶大霉素注射液、茶堿緩釋片用途或特點(diǎn)的詞匯+原料藥名+(劑型名)

注射用頭孢呋辛鈉、膠體酒石酸鉍膠囊、濃氯化鈉注射液、重組人胰島素注射液40復(fù)方制劑命名2組份時(shí)：二個(gè)藥名并列，后加制劑名?？死S酸鉀羥氨芐青霉素片、葡萄糖氯化鈉注射液、卡托依那雙普利片（卡托普利+依那普利）3組份時(shí)：每藥名取1、2字并列，后加制劑名。阿咖酚散（阿司匹林+咖啡因+乙酰氨基酚）右芬那敏偽麻糖漿41復(fù)方制劑命名4組份時(shí)：每個(gè)藥名取一字并例，后加制劑名。氨非咖敏片（乙酰氨基酚+非那西丁+咖啡因+安苯那敏）氨麻美敏片、愈麻美敏口服液4以上組份時(shí)：前加復(fù)方二字，從二至三個(gè)藥名中各取一至二個(gè)字并例，后加制劑名。復(fù)方甲氧非那敏片（甲氧芐啶+非那西丁+安苯那敏，等）42第六節(jié)藥典與處方一、藥典Pharmacopoeia是—個(gè)國(guó)家記載藥品規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)的法典由政府頒布施行，具有法律約束力反映一個(gè)國(guó)家的藥品生產(chǎn)、醫(yī)療和科技水平藥典收載的品種是療效確切、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥物及其制劑藥典規(guī)定的項(xiàng)目：藥物或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)與應(yīng)用的重要依據(jù)不是最高標(biāo)準(zhǔn)43中華人民共和國(guó)藥典1953年版收載原料及制劑531，第1部藥典1963年版收載1310種，分成一部和二部1977年版收載1925種1985年版收載1489種，第1部英文中國(guó)藥典1990年版收載1751種1995年版收載2375種2000年版收載2691種，指導(dǎo)原則2005年版分三部1部-1146種,2部-1967種,3部-101種2010年版1.2.3部收載共4567種，新增1386種44藥典主要內(nèi)容原料

性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、作用與用途、貯藏、制劑制劑

性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、作用與用途、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏附錄索引45其它國(guó)家藥典美國(guó)藥典（簡(jiǎn)稱U.S.P）英國(guó)藥典（簡(jiǎn)稱B.P）日本藥局方（簡(jiǎn)稱J.P）歐洲藥典國(guó)際藥典（簡(jiǎn)稱Ph.Int.I）46二、處方處方Prescription,Recipe是醫(yī)療和生產(chǎn)中關(guān)于藥劑調(diào)制的一項(xiàng)重要文件；是醫(yī)師為了某一患者預(yù)防或治療疾病的需要，給藥房（藥局）開(kāi)具的關(guān)于制備和發(fā)出藥劑的書(shū)面憑證處方的分類法定處方協(xié)定處方醫(yī)師處方47處方藥與非處方藥凡必須憑醫(yī)師處方才可配制、購(gòu)買和使用的藥品稱處方藥(Prescriptiondrug)患者不需要憑醫(yī)師處方即可自行判斷、購(gòu)買和使用的藥品稱非處方藥(Overthecounter，OTC）管理上是完全不同的（如廣告管理）48第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法一、注冊(cè)分類1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑（3）用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物（5）新的復(fù)方制劑49第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥（1）已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。50第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。51第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法二、注冊(cè)階段與資料要求二個(gè)階段申請(qǐng)臨床研究申請(qǐng)生產(chǎn)四個(gè)部分綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料52第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法三、新制劑的主要研究?jī)?nèi)容No8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料No10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料No11.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，提供標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品No12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)No14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料53第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法舉例：資料8制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料研究的主要內(nèi)容最終處方、最終工藝、工藝流程圖、處方依據(jù)（劑型選擇、劑量規(guī)格選擇、處方篩選）、工藝篩選、影響因素研究、三批放大規(guī)模制備試驗(yàn)、三批放大樣品的初步質(zhì)檢、輔料在處方中的作用、原輔料的來(lái)源與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參考文獻(xiàn)重點(diǎn)是處方篩選與制備工藝的篩選54第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法處方篩選：設(shè)計(jì)若干個(gè)基本合理的不同處方，盡量采用量化的、科學(xué)的指標(biāo)進(jìn)行比較片劑為例：處方中應(yīng)有填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等難溶性藥物：以溶出度為主要考察指標(biāo)；穩(wěn)定性差的藥物：應(yīng)以含量和降解產(chǎn)物為主要指標(biāo)；微量片：應(yīng)以含量均勻度為主要考察指標(biāo)，等等，新藥：應(yīng)充分考察主藥與各種輔料之間的相互作用工藝的篩選：應(yīng)設(shè)計(jì)不同的工藝參數(shù)或工藝流程，用科學(xué)指標(biāo)進(jìn)行比較。55第七節(jié)新制劑與新藥注冊(cè)辦法在處方篩選中應(yīng)設(shè)計(jì)若干個(gè)基本合理的不同處方，盡量采用量化的、科學(xué)的指標(biāo)進(jìn)行比較片劑為例：處方中應(yīng)有填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等難溶性藥物：以溶出度為主要考察指標(biāo)；穩(wěn)定性差的藥物：應(yīng)以含量和降解產(chǎn)物為主要考察指標(biāo)；微量片：應(yīng)以含量均勻度為主要考察指標(biāo)，等等，新藥：應(yīng)充分考察主藥與各種輔料之間的相互作用56第七節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

