藥物動(dòng)力學(xué)課件

藥物動(dòng)力學(xué)概述

PHARMACOKINETICS血藥濃度00時(shí)間最小中毒濃度最小有效濃度藥物效應(yīng)與血藥濃度ABC一、藥動(dòng)學(xué)的定義藥動(dòng)學(xué)(Pharmacokinetics，“PK”)應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。Absorption+Distribution+Metabolism＋ExcretionADME轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）？處置(disposition)？消除(elimination)？研究體內(nèi)藥物存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系，并提出解釋這些數(shù)據(jù)所需要的數(shù)學(xué)關(guān)系式的學(xué)科。一、藥動(dòng)學(xué)的定義Pharmacokinetics,“PK”藥動(dòng)學(xué)不推薦名稱：藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics,“PD”藥效學(xué)一、藥動(dòng)學(xué)的定義新藥開發(fā)研究中的藥動(dòng)學(xué)：臨床前藥動(dòng)學(xué)（Pre-ClinicalPharmacokinetics）：是藥物開發(fā)研究進(jìn)入臨床以前，以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究工作，又稱基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)研究或動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究。臨床藥動(dòng)學(xué)（ClinicalPharmacokinetics）：是藥物開發(fā)研究進(jìn)入臨床后，在人體內(nèi)進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究工作。研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計(jì)個(gè)體給藥方案的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。

一、藥動(dòng)學(xué)的定義中藥研究中的藥動(dòng)學(xué)：證治藥動(dòng)學(xué)【SyndromeandTreatmentPharmacokinetics】

中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)【GastrointestinalpharmacokineticsofTCM】……*中藥：TraditionalChineseMedicine，“TCM

”一、藥動(dòng)學(xué)的定義其它藥動(dòng)學(xué)：群體藥動(dòng)學(xué)(populationpharmacokinetics,PPK)：研究由個(gè)體構(gòu)成的群體的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律，建立個(gè)體特征與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間相互關(guān)系的科學(xué)。研究群體動(dòng)力學(xué)規(guī)律與混合效應(yīng)對(duì)此規(guī)律的影響的科學(xué)。生理因素（年齡，體重等）、病理因素（腎衰，心衰，肝功能異常等）及其它因素（合并用藥，食物等）對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響有一定規(guī)律，稱為固定效應(yīng)；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)（也稱殘差）變異也稱隨機(jī)效應(yīng)；固定效應(yīng)與隨機(jī)效應(yīng)合稱為混和效應(yīng)。根據(jù)研究目的確定的研究對(duì)象的全體稱為群體（Population）二、藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展概況?1913年Michaelis和Menten提出了具有飽和過程的動(dòng)力學(xué)方程；?1919年Widmark首先利用數(shù)學(xué)公式對(duì)藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)的分析；?1937年Teorell發(fā)表了“物質(zhì)在體內(nèi)的分布動(dòng)力學(xué)”一文，第一次提出了藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程；?1953年Dost在其著作中首次提出了Pharmacokinetics這一術(shù)語(yǔ)；?20世紀(jì)60年代隨著分析技術(shù)的飛速發(fā)展，痕量分析成為可能，人們可以了解許多藥物在體內(nèi)的變化情況，促進(jìn)了學(xué)科的發(fā)展；?1972年在美國(guó)馬里蘭洲波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（N.I.H）由國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）召開的藥理學(xué)與藥動(dòng)學(xué)國(guó)際會(huì)議上，正式確認(rèn)為獨(dú)立的學(xué)科；……30年來，藥動(dòng)學(xué)在理論研究、實(shí)驗(yàn)方法、應(yīng)用等方面發(fā)展極為迅速，并推動(dòng)著藥物開發(fā)研究和臨床藥物治療的發(fā)展，成為最具活力的藥學(xué)新學(xué)科。

三、研究?jī)?nèi)容藥動(dòng)學(xué)學(xué)科的魅力在于學(xué)科自身發(fā)展完善所具有的吸引力和在藥學(xué)領(lǐng)域里廣泛應(yīng)用所具有的吸引力。1、建立藥動(dòng)學(xué)模型；2、探討藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；3、探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動(dòng)學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥；4、探討藥物劑型因素與藥動(dòng)學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；5、以藥動(dòng)學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)；6、應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)方法與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定；……三、研究?jī)?nèi)容理論研究：藥動(dòng)學(xué)理論研究的主要任務(wù)在于提出合理的數(shù)學(xué)模型描述不同藥物的復(fù)雜的體內(nèi)過程，并求出模型的解。體內(nèi)藥物量與時(shí)間的關(guān)系、藥物輸入與輸出的關(guān)系、藥物在體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收的關(guān)系、藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的關(guān)系、特殊個(gè)體動(dòng)力學(xué)參數(shù)與群體動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系等都需要用合理的數(shù)學(xué)表達(dá)式進(jìn)行描述。由于藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)象不斷增加、應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，都需要從藥動(dòng)學(xué)理論獲得支持，藥動(dòng)學(xué)的研究也不可能終結(jié)。

三、研究?jī)?nèi)容生理藥動(dòng)學(xué)模型(physiologicalpharmacokineticmodel):根據(jù)生理學(xué)、生物化學(xué)和機(jī)體解剖學(xué)的知識(shí)，模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官或組織相互聯(lián)結(jié)研究藥物體內(nèi)過程的藥動(dòng)學(xué)方法。此模型中，每一房室即代表一種或一組特殊器官或組織，每一器官或組織(房室)在實(shí)際血流速率和組織／血液分配系數(shù)以及化合物性質(zhì)的控制下遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行藥物的運(yùn)轉(zhuǎn)。

可進(jìn)行種屬內(nèi)與種屬間類比可進(jìn)行生理或病理因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響的推測(cè)可提供藥物在體內(nèi)分布的資料不依賴于室模型的藥動(dòng)學(xué)研究方法三、研究?jī)?nèi)容實(shí)驗(yàn)方法研究：藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法研究的主要任務(wù)在于以合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)確的獲得不同時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)藥物量，用適宜的數(shù)據(jù)處理方法揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。在線檢測(cè)技術(shù)、固相微萃取技術(shù)、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等取樣或檢測(cè)方法的發(fā)展與應(yīng)用；Laplace變換法、輸入函數(shù)與配置函數(shù)法、流線圖法、殘數(shù)法及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)等數(shù)據(jù)處理方法都廣泛地用于藥動(dòng)學(xué)模型求解。三、研究?jī)?nèi)容應(yīng)用研究：藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用研究的主要任務(wù)是指導(dǎo)新藥的定向合成、結(jié)構(gòu)改造、新型藥物傳輸系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)、給藥方案設(shè)計(jì)及臨床藥物治療方案的個(gè)體化等。從藥動(dòng)學(xué)角度看，新藥設(shè)計(jì)的目的，是通過對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出使體內(nèi)過程符合臨床需要的高效低毒藥物，以滿足臨床藥物治療的要求；在控釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑、速效制劑、擇時(shí)給藥系統(tǒng)等新劑型的設(shè)計(jì)中，均需參考藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律和臨床用藥要求，而藥物進(jìn)入機(jī)體后的藥時(shí)曲線是否具有控、緩釋特征、速釋特征或擇時(shí)釋放特征、藥物分布是否具有靶向特征等，已成為這些新劑型研究成功與否的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)；利用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物利用度研究已經(jīng)成為最常用的制劑生物等效性評(píng)價(jià)方法；利用臨床藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果制定臨床給藥方案和以臨床藥動(dòng)學(xué)為基礎(chǔ)開展TDM工作，已經(jīng)成為臨床藥物治療水平提高的有效措施。藥動(dòng)學(xué)與臨床藥動(dòng)學(xué)研究已經(jīng)分別成為新藥開發(fā)研究中，臨床前與臨床研究的重要內(nèi)容。三、研究?jī)?nèi)容藥動(dòng)學(xué)研究在新藥開發(fā)研究中的作用Prentis等在1988年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果：研究藥物總數(shù)：319個(gè)。經(jīng)過臨床研究后因藥效、毒性、藥動(dòng)學(xué)原因而淘汰的：198個(gè)，占62%。