與藥品安全試驗(yàn)規(guī)范

一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GoodmanufacturingpracticeGMP是WHO制定的世界醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)和藥品質(zhì)量管理的指南和準(zhǔn)則是國(guó)際醫(yī)藥貿(mào)易、相互監(jiān)督和檢查的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品生產(chǎn)人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、原料、輔料、包材、生產(chǎn)管理、包裝、貼簽、管理文件、質(zhì)量管理部門(mén)、自檢、銷售記錄、用戶意見(jiàn)、不良反應(yīng)報(bào)告等制定了具體的標(biāo)準(zhǔn)和要求我國(guó)的GMP狀況57液體制劑本章主要內(nèi)容液體制劑的基本概念表面活性劑的基本特性與應(yīng)用增加藥物溶解度的方法液體制劑的防腐溶液型液體制劑、膠體溶液混懸劑的性質(zhì)、制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)乳劑的性質(zhì)，制備與質(zhì)量評(píng)定液體制劑58本章要求掌握液體制劑的基本概念掌握表面活性劑的基本特性與應(yīng)用掌握增加藥物溶解度的方法掌握混懸劑的性質(zhì)、制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)掌握乳劑的性質(zhì)，制備與質(zhì)量評(píng)定熟悉溶液型液體制劑的制法與特點(diǎn)熟悉液體制劑的防腐了解膠體溶液的制法與特點(diǎn)液體制劑59一、液體制劑的基本概念（一）液體制劑的定義以不同的分散方法(溶解、乳化或混懸)使不同的藥物（固體、液體或氣體）以不同程度（離子、分子、膠粒、微滴或微粒的形式）分散于液體介質(zhì)中制成的液體分散體系

滅菌制劑(注射劑與滴眼劑)60（二）液體制劑的分類1.按分散體系分類均相液體制劑以分子、離子狀態(tài)分散于液體介質(zhì)中構(gòu)成均相體系特點(diǎn)：無(wú)相界面，真溶液，熱力學(xué)穩(wěn)定體系包括：低分子溶液（<1nm）、高分子溶液（1-100nm）、締合膠體非均相液體制劑以微粒（或微滴）形式分散于液體介質(zhì)中構(gòu)成非均相體系特點(diǎn)：相界面，粗分散系，熱力學(xué)不穩(wěn)定體系包括：疏水性溶膠1-100nm、乳劑>100nm、混懸劑>500nm61液體制劑的分類2．按給藥途徑分類內(nèi)服：合劑、糖漿劑、口服液、乳劑、混懸劑

體表用：洗劑、搽劑liniment

外用：五官科用：滴耳、滴鼻、含漱劑gargarisma

直腸/陰道/尿道用：灌腸劑enema、灌洗劑irrigations等62（三）液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求液體制劑的特點(diǎn)吸收、作用快、BA好、刺激小、給藥途徑多、劑量準(zhǔn)穩(wěn)定性差（物理、化學(xué)、生物）、易配伍變化、不方便液體制劑的質(zhì)量要求劑量準(zhǔn)確、穩(wěn)定、無(wú)刺激性、具防腐能力均相液體制劑應(yīng)均勻、澄明非均相液體制劑粒徑小、均勻，再分散性口服時(shí)口感好，患者易接受63（四）液體制劑的溶劑極性：水、乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMSO非極性：脂肪油、液體石蠟、油酸乙酯等理化性質(zhì)：介電常數(shù)（相似相溶）、滲透壓、表面張力、粘度、pH、pKa其它性質(zhì)：生理相容性、刺激性、毒性首選水，其次乙醇、甘油、植物油等64（四）液體制劑的溶劑

65二、表面活性劑（一）表面活性劑基本概念

定義：凡能顯著降低溶液表面張力的物質(zhì)結(jié)構(gòu)：兩親性基團(tuán)，有親水、親油基團(tuán)親水基團(tuán)：羧酸基、磺酸基、氨基或胺基、羥基等親油基團(tuán)：碳?xì)滏湹?6表面活性劑表面活性劑的分類非離子型多元醇等脂肪酸、醇、烷烴、芳烴等酯鍵、醚鍵相連離子型陰離子型：極性基團(tuán)是陰離子陽(yáng)離子型：極性基團(tuán)是陽(yáng)離子兩性型：電荷相反的二種基團(tuán)如肥皂：長(zhǎng)鏈烷烴的脂肪酸根，即R·COO-如季銨化合物：長(zhǎng)鏈烷烴基的季銨基，即RN+(CH3)3

如氨基酸類：R-NH2CH2-CH2COOH

67(二)常用表面活性劑吐溫類（Tween）化學(xué)名：聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(聚山梨酯)特點(diǎn)：非離子型，粘稠、黃色液體，混合酯，親水，對(duì)熱穩(wěn)定,不受pH影響，應(yīng)用廣,增溶劑、O/W乳化劑

液體制劑吐溫20(聚山梨酯20)：聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯

吐溫80(聚山梨酯80)：聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯

68(二)常用表面活性劑司盤(pán)類（Span）化學(xué)名：脫水山梨醇脂肪酸酯類(聚山梨坦)特點(diǎn)：非離子型，粘稠、油狀液，親油，是混合酯，W/O乳化劑，或輔助乳化劑

司盤(pán)20（聚山梨坦20）：脫水山梨醇單月桂酸

司盤(pán)80（聚山梨坦80）：脫水山梨醇單油酸酯69常用表面活性劑聚氧乙烯脂肪酸酯類通式：R·COO·(C2H4O)n·H代表：賣澤、聚氧乙烯40硬酯酸酯、Cremophor特點(diǎn)：非離子型，水溶性，乳化能力很強(qiáng)，O/W乳化劑聚氧乙烯脂肪醇醚類通式：R·O(CH2OCH2)n·H代表：芐澤類、平平加特點(diǎn)：非離子型，水溶性，O/W乳化劑70常用表面活性劑聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物通式：HO(C2H4O)a—(C3H6O)b—(C2H4O)aH代表：普朗尼克F68(泊洛沙姆188)特點(diǎn)：非離子型，親水性，用途廣，增溶能力較弱，O/W乳化劑，可用于靜脈給藥；HLB值在0.5-30之間，隨分子量增加，本品由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)71常用表面活性劑液體制劑72常用表面活性劑硫酸化物通式：R-OSO3-M+代表：十二烷基硫酸鈉(月桂醇硫酸鈉，SDS)等特點(diǎn)：陰離子型，乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定，有刺激性，主要外用