198個(gè)淘汰藥物，有嚴(yán)重的藥動(dòng)學(xué)問題的77個(gè)，占40%。三、研究?jī)?nèi)容定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系(quantitativestructure-pharmacokineticsrelationship，“QSPR”)生物利用度的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系清除率的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系藥物血漿蛋白結(jié)合率的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系……*定量構(gòu)效關(guān)系(quantitativestructure-activityrelationship，“QSAR”)三、研究?jī)?nèi)容治療藥物監(jiān)測(cè)

（TherapeuticDrugMonitoring，“TDM”）

在藥物治療過程中，監(jiān)測(cè)體內(nèi)藥物濃度，以藥物濃度為信息，利用藥動(dòng)學(xué)原理和計(jì)算機(jī)技術(shù)，判斷藥物應(yīng)用合理性和制定合理給藥方案的臨床藥學(xué)實(shí)踐。TDM是臨床藥學(xué)實(shí)踐的重要內(nèi)容之一。四、藥動(dòng)學(xué)在藥學(xué)學(xué)科中的地位藥動(dòng)學(xué)的研究結(jié)果已經(jīng)應(yīng)用到深刻認(rèn)識(shí)與客觀評(píng)價(jià)藥物、能動(dòng)的設(shè)計(jì)新藥和設(shè)計(jì)新型藥物傳輸系統(tǒng)，設(shè)計(jì)合理給藥方案等領(lǐng)域。藥動(dòng)學(xué)的基本分析方法已經(jīng)滲透到多種藥學(xué)相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域中，成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。藥動(dòng)學(xué)與藥學(xué)其它相關(guān)學(xué)科有著密切的相關(guān)關(guān)系，相互促進(jìn)而推動(dòng)著藥學(xué)學(xué)科的蓬勃發(fā)展。*生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)、分析化學(xué)……

五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念1、藥動(dòng)學(xué)模型P160

藥動(dòng)學(xué)模型：用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的速度過程而建立起來的數(shù)學(xué)模型。

包括隔室模型、非線性動(dòng)力學(xué)模型、生理藥動(dòng)學(xué)模型、藥理－藥動(dòng)學(xué)模型、統(tǒng)計(jì)矩模型等

開放模型：既有藥物進(jìn)入，又有藥物從消除的模型。

擬合：對(duì)一組藥時(shí)數(shù)據(jù)按某種數(shù)學(xué)模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式進(jìn)行處理的過程。五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念室模型(compartmentmodel)

：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用室來表征，從而將復(fù)雜的機(jī)體模擬為室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各室間藥物量的變化過程，以處理藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的方法。SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特點(diǎn)：相對(duì)性；客觀性；抽象性

五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念單室模型（singlecompartmentmodel,一室模型）：將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)隔室，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，迅速分布達(dá)到平衡,整個(gè)機(jī)體被視為一個(gè)“均勻”體系。雙室模型（twocompartmentmodel,二室模型）：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些藥物，需要一段時(shí)間才能完成分布。中央室——血液及血流豐富的心、肝、脾、肺、腎等器官；（快速分布）周邊室(外室)——血供較少的其他組織、器官，如：骨骼、皮膚、脂肪、肌肉等；（緩慢分布）

五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停╬harmacokinetic–pharmacodynamiclinkmodel，”PK-PDmodel”）受體藥理學(xué)的結(jié)果提示，藥物效應(yīng)的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時(shí)間有關(guān)。因此，研究藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)間的關(guān)系具有重要的臨床意義。藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ途褪峭ㄟ^不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。

五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念２、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程P161一級(jí)速度過程零級(jí)速度過程非線性速度過程五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念一級(jí)速度過程（firstorderprocesses）：指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程。又稱為一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速度或一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

藥物在常用劑量時(shí)，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程多為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

特點(diǎn)：

半衰期與劑量無關(guān)