季銨類(陽(yáng)性皂)代表：苯扎溴銨(新潔而滅)等特點(diǎn)：陽(yáng)離子型，水溶性大，穩(wěn)定，表面活性及殺菌作用強(qiáng)，用于殺菌、防腐73常用表面活性劑卵磷脂結(jié)構(gòu)：磷酸型陰離子+季銨鹽型陽(yáng)離子+疏水基團(tuán)特點(diǎn)：天然兩性離子型，透明或半透明黃色油脂狀，不耐熱，易水解。不溶于水，對(duì)油脂乳化性強(qiáng)，可用于IV組成：大豆磷脂與卵黃磷脂，組成十分復(fù)雜用途：脂質(zhì)體，乳劑等74（三）表面活性劑的基本性質(zhì)1.形成膠束飽和吸附現(xiàn)象疏水基團(tuán)自發(fā)結(jié)合在一起，親水基團(tuán)指向水，n個(gè)表面活性劑分子締合成膠束(Micelle)特點(diǎn)：自發(fā)進(jìn)行、熱力學(xué)穩(wěn)定體系75表面活性劑的基本性質(zhì)臨界膠束濃度(CMC)criticalmicelleconcentration表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度CMC是形成膠束的難易程度的量度使溶液理化性質(zhì)急劇變化，如電導(dǎo)、滲透壓、表面張力等故可借此測(cè)定CMC

76表面活性劑的基本性質(zhì)膠束的結(jié)構(gòu)與形狀達(dá)CMC后，膠束呈球形濃度↑，締合度↑，出現(xiàn)圓柱形、六角柱形、板狀、層狀膠束的特性核-殼結(jié)構(gòu)，可包裹、插入、鑲嵌極性不同的分子與基團(tuán)

77表面活性劑的基本性質(zhì)液體制劑78表面活性劑的基本性質(zhì)2.親水親油平衡值定義表面活性劑的親水、親油基對(duì)水、油的綜合親合力稱為親水親油平衡值（HLB值）HLB：hydrophile-lipophilebalanceHLB值的確定

液體石蠟的HLB值定為0十二烷基硫酸鈉的HLB值定為40其它HLB值為0-40HLB值大，親水性強(qiáng)，反之則小79表面活性劑的基本性質(zhì)

液體制劑80表面活性劑的基本性質(zhì)混合表面活性劑的HLB值

HLBA·WA+HLBB·WBHLB=—————————WA+WBWA、WB表示非離子型表面活性劑A、B的量

81表面活性劑的基本性質(zhì)HLB值理論計(jì)算方法HLB=

（親水基HLB數(shù)）-

（親油基HLB數(shù)）+7例子：十二烷基硫酸鈉(陰離子型)：HLB=38.7-（0.475

12）+7=40液體制劑82表面活性劑的基本性質(zhì)3．克氏點(diǎn)與曇點(diǎn)克氏點(diǎn)Krafft溫度升高，離子型表面活性劑溶解度增大克氏點(diǎn)：使離子型表面活性劑溶解度急劇增加的溫度克氏點(diǎn)對(duì)應(yīng)的濃度，就是該溫度下的CMC

83表面活性劑的基本性質(zhì)起曇與曇點(diǎn)cloudpoint有聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑，溫度↑某點(diǎn)，溶解度↓↓，混濁，起曇溫度↓低于此溫度時(shí)，溶液由濁變清，此相變溫度稱為曇點(diǎn)起曇的原因和意義聚氧乙烯鏈與水成氫鍵溫度↑至?xí)尹c(diǎn)，氫鍵破壞，溶解度下降此類表面活性劑的曇點(diǎn)在70-100℃含此類表面活性劑制劑在滅菌時(shí)有可能出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題84表面活性劑的基本性質(zhì)4.表面活性劑的配伍表面活性劑與原輔料之間表面活性劑之間特別是離子型的表面活性劑5.表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)

對(duì)藥物吸收、胃排空、生物膜的通透性可能有影響還可能與蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用毒性與安全性（溶血性、刺激性等）

85（四）表面活性劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用1.增溶劑(solubilizers)增溶：表面活劑增大藥物在水中溶解度并形成澄清溶液的過(guò)程(solubilization)增溶劑：有增溶能力的表面活性劑最適HLB：15-19.意義：增加溶解度2.乳化劑(emulsifiers)乳化：在乳化劑存在下一種液體的液滴分散在另一種不互相溶的液體中的過(guò)程(emulsifying)乳化劑：有乳化作用的表面活性劑最適HLB：3-8(W/O),8-16(O/W)意義：制備乳化劑

86表面活性劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

3.潤(rùn)濕劑(wetters)潤(rùn)濕：液體在固體表面的鋪展(貼附)(wetting)潤(rùn)濕劑：有潤(rùn)濕作用的表面活性劑最適HLB：7-9意義：制備混懸劑、增加藥物的溶出或與生物膜的接觸87三、增加藥物溶解度的方法不少藥物的溶解度達(dá)不到治療需求液體藥劑的給藥劑量是有限的溶解度的定義在一定溫度和壓力下，一定量的飽和溶液中溶解的溶質(zhì)的量(Solubility)中國(guó)藥典：按一份溶質(zhì)在多少份數(shù)溶劑中溶解，定義為極易溶、易溶、溶解、略溶、極微溶解、幾乎不溶解88（一）影響藥物溶解度的因素1.藥物與溶劑的極性2．溫度一般藥物溶解是一個(gè)吸熱過(guò)程3．其它因素同離子效應(yīng)、離子強(qiáng)度、pH、藥物的晶型、粒子大小及分布，等89(二)溶解速度及影響因素溶解速度定義：一定的溫度和壓力下單位時(shí)間內(nèi)溶質(zhì)溶出的量意義：是難溶性藥物吸收的關(guān)鍵因素Noyes－Whitney方程

dC/dt=KS(Cs-C)K=D/VL藥物方面：溶解度、粒子大小、晶型等條件方面:溫度、介質(zhì)、攪拌90思考題什么藥適合于做成液體制劑？什么藥不適合于做成液體制劑？常用表面活性劑有哪些？哪些表面活性劑可以用于靜脈注射？混合物HLB值公式適用于____________表面活性劑;克氏點(diǎn)針對(duì)_________表面活性劑;曇點(diǎn)針對(duì)________表面活性劑表面活性劑有哪些主要性能表面活性劑有哪些主要的應(yīng)用?91（三）增加藥物溶解度的方法1.制成鹽類某些難溶性有機(jī)酸、有機(jī)堿類藥可用相應(yīng)的堿或酸制成鹽考慮因素：哪種鹽最好？溶解度？pH？穩(wěn)定性？吸濕性？毒性及刺激性,是否成新藥?等如：氨基水楊酸--氨基水楊酸鈉