單劑量給藥的AUC與劑量成正比

單劑量給藥的尿排泄量與劑量成正比五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念零級(jí)速度過程(零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程)（zeroorderprocesses）：指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)的速度過程。線性速度過程（linearprocesses）

:當(dāng)藥物的半衰期與劑量無關(guān)、血藥濃度—時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)的速度過程。五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念非線性速度過程（nonlinearprocesses）（米氏動(dòng)力學(xué)過程）：當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程不具有線性速度過程特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度—時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)的速度過程。

特點(diǎn)：

體內(nèi)濃度下降不是指數(shù)關(guān)系；

消除半衰期隨劑量增加而增加；

AUC與藥物吸收量不成正比；

藥物的排泄量受劑量和劑型的影響；

存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制；

維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加，能引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度很大變化；……五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念3藥動(dòng)學(xué)參數(shù)P162速度常數(shù)(rateconstant)

dx/dt=kXn

dx/dt：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率；X：藥物量；k：轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；n：級(jí)數(shù)n=1為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程

n=0為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程K：表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，其值愈大，速度愈快。單位：時(shí)間的倒數(shù)（h-1

、min-1……）?！緮?shù)值與時(shí)間單位大小】

kake

k=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10

α，β分布相和消除相的混雜參數(shù)五、藥動(dòng)學(xué)的基本概念生物半衰期（消除半衰期)(biologicalhalf-life，t1/2

）半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間，單位取“時(shí)間”單位。表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，V

）表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)?？梢栽O(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。單位通常以“L”或“L/kg”表示。2024/3/2229第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收

膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）:

物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一。

藥物的吸收（absorption）:

是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。2024/3/2230（一）生物膜的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類型

1）經(jīng)典模型

由Danielli與Davson提出細(xì)胞膜經(jīng)典

模型（classicalmodel）

脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶

2）液態(tài)鑲嵌模型

由Singer和Nicolson提出生物膜液

態(tài)鑲嵌模型（fluidmosaicmodel）

流動(dòng)性、不對(duì)稱性、糖脂和糖蛋白

3）晶格鑲嵌模型

由Wallach提出晶格鑲嵌模型

脂質(zhì)運(yùn)動(dòng)呈小片的點(diǎn)狀分布→解釋了穩(wěn)定性一、生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2024/3/2231上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖2024/3/2232（二）生物膜性質(zhì)1.膜的流動(dòng)性構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。

2.膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。

3.膜結(jié)構(gòu)的半透性

膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。2024/3/2233（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellularpathway):

-藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細(xì)胞而被吸收的過程。-存在多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)(paracellularpathway)-是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。

-小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。

2024/3/2234二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖2024/3/2235定義：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程。

1．單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制過程。單純擴(kuò)散屬于一級(jí)速率過程，服從Fick’s擴(kuò)散定律：

dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

當(dāng)藥物口服后，胃腸道中的濃度大于血中的藥物濃度，

P＝DAk/h

。

則上式可簡(jiǎn)化為：

dC/dt=PCGI

（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2024/3/22362．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（membraneporetransport）：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

上皮細(xì)胞膜上有約0.4～0.8nm大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。

膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽(yáng)離子（如鈣離子），其正電荷形成的球形靜電空間電場(chǎng)能排斥陽(yáng)離子，陰離子藥物容易通過。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：

①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。

②不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性。

③不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)

胞代謝抑制劑的影響。

④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。

2024/3/2237

定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）。

1．促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）又稱為易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴(kuò)散的過程(不耗能）。

例：甲氨喋呤進(jìn)入白細(xì)胞2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）。（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)2024/3/2238主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：-逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；

-需要消耗機(jī)體能量，能量來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；

-需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；

-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；

-結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收；

-受代謝抑制劑的影響；

-有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。2024/3/2239

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率示意圖2024/3/2240載體：

離子泵：

Na-K-ATP

Ca2+泵

I2泵

藥物外排泵”（drugexfluxpump），P-糖蛋白（P-glycoprotein）:

可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。2024/3/2241

（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

定義：（membranemobiletransport）是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）

胞飲作用（pinocytosis）：攝取的藥物為溶解

物或液體

吞噬作用（phagocytosis）：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物

2024/3/2242三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。2024/3/2243人體胃腸道解剖圖2024/3/2244胃腸道生理和藥物吸收部位pH長(zhǎng)度（cm）表面積轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間胃1～4－小0.5~3(hr)十二指腸4～620～30較大6(sec)空腸6～7150～250很大1.5~7（hr）回腸6.5～7.5200～350很大盲腸/右結(jié)腸5.5～7.590～150較小14~80(hr)左結(jié)腸/直腸6.1~7.52024/3/2245（一）胃胃黏膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，酸性藥物可吸收。成人每天分泌約2L胃液。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0~1.5mm厚的黏液層，它主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供了一層保護(hù)層?？诜乃幬镌谖竷?nèi)的停留過程中大部分崩解、分散和溶解。

2024/3/2246（二）小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長(zhǎng)約2~3ｍ，直徑約4mm。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁(kerckring)，并擁有大量指狀突起的絨毛(villi)。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長(zhǎng)度約0.5~1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位。小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體--派伊爾氏結(jié)（Peyer’spatches，PPs），與微粒吸收密切相關(guān)。2024/3/2247小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖（二）小腸2024/3/2248（三）大腸黏膜上有皺紋但沒有絨毛停留時(shí)間長(zhǎng)：20~30h蛋白水解酶相對(duì)胃和小腸少的多菌群豐富，厭氧菌400余種：糖苷酶、多糖酶、偶氮還原酶分泌液少，藥物釋放可獲高濃度梯度pH可能比小腸低2024/3/2249一、消化系統(tǒng)因素

-1.胃腸液的成分與性質(zhì)

-2.胃排空和胃空速率

-3.腸內(nèi)運(yùn)行

-4.食物的影響

-5.胃腸道代謝作用的影響二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素2024/3/2250（一）胃腸液的成分與性質(zhì)

-pH環(huán)境：1~7.6不等，不同的pH環(huán)境決定弱酸性弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)

-含有酶類：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)

-膽酸鹽：表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度。

-粘性多糖－蛋白復(fù)合物：某些藥物可與其結(jié)合而使藥物不能或不完全吸收。

-不流動(dòng)水層（stagnantlayer）：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障

-溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）：水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用

一、消化系統(tǒng)因素2024/3/2251(二）胃排空和胃空速率胃排空胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程稱為胃排空。胃空速率胃排空的快慢用胃空速率（gastricemptyingrate）來描述。由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸，故胃排空加快，到達(dá)小腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時(shí)間也加快。胃排空按照一級(jí)速率過程進(jìn)行，服從下式：

lgVt＝lgV0－Kem·t/2.303胃排空速率與胃內(nèi)容物體積成正比2024/3/2252影響胃空速率的因素：

①食物理化性質(zhì)的影響：稀的食物快于稠的、液體快于固體；②胃內(nèi)容物粘度、滲透壓：低粘度、低滲透壓胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大；③食物的組成：糖類>蛋白質(zhì)>脂肪；④藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降；⑤其他因素：如右側(cè)臥比左側(cè)臥胃排空快，精神因素等也會(huì)對(duì)胃排空產(chǎn)生影響。2024/3/2253（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)有節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和黏膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)三種分節(jié)運(yùn)動(dòng)以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運(yùn)動(dòng)為主，常在一段小腸內(nèi)進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間（20min），很少向前推進(jìn)，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復(fù)與吸收黏膜接觸蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)使內(nèi)容物分段向前推進(jìn)，速度較慢，通常是到達(dá)一個(gè)新的腸段，再開始分節(jié)運(yùn)動(dòng)黏膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)是由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收