液體制劑92（三）增加藥物溶解度的方法2．應(yīng)用混合溶劑水中加入甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等與水互溶的有機(jī)溶劑(潛溶劑，cosolvent)如：氯霉素水中溶解度為0.25%，25%乙醇+55%的甘油可制成12.5%的溶液

液體制劑93（三）增加藥物溶解度的方法3加入助溶劑(hydrotropicagents)難溶性藥物加入第三種物質(zhì)時(shí)，能夠增加其在水中的溶解度而不降低藥物的生物活性，稱此過(guò)程為助溶加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物，稱為助溶劑可溶性絡(luò)鹽、復(fù)鹽、復(fù)合物?分類：無(wú)機(jī)物、有機(jī)酸及鹽、酰胺化合物例子碘化鉀：I2從1：2950增至1：20苯甲酸鈉：?jiǎn)岱纫驈?：50增至1：1.2乙二胺：茶堿從1：20增至1：5液體制劑94（三）增加藥物溶解度的方法4.使用增溶劑增溶機(jī)理液體制劑95（三）增加藥物溶解度的方法影響增溶的因素a增溶劑的種類同系物中碳鏈愈長(zhǎng)，其增溶量愈大非極性藥:非離子型的HLB

，增溶量

弱極性藥（如維生素A棕櫚酸酯），結(jié)果相反b藥物的性質(zhì)藥物的極性、解離度、分子量（與增溶量成反比）c增溶劑加入的順序增溶劑+水（互溶），+藥=效果不好/有時(shí)幾乎不溶藥+增溶劑（互溶），+水=增溶效果好(例子：吐溫對(duì)維生素A棕櫚酸)液體制劑96（三）增加藥物溶解度的方法d增溶劑的用量（三元相圖，試驗(yàn)）液體制劑97（三）增加藥物溶解度的方法液體制劑98四、液體制劑的防腐(一)防腐的重要性防腐（Preservation）:防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖液體制劑易被微生物污染而霉變多含水，或糖、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物即使抗生素溶液，仍可能染菌而霉變“藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)液體制劑規(guī)定了微生物限量口服:1g/1ml不得撿出大腸桿菌，不得檢出活螨；外用:1g/1ml不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌液體制劑99(二)防腐措施減少、防止環(huán)境污染嚴(yán)格控制溶劑與原輔料的質(zhì)量處方設(shè)計(jì)、工藝選擇、管理處方設(shè)計(jì)、工藝選擇、管理處方設(shè)計(jì)：pH調(diào)節(jié)、加防腐劑制備過(guò)程：操作溫度、時(shí)間、人員、潔凈狀態(tài)、器具/包材滅菌處理

液體制劑100（三）防腐劑能夠抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)稱為防腐劑Preservative能破環(huán)和殺滅微生物的物質(zhì)為殺菌劑優(yōu)良防腐劑的選擇條件用量應(yīng)很小，無(wú)毒性和刺激性能溶于制劑，并達(dá)有效抑菌濃度性質(zhì)穩(wěn)定、不與有效成分發(fā)生作用抑菌活性強(qiáng)，范圍廣無(wú)特殊氣味、味道用于乳化劑時(shí)有合適的油水分配系數(shù)

液體制劑101(四)常用防腐劑1．羥苯烷基酯類(尼泊金類)（甲/乙/丙/丁酯）在酸性溶液中抑菌作用較強(qiáng)烷基碳數(shù)增加，抑菌活性增強(qiáng)，溶解度降低（丁酯活性最強(qiáng)）兩種酯合并使用具有協(xié)同作用（乙丙，乙?。┮着c吐溫類、PEG等絡(luò)合，抑菌性下降2．苯甲酸及鈉鹽在酸性溶液中抑菌作用強(qiáng)（最佳pH值約為4）用量與溶液的pH值相關(guān)與尼泊金合用，可防止霉變與發(fā)酵，適用于中藥液體制劑

液體制劑102一、溶液型液體制劑(一)溶液劑（solutions）定義:藥物溶解于溶劑中形成的澄明液體制劑。一般指化學(xué)藥物的內(nèi)服或外用的均相澄明溶液。制法：溶解法、稀釋法、化學(xué)反應(yīng)方法

[稱量溶解過(guò)濾質(zhì)檢包裝]注意：配制方法，添加劑，溶劑的選擇,與合劑、口服液等的區(qū)別,等等103溶液劑solutions

配制方法舉例（加入順序/方法）：溶解度小的先溶解難溶性藥物先助溶或增溶粘度大的藥物溶液可先稀釋溶解慢的可粉碎、攪拌、加熱等易揮發(fā)藥物最后加易氧化藥物不宜加熱溶解要用適當(dāng)?shù)姆椒V清水不是一次性加到足量例子：復(fù)方碘溶液,過(guò)氧化氫溶液104溶液劑solutions

例子:過(guò)氧化氫溶液處方濃過(guò)氧化氫25%100ml

蒸餾水適量共制成1000ml2.制法取濃過(guò)氧化氫100ml，加蒸餾水至1000ml，攪勻3.注釋

本品為強(qiáng)腐蝕性，可使皮膚劇烈疼痛；遇還原物可產(chǎn)生泡沫105溶液劑（solutions）例子：復(fù)方碘溶液1.處方

碘50g

碘化鉀100g

蒸餾水適量（s.q）共制成1000ml2.制法取碘化鉀，溶解于1/10水中，加碘溶解后，加水至足量，攪勻。3.注釋碘化鉀為助溶劑，濃度高時(shí)有利于絡(luò)合物形成：I2+KI=KI3=K++I-3106溶液劑solutions

107(二)糖漿劑

syrups

定義：指含有藥物、芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液分類：矯味糖漿(單-、橙皮-)

藥用糖漿(枸櫞酸哌嗪-)

單-：純蔗糖的近飽和水溶液，含蔗糖65%(g/g)制法：溶解法(熱、冷溶法)