--腸內(nèi)運(yùn)行受到：藥物、生理、病理因素的影響2024/3/2254

（四）食物的影響延緩或減少藥物的吸收-固體制劑崩解、溶出↓，擴(kuò)散↓,-藥物溶解度↓等-胃排空↓促進(jìn)藥物的吸收-膽汁分泌↑：增加了難溶性藥物的溶解度而促進(jìn)其吸收；-胃排空↓：可延長(zhǎng)溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留；有部位特異性吸收的藥物可因食物減慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加快，吸收增加，藥物的生物利用度增大；-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓類藥物、鈣結(jié)抗劑和抗組胺藥特非那汀的吸收總量增加3~6倍以上。

2024/3/2255（五）胃腸道代謝作用的影響消化道黏膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶腸道代謝可在腸腔進(jìn)行，也可在腸壁發(fā)生，既可在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細(xì)胞外進(jìn)行。主要有水解反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)等2024/3/2256

二、循環(huán)系統(tǒng)因素（一）胃腸血流速度-當(dāng)藥物的透膜速率小于血流速率時(shí)，透膜是吸收的限速過程；-當(dāng)透膜速率大于血流速率時(shí)，血流是吸收的限速過程。-血流下降，吸收部位運(yùn)走藥物的能力降低，不能維持漏槽狀態(tài)（sinkstate），藥物吸收降低。-在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運(yùn)走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱為漏槽狀態(tài)

2024/3/2257（二）肝首過作用在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進(jìn)入體循環(huán)前降解或失活，這種作用稱為“肝首過作用”或“肝首過效應(yīng)（liverfirstpasseffect）”。肝首過效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會(huì)受到明顯的影響。

淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的

1/500~1/1000。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。大分子藥物、淋巴靶向藥物（三）淋巴循環(huán)2024/3/2258三、疾病因素疾病常造成生理功能紊亂從而影響藥物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的pH的變化影響藥物從劑型中的溶出及吸收；-腹瀉時(shí)腸內(nèi)容物快速通過小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收；-器官組織切除-甲狀腺功能障礙-肝臟疾?。?-門脈高壓癥伴有小腸黏膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收--肝硬化病人由于肝細(xì)胞活性下降及合并門靜脈旁路，可引起口服生物利用度的增加2024/3/2259一、解離度和脂溶性（一）解離度構(gòu)成消化道上皮細(xì)胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。

pH－分配假說（pH-partitionhypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說。

第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素2024/3/2260-Hendreson-Hasselbalch方程式：描述胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)，弱酸性藥物：pKa–pH=lg(Cu/Ci)

弱堿性藥物：pKa–pH=lg(Ci/Cu)

式中Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。

-通常藥物在小腸中的吸收比pH－分配假說所預(yù)測(cè)的值要高，原因有：①小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi)pH低；②小腸吸收表面積大。2024/3/2261（二）脂溶性胃腸上皮細(xì)胞為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)（Ko/w,P）。針對(duì)單純擴(kuò)散的藥物2024/3/2262藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系2024/3/2263藥物溶出原理示意圖

二、溶出速率定義：溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。

2024/3/2264Noyes-Whitney溶出方程：

（一）藥物溶出理論在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sinkstate）。與Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不計(jì)。影響溶出速度的因素：1.粒徑大小2.溶解度

3.粘度和溫度2024/3/2265

（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)1.藥物的溶解度弱酸或弱堿性化合物的溶解度與pH的關(guān)系密切，胃腸道不同部位的溶出速率不同。弱酸的總?cè)芙舛葹椋?/p>

(2-9)[HA]是未解離的酸性藥物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是陰離子濃度。陰離子濃度可用解離常數(shù)Ka與C0的乘積表示，則有：（2-10）同理，弱堿性化合物的溶解度為：

（2-11）將上述兩式分別代入NoyesWhitney方程，則得弱酸性藥物的溶出速率方程：

同理，弱堿性藥物的溶出速率方程：2024/3/2266

2.粒子大小

-從NoyesWhitney方程可知，藥物的粒子大小與溶出速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。

-粒徑和表面積的關(guān)系為：S=（6/d）×（W/D）

粒子直徑（μm）1克粒子的總表面積(cm2)100060100600106000160000臨界粒徑（criticalparticlesize，CPS）：是指不影響藥物吸收的最大粒徑