混合法（藥物+糖漿）注意：特點(diǎn)，防腐，加藥方式，生產(chǎn)環(huán)節(jié)例子：?jiǎn)翁菨{：蔗糖850g

蒸餾水1000ml

108糖漿劑

syrups

枸櫞酸哌嗪糖漿1.處方主藥160g

蔗糖650g

防腐劑/調(diào)味劑適量蒸餾水至1000ml2.制法

取蔗糖溶解于熱水中，濾清；主藥溶于冷水中，過(guò)濾；二液體充分混合均勻；防腐劑/調(diào)味劑溶于冷水中，加入上述混合液中，加水至全量，攪勻，質(zhì)控，分裝109糖漿劑

syrups

美沙芬2.0g愈創(chuàng)甘油醚10.0g樸爾敏0.2g新福林1.0g苯甲酸鈉1.0g糖精鈉1.9g枸櫞酸1.0g氯化鈉5.2g乙醇50.0ml山梨醇溶液324.0ml糖漿132.0ml液狀葡萄糖44.0ml甘油50.0ml著色劑矯味劑純水至1000ml感冒咳嗽糖漿110(三)芳香水劑

aromaticwaters

定義：系指芳香揮發(fā)性藥物(多為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。也可用乙醇和水混合溶劑制成芳香水劑。制法：溶解法、稀釋法、蒸餾法（藥材）；多臨用前稀釋特點(diǎn)：芳香味，濃度低例子：濃薄荷水：薄荷油20ml，95%乙醇600ml

蒸餾水1000ml111(三)芳香水劑

aromaticwaters

濃薄荷水1.處方薄荷油20ml95%乙醇600ml

蒸餾水適量共制成1000ml2.制法

薄荷油溶于乙醇，分次加水（加后用力振搖）至全量，加50滑石粉，振搖，放置后過(guò)濾，濾器上加水至全量3.注釋滑石粉為分散劑，提高油的分散度；吸咐過(guò)量的油，有利于濾清；過(guò)細(xì)可通過(guò)濾紙；112（四）醑劑

spirits

定義：一般指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液劑，可供內(nèi)服與外用，用于制備芳香水劑的藥物一般均可制成醑劑制法：溶解法、蒸餾法特點(diǎn)：乙醇濃度高（60-90%）；揮發(fā)油不穩(wěn)定（氧化、酯化、聚合），密閉，不宜放置過(guò)久分類：治療劑（樟腦-、芳香氨-）、芳香劑（復(fù)方橙皮-、薄荷-）例子：樟腦醑：樟腦100g

95%乙醇1000ml113（五）甘油劑

glycerins

定義：指藥物溶于甘油制成的外用溶液劑制法：溶解法、化學(xué)反應(yīng)法特點(diǎn)：黏稠、吸濕，有滋潤(rùn)、長(zhǎng)效作用例子：碘甘油：碘、碘化鉀溶于蒸餾水，再與甘油混合均勻

114（六）其它others

Tinctures：酊劑，把生藥浸在酒精里或反把學(xué)藥物溶解在酒精里而成的藥劑，如顛茄酊，簡(jiǎn)稱酊Mixtures：將藥材用水或其他溶劑，采用適宜的方法提取、純化、濃縮制成的內(nèi)服液體制劑

Paints：涂劑，外用澄明液體制劑Liniments：搽劑Lotions：洗液

Irrigatingsolution

盥洗劑Clysma

灌腸劑=enemaGarles=gargarisma嗽口劑

115二、高分子溶液劑定義：高分子溶于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑特點(diǎn)：真溶液、均相體系、熱力學(xué)穩(wěn)定體系（一）高分子溶液的性質(zhì)是由其結(jié)構(gòu)特征、大分子量所決定的分子量在103-107，多數(shù)104以上結(jié)構(gòu)上：長(zhǎng)鏈、有嵌段、交替、無(wú)序、支鏈共聚物116（一）高分子溶液的性質(zhì)１.高分子化合物的溶解特性溶脹

swelling

：有限溶脹（溶劑分子進(jìn)入高分子的過(guò)程,時(shí)間長(zhǎng)）溶解：無(wú)限溶脹/溶解平衡影響因素：溶劑、分子結(jié)構(gòu)加速溶脹：加熱、攪拌（淀粉漿、明膠）自然溶脹：不加熱、不攪拌（胃蛋白酶合劑）2．溶液中高分子化合物的荷電荷電原因：解離，吸附，pH改變（如蛋白質(zhì)）一般帶負(fù)電荷；而瓊脂、血紅素等則帶正電荷意義：如微囊的制備、穩(wěn)定性、相互作用等117高分子溶液的性質(zhì)高分子溶液的膠凝膠凝與凝膠gelationandgel

：一定條件下（溫度、pH、介質(zhì)改變等），線性高分子鏈伸展，相互靠近，產(chǎn)生交聯(lián)，形成含有大量溶劑分子的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：半固體狀，有一定強(qiáng)度、彈性、塑性；膠凝具有可逆性（微囊的制備）例子：明膠溶液、瓊脂溶液

118高分子溶液的性質(zhì)

4．高分子溶液的穩(wěn)定性關(guān)鍵：水化作用（主要）、荷電鹽析(saltingout)：加大量中性電解質(zhì)或脫水劑（乙醇、丙酮等），可破壞高分子的水化膜，使其脫水、析出。陳化(aging)：靜置可自動(dòng)凝聚沉淀析出。影響因素包括鹽、pH、射線等5.其它性質(zhì)滲透壓:

>RTC/M粘度與分子量:[

]=KMa119（二）高分子溶液劑的制備主要的關(guān)注點(diǎn)穩(wěn)定性因素溶解特性例子:胃蛋白酶合劑，鹽酸可卡因膠漿，聚維酮碘應(yīng)用膠囊、配藥、配輔料（粘合劑、助懸劑等）、膜劑、TTS液體制劑120高分子溶液劑的制備1.處方

胃蛋白酶合劑胃蛋白酶20g

單糖漿100ml

稀鹽酸20ml

橙皮酊20ml5%尼泊金乙酯醇液10ml

蒸餾水至1000ml2.制法單糖漿、稀鹽酸加至800水中，攪勻，將主藥撒于液面，自然溶脹到溶解，加入橙皮酊和溶于100ml水的尼泊金乙酯醇溶液，加水至全量，攪勻3.注釋本品在pH1.5-2.5時(shí)活力最大,故調(diào)到pH2；不宜過(guò)濾，因主藥（等電點(diǎn)2.8左右）在pH2時(shí)荷正電，可吸咐于荷負(fù)電的濾紙等；不宜高溫、攪拌；配伍較多121高分子溶液劑的制備1.處方鹽酸可卡因膠漿