（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)2024/3/22673．多晶型

-化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。

-穩(wěn)定型：熵值最小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢。

-亞穩(wěn)定型：熵值較小、熔點(diǎn)較低、溶解度較大、溶出速度較快。在常溫下比較穩(wěn)定

-不穩(wěn)定型：溶解度大，易于轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。

-無定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在貯存過程中甚至在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型藥物通常有較大的溶解度和溶出速度，所以一般選用亞穩(wěn)定型，但晶型可以轉(zhuǎn)化，應(yīng)注意以下操作條件：（1）熔融和加熱（2）粉碎與研磨。

（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)2024/3/22684．溶劑化物

-藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。

-溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。

-溶出速度大小一般順序：水合物＜無水物＜有機(jī)溶劑化物

口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度

（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)2024/3/2269

三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性1.受胃腸道的pH的影響

-硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低2.受胃腸道酶（上皮細(xì)胞內(nèi)的酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用

-阿司匹林的脫乙?；?、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等的酶解破壞。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：

-制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。青霉素------氨芐青霉素紅霉素--------紅霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)定

-制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃酸中不穩(wěn)定的有效措施。2024/3/2270第四節(jié)劑型及劑型因素對(duì)藥物吸收的影響一、固體制劑的崩解與溶出

（一）崩解

崩解(disintegration)系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過程。

-除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。

-固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，有利于藥物的溶解和釋放，制劑崩解的快慢及崩解后顆粒的大小均有可能影響藥物療效。

-固體藥物制劑的崩解度不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量、藥物在體內(nèi)的吸收和呈現(xiàn)藥效的情況、藥物之間及藥物與賦形劑之間的相互作用。2024/3/2271（二）溶出1、溶出度的測(cè)定溶出度(dissolution)是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。

-測(cè)定方法溶出度測(cè)定有轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法及崩解儀法等。2005年版中國(guó)藥典二部附錄規(guī)定溶出度測(cè)定法第一法（轉(zhuǎn)籃法）、第二、三法（槳法）。

-溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)有人工胃液，人工腸液，蒸餾水等，有時(shí)還需加入適量的表面活性劑，有機(jī)溶劑等，滿足漏槽條件。2024/3/2272

2.溶出度參數(shù)進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度參數(shù)的目的主要有:

-由體外實(shí)驗(yàn)求測(cè)出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；

-以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料（粒度、晶型等的不同）、處方、工藝過程、劑型等對(duì)制劑質(zhì)量的影響關(guān)系；

-尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)。

2024/3/2273三種不同片劑（A、B、C）和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖

2024/3/2274理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。溶出試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要盡可能根據(jù)體外－體內(nèi)的相關(guān)性來制定中國(guó)藥典2005版二部附錄中規(guī)定，普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)到70%以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計(jì)釋放度標(biāo)準(zhǔn)：釋放度測(cè)定至少需三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，第一個(gè)取樣時(shí)間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%～50%；第二個(gè)取樣時(shí)間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%～75%；第三個(gè)取樣時(shí)間在二分之一至一個(gè)給藥間隔之間，釋放量應(yīng)不少于75%。3.固體制劑溶出標(biāo)準(zhǔn)的制訂2024/3/2275二、劑型對(duì)藥物吸收的影響劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋?/p>

溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片2024/3/2276

（一）液體制劑1.溶液劑

-吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。2．乳劑

-口服乳劑生物利用度較高。

-乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積

-乳劑中的乳化劑對(duì)胃腸道黏膜的作用

-油相促進(jìn)膽汁分泌，有利于難溶性藥物吸收

-油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)3．混懸劑

-溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。2024/3/2277

（二）固體制劑1．散劑

-吸收較快，生物利用度較高。

2．膠囊劑

-服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?吸收較好。

-明膠膠囊殼對(duì)藥物的溶出有阻礙作用，通常有10～20min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對(duì)大多數(shù)藥物并不重要。

3．片劑2024/3/2278三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

（一）輔料的影響

1.粘合劑過量能延緩片劑的崩解。

2.稀釋劑對(duì)難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強(qiáng)，藥物很難釋放出來，生物利用度會(huì)顯著降低。親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時(shí)的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于吸收。