鹽酸可卡因5gMC17g枸櫞酸1g5%尼泊金乙酯醇液10ml

甘油1g

蒸餾水至1000ml2.制法主藥、枸櫞酸溶于水中，緩緩加入尼泊金乙酯醇液，撒上MC，溶脹到溶解，加水至全量，攪勻。也可先制備MC的膠漿再加入122高分子溶液劑的制備溶膠Sols

溶膠的性質(zhì)（光學(xué)、電學(xué)、動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性）制備方法（分散法、凝聚法）溶膠的雙電層結(jié)構(gòu)#ξ電位可用來(lái)表征膠體溶液的穩(wěn)定性。ξ電位越高，膠粒間排斥力越強(qiáng)，溶膠體系越穩(wěn)定；當(dāng)ξ電位降至25mv以下時(shí)，溶膠粒子凝聚速度增大，溶膠穩(wěn)定性下降。123三、混懸劑

Suspensions

定義：系指難溶性固體藥物的微粒形成分散于液體介質(zhì)中形成的非均相液體制劑藥物粒子一般在10μm以下，有的可達(dá)50μm，甚至更大特點(diǎn)：粗分散體系,熱力學(xué)不穩(wěn)定體系適合制成混懸劑的藥物藥物的溶解度不能滿足劑量要求在溶液中穩(wěn)定性差且溶解度又低的藥物為了達(dá)到緩釋目的劑量小或毒性大的藥物不宜作成混懸劑124混懸劑Suspensions

混懸劑的種類大多數(shù)混懸劑是液體制劑干混懸劑劑型：合劑、洗劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑混懸劑的質(zhì)量要求微粒大小應(yīng)符合用途與給藥途徑的要求微粒沉降慢，沉降后不結(jié)塊，振搖后可再分散有一定的黏度外用混懸劑應(yīng)容易涂布125（一）混懸劑的物理穩(wěn)定性及影響因素1.DLVO理論#20世紀(jì)40年代蘇聯(lián)學(xué)者Derjauin、Landau

荷蘭學(xué)者Verwey、Overbeek分別獨(dú)立提出了溶膠穩(wěn)定性理論，稱為DLVO理論。理論提出了兩個(gè)質(zhì)點(diǎn)間的相互吸引能和雙電層排斥能的計(jì)算方法126Gouy-Chapman擴(kuò)散雙電層模型溶液中的反離子只有一部分緊密地排在固體粒子表面附近，相距約一、二個(gè)離子厚度稱為緊密層；緊挨著另一層，隨著距離增加反離子較少，離子按一定的濃度梯度擴(kuò)散到溶液主體中，稱為擴(kuò)散層。AAB面：切動(dòng)面1271.微粒間的吸引勢(shì)能

微粒間的VanderWaals作用永遠(yuǎn)是相互吸引，兩個(gè)球形微粒之間的引力勢(shì)能為ΦA(chǔ)

2.雙電層的排斥勢(shì)能

微粒表面雙電層的結(jié)構(gòu)：當(dāng)微粒彼此的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢(shì)與電荷分布時(shí)，即產(chǎn)生排斥作能，記為ΦR

。3.微粒間總相互作用勢(shì)能微粒間總相互作用能，記為ΦT以ΦT對(duì)微粒間距離H做圖，即得總勢(shì)能曲線在距離很小與很大時(shí)各有一勢(shì)能極小值出現(xiàn)，分別稱為第一與第二極小值在中等距離，則可能出現(xiàn)勢(shì)壘，勢(shì)壘的大小是微粒能否穩(wěn)定的關(guān)鍵。128混懸劑的物理穩(wěn)定性及影響因素2．混懸劑中粒子的沉降速度stokes定律（近似）：V=V：微粒的沉降速度（cm/s）；γ：微粒半徑（cm）ρ1，ρ2：分別為微粒和分散介質(zhì)的密度（g/cm）η：為分散介質(zhì)的粘度（g/cm.s）；g：為重力加速度(cm/s2)由公式表明：也提示解決穩(wěn)定性的方法。V與微粒半徑γ成正比。γ小，可使V減小，使體系穩(wěn)定。V與密度差成正比。密度差小，V減小，使體系穩(wěn)定。V與粘度η成反比，η增加，可使V下降，使體系穩(wěn)定129混懸劑的物理穩(wěn)定性及影響因素2．混懸劑中粒子的沉降速度其他影響因素

粒徑的均勻性:OstwaldFreundlich：微粒<0.1μm時(shí)，S1、S2—分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ—為表面張力；ρ—為固體藥物的密度；M—為分子量；R—為氣體常數(shù)；T—為絕對(duì)溫度。130混懸劑是過(guò)飽和溶液，當(dāng)藥物處于微粉狀態(tài)時(shí)，若r2<r1，則S2>S1。小微粒的溶解度大而在不斷的溶解大微粒過(guò)飽和而不斷地增長(zhǎng)變大:必須加入抑制劑以阻止結(jié)晶的溶解和生長(zhǎng)，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。

晶型：氯霉素A、B、C、無(wú)定型，B和無(wú)定型有效；晶癖：碳酸鈣，圓柱狀晶下沉后易分散，針狀晶不易分散溫度：沉降、絮凝、溶解速度與程度濃度：濃度高易沉降131（二）混懸劑的穩(wěn)定劑1.潤(rùn)濕劑

Wetters

定義：能改善微粒表面潤(rùn)濕性能的添加劑作用：增加微粒表面親水性最佳HLB值：7-9常用潤(rùn)濕劑：吐溫類、SDS、泊洛沙姆等

132（二）混懸劑的穩(wěn)定劑2.助懸劑

Suspendingagents

機(jī)理：增加介質(zhì)粘度、微粒親水性，吸附于界面形成保護(hù)膜，防止粒間聚集、轉(zhuǎn)晶品種：低分子助懸劑（甘油、糖漿）高分子助懸劑天然：黃原膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、桃膠、瓊脂、白及膠、海藻酸、淀粉合成/半合成：MC、CMC鈉、HPC、HPMC、PVP、卡波普、葡聚糖硅皂土：天然膠狀的含水硅酸鋁133混懸劑的穩(wěn)定劑3．觸變膠(Thixotropicgel)觸變性流體(thixotropicfluid)現(xiàn)象：含某些物質(zhì)的流體，靜置時(shí)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，頃倒或振搖時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞，粘度突然變小，容易流動(dòng)特點(diǎn):靜置時(shí)粘度大，微粒不沉降例子：PEG溶液，2%硬脂酸鋁在植物油，六偏磷酸鈉與檸檬酸鈉以適當(dāng)比例(1:0.8-1.2)配成的溶液134混懸劑的穩(wěn)定劑3.絮凝劑、反絮凝劑flocculating/deflocculatingagents

絮凝與絮凝劑Flocculation

絮凝：加適量電解質(zhì)(稱絮凝劑)使微粒ζ↓，粒間斥力稍低于引力，形成疏松絮狀聚集體的過(guò)程意義：經(jīng)振搖可恢復(fù)成均勻的混懸劑絮凝劑加量：ζ↓20-25mV為度影響因素：電解質(zhì)濃度、離子價(jià)數(shù)反絮凝與反絮凝劑Deflocculation

反絮凝：加電解質(zhì)(反絮凝劑)使微粒ζ

，斥力>引力，阻礙粒間碰撞聚集的過(guò)程意義：不絮凝影響因素：電解質(zhì)種類與加量，加量不同引起絮凝或反絮凝

135（三）混懸劑的制備問(wèn)題：防止結(jié)塊、良好的再分散性關(guān)鍵：合理選擇、使用穩(wěn)定劑1.分散法（Dispersion）方法：粗粒粉碎，再分散到介質(zhì)中干研磨：親水性藥，（加液研磨），再分散：氧化鋅，爐甘石加液研磨：疏水性藥物，再分散水飛法：質(zhì)重、硬度大的藥物設(shè)備：研缽、膠研磨等例子：復(fù)方硫磺洗劑136混懸劑的制備2.凝聚法

Aggregation,coacervation

化學(xué)凝聚法兩種或兩種以上物質(zhì)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)生成難溶性微粒，再分散關(guān)鍵因素是稀溶液、激烈攪拌例子：口服硫酸鋇（鋇餐：胃腸透視）物理凝聚法(微粒結(jié)晶法)將熱飽和藥液，急速攪拌下加到另一冷溶劑中，藥物快速結(jié)晶，再分散于介質(zhì)中關(guān)鍵因素藥液的飽和程度、溫度、攪拌速度、頃倒速度等例子：醋酸可的松滴眼劑

137混懸劑舉例復(fù)方硫磺洗劑

處方：沉降硫磺30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250ml

甘油50ml5%新潔而滅溶液4ml

蒸餾水至1000ml制法：沉降硫磺+甘油研磨，+新潔而滅研成糊狀，加入硫酸鋅液(硫酸鋅溶于250ml水)，研磨均勻，慢慢加入樟腦醑，并急速研磨(或攪拌)至均勻混懸，添加蒸餾水至全量，搖勻。注釋：甘油使硫磺表面親水，增加稠度；新潔而滅降低界面張力，兼有抑菌作用；樟腦醑為10%醇液，加入時(shí)應(yīng)急速攪拌或研磨，以免樟腦因改變?nèi)軇┒龀觥１酒吠庥糜谥委熎ぶ绯?，具有殺菌、收斂等作用?38混懸劑舉例139（四）混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.微粒大小Particlesize微粒大小直接影響制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度顯微鏡法

一般應(yīng)測(cè)定300-600個(gè)粒子才具統(tǒng)計(jì)意義，若粒徑較均勻可測(cè)定200個(gè)本法測(cè)定范圍0.2-100μm

140混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法測(cè)定原理：管壁有細(xì)孔，內(nèi)外有電極，微粒通過(guò)時(shí)，引起電阻變化，兩側(cè)電壓隨粒子體積大小而變化，將電壓變化信號(hào)轉(zhuǎn)換、放大，輸出為粒徑與分布的數(shù)據(jù)特點(diǎn)：方便快捷，粒徑范圍0.6-150μm其它方法：光散射法等141混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)2.沉降容積比Sedimentationrate定義：沉降物容積V與沉降前容積V0的比值

F=V/V0=H/H0×100%

式中V、V0分別為二者的容積，也可分別用沉降物高度H與混懸劑H0代替。F值在0-1之間測(cè)定方法：首先測(cè)定一定量的混懸劑的體積V0或高度H0，然后靜置一定時(shí)間，沉降面相對(duì)不在改變時(shí)測(cè)定V或H，代入公式可求出F。F值越大，表明混懸劑越穩(wěn)定2010版藥典規(guī)定：口服混懸劑靜置3小時(shí)F值不得低于0.9

142混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)3.絮凝度

Flocculationvalue

=F/F

=（V/V0）/（V

/V0）=V/V

F=加絮凝劑時(shí)、F

=不加絮凝劑時(shí)沉降容積比；V=加絮凝劑時(shí)、V

=不加絮凝劑時(shí)沉降容積；

表示絮凝的程度。即絮凝引起的V（沉降容積）增加的倍數(shù)例子：100ml，V

=20ml，V=80mlF

=0.2,F=0.8,

=4

越大，表示絮凝效果越好，混懸劑越穩(wěn)定

可用于評(píng)價(jià)絮凝劑，預(yù)測(cè)混懸劑的穩(wěn)定劑143混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)4.重新分散試驗(yàn)

Redispersion測(cè)定方法：混懸劑置于100ml具塞量筒內(nèi)，靜置一定時(shí)間，然后以20r/min的能速旋轉(zhuǎn)一定時(shí)間評(píng)價(jià)：沉降物應(yīng)重新分散，否則視為不合格5.ζ電位與流變性

ζpotentialandrheologicalproperty144乳劑

Emulsions

(一)基本概念1.乳劑的定義乳劑是指互不相溶的兩種液體，其中一種液體以微滴形式分散于另一種液體中，形成的非均相液體制劑分散相，內(nèi)相，非連續(xù)相分散介質(zhì)，外相，連續(xù)相2.乳劑的類型o/w、w/o、w/o/w、o/w/o常規(guī)乳劑(um)、亞微乳(0.1-0.5μm)、納米乳(微乳，<100nm)靜注、肌注、口服、外用、氣霧劑、栓劑類型取決于:乳化劑的種類，相體積分?jǐn)?shù)145(一)基本概念3.乳劑類型的鑒別O/W:白色，無(wú)油膩，導(dǎo)電，水可稀釋，水性染料使外相染色，油性染料使內(nèi)相染色，在濾紙上擴(kuò)散快W/O:相反

146基本概念4.乳劑的特點(diǎn)分散度大，吸收迅速，生物利用度高使油溶性藥物劑量準(zhǔn)確，使用方便靜注給藥后分布快、藥效高，具有靶向性外用可改善滲透性，降低刺激性乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系147(二)乳劑形成理論1.降低界面張力作用W=r

S例子：液體石蠟100ml，乳化前界面面積300cm2,乳滴半徑1μm(10-4cm),新界面面積S總=NS=3.004

106cm2油水界面張力

r=57

10-5N/cm乳化功W=57

10-5(3.004

106－300)=1712N

cm=17.1J加1%吐溫65，則r’=3

10-6N/cmW’=3

10-6(3.004

106－300)=90N

cm=0.95J148乳劑形成理論2.界面吸附作用

Bancroft規(guī)則：液體表面活性劑與油、水兩相相互作用的強(qiáng)弱決定了界面吸附膜的優(yōu)先彎曲。溶解度較大的一相將成為連續(xù)相。當(dāng)表面活性劑溶于連續(xù)相時(shí)其與連續(xù)相的強(qiáng)相互作用促使吸附膜彎曲、以凹面朝向分散相、凸面朝向連續(xù)相。在構(gòu)成乳狀液體系的油、水兩相中，乳化劑溶解度大的一相為乳狀液的連續(xù)相(外相)，形成相應(yīng)類型的乳狀液。如易溶于水的乳化劑形成O/W型；易溶于油的形成W/O型149乳劑形成理論2.界面吸附作用

單分子膜：表面活性劑降低界面張力，阻礙微滴間的合并，還可使吸附膜荷電，微滴間有靜電排斥力多分子膜：親水高分子化合物防止乳粒間的合并，同時(shí)可增加分散介質(zhì)的黏度固體粉末吸附膜：形成固體粉末吸附膜，有一定的強(qiáng)度，阻礙乳滴的合并復(fù)合凝聚膜：兩種物質(zhì)的極性基相結(jié)合，兩種物質(zhì)的極性基與非極性基同時(shí)結(jié)合150(三)乳化劑的選擇與常用乳化劑1.乳化劑的基本要求表面活性強(qiáng)，界面張力降至10-4N/cm以下迅速吸附在微滴表面，形成牢固的膜，防止微滴合并使微滴荷電，增加微滴間的靜電排斥力增加介質(zhì)的粘度，有利于乳劑穩(wěn)定乳化劑對(duì)酸/堿/鹽穩(wěn)定,乳化能力不受溫度影響151(三)乳化劑的選擇與常用乳化劑2．乳化劑的選擇要點(diǎn)藥物性質(zhì)，油相種類，乳劑類型，給藥途徑等根據(jù)給藥途徑口服乳劑（高分子或非離子型）外用乳劑（品種較多）注射用乳劑（品種有限）根據(jù)乳劑的類型o/w型：HLB值在8-16w/o型：HLB值在3-8選擇混合乳化劑調(diào)節(jié)HLB值：非離子型表面活性劑HLB值具有加和性改善膜的穩(wěn)定性;增加乳劑的粘度152乳化劑的選擇與常用乳化劑3.常用乳化劑表面活性劑類陰離子型（SDS）兩性離子型（卵磷脂）非離子型（吐溫類、司盤(pán)類、泊洛沙姆等）親水性高分子化合物阿拉伯膠,明膠,西黃耆膠,杏樹(shù)膠其它固體粉末類

O/W：氫氧化鎂、氫氧化鋁、皂土、二氧化硅

W/O：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂153（四）乳劑的制備乳化劑的制備方法1.油中乳化劑法(emulsifierinoil,干膠法)乳化劑分散于油中

加少量水

初乳

加水至全量油:水:膠比例=4:2:1(植物油),3:2:1(液體石蠟),2:2:1(揮發(fā)油)膠=阿拉伯膠、阿拉伯膠+西黃耆膠2.水中乳化劑法(emulsifierinwater,濕膠法)乳化劑分散于少量水中

加油

初乳

加水至全量油:水:膠比例不變154乳劑的制備3.新生皂法（nascentsoapmethod）含堿的水相+含脂肪酸的油相

產(chǎn)生新生皂,形成乳劑一般需要高溫(70

C)

主要用于乳膏劑脂肪酸=硬脂酸、油酸（植物油）堿=氫氧化鈉（O/W）、氫氧化鈣（W/O）、三乙醇胺4.兩相交替加入法(alternativeadditionmethod)

乳化劑+交替加少量的水或油

乳劑乳化劑=天然膠、固體乳化劑、用量較大155

乳劑的制備5.機(jī)械法(mechanicalmethod)油:水:膠

機(jī)械分散

乳劑6.微乳的制備(preparationofmicroemulsions)一般需要輔助乳化劑表面活性劑有用量較大：占乳劑的12-25%表面活性劑與油的比例較大：如5：1表面活性劑的HLB：15-18

156

乳劑的制備7.復(fù)乳的制備multipleemulsions在復(fù)乳中，W/O/W比較常用可用以制備水溶性藥物的乳劑，而且也是制備微球制劑的常用方法之一157乳劑的制備制備乳劑的設(shè)備攪拌機(jī)乳勻機(jī)/高壓乳勻機(jī)（冷/熱）膠體磨超聲分散裝置藥物加入的方式

影響制備的因素液體制劑158乳劑的制備

159乳劑的制備

液體制劑160魚(yú)肝油乳劑

codliveroilemulsions1.處方：魚(yú)肝油500ml

阿拉伯膠(acacia)

125g

西黃耆膠(tragacanth)

7g

揮發(fā)杏仁油(apricotkerneloil)

1ml

糖精鈉(saccharinsodiumsalt)

0.1g

氯仿2ml

蒸餾水至1000ml2.制法：魚(yú)肝油與阿拉伯膠粉研勻后，一次加入蒸餾水250ml，強(qiáng)力研磨成初乳；加糖精鈉水溶液、杏仁油及氯仿，緩緩加入西黃耆膠漿，蒸餾水研并制成1000ml乳劑。

161