3.崩解劑

4.潤(rùn)滑劑疏水性潤(rùn)滑劑可使藥物與溶媒接觸不良,影響片劑的崩解與溶出；親水性潤(rùn)滑劑能夠促進(jìn)藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。

5.增粘劑溶出度和擴(kuò)散速度與粘度呈反比關(guān)系。

6.表面活性劑增加藥物表面的濕潤(rùn)性，增加溶出和吸收。2024/3/2279三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用

1.胃酸調(diào)節(jié)若同時(shí)服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸收就會(huì)受到影響。

2.絡(luò)合作用藥物在制劑中可能與輔料形成絡(luò)合物，藥物絡(luò)合物的性質(zhì)，可能與原來的藥物有很大的差別。

3.吸附作用若吸附物的解離趨勢(shì)大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；吸附解離趨勢(shì)小的吸附劑如活性炭，可使藥物的生物利用度減少。

4.固體分散作用

5.包合作用2024/3/2280四、制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響

（一）混合與制粒

1.混合

2.制粒（二）壓片與包衣

1.壓片壓力的大小影響片劑的孔隙率，進(jìn)而影響片劑的崩解與藥物的溶出。

2.包衣包衣材料和衣層的厚度影響藥物吸收的快慢及血藥濃度的高低。2024/3/2281第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（一）分類

1.分類依據(jù)

BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)－體外的相關(guān)性。藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)類型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)Ⅰ高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無Ⅱ低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè)Ⅲ高低透膜是吸收的限速過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性2024/3/22822．分類標(biāo)準(zhǔn)的定義

-劑量值在BCS中，劑量除以溶解度的比得到的劑量值是WHO推薦的最大劑量（以mg計(jì)）。

-溶解性高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1～7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。在pH1～7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。

-滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90％以上的藥物被吸收（指相對(duì)于給藥劑量的藥物被吸收部分，而不是指整個(gè)人體系統(tǒng)的生物利用度）。2024/3/22833．分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)

-Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。依據(jù)FDA《依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對(duì)口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)》的指導(dǎo)原則，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做（biowaiver）目前只限于I型藥物，制劑還必須滿足以下條件：①為速釋型口服固體制劑（30min內(nèi)釋放85％以上）；②輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應(yīng)用于口腔的藥物不適用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做原則。2024/3/2284-Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。

-Ⅲ型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。

-Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。對(duì)于Ⅳ型藥物通常考慮采用靜脈途徑給藥。2024/3/2285（二）分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來描述藥物吸收特征。

-吸收數(shù)（absorptionnumber,An）

-劑量數(shù)（dosenumber,Do）

-溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）對(duì)這三個(gè)數(shù)進(jìn)行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對(duì)藥物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的類別劃分有重要指導(dǎo)意義。2024/3/2286

二、促進(jìn)藥物吸收的方法（一）提高藥物溶出速度

1．增加藥物的溶解度

-(1)制成鹽類

-(2)制成無定型藥物

-(3)加入表面活性劑

-(4)用親水性包合材料制成包合物

2．增加藥物的表面積通常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等來增加藥物的表面積。2024/3/2287

二、促進(jìn)藥物吸收的方法（二）加入口服吸收促進(jìn)劑

-透過促進(jìn)劑（permeationenhancer）或吸收促進(jìn)劑（absorptionenhancer）能特異或非特異性地增強(qiáng)大分子或極性藥物胃腸道透過性的物質(zhì)

-影響口服藥物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液層:延緩藥物的擴(kuò)散不流動(dòng)水層:限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散細(xì)胞間的緊密連接處:阻礙水溶性藥物的通過

生物膜:限制低脂溶性藥物的透過在制劑中加入吸收促進(jìn)劑可改善上述特征，使藥物的吸收速度和吸收量增加。

2024/3/2288

改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有：

-改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉

-提高膜的流動(dòng)性：脂肪酸、短碳鏈脂肪酸鈉

-膜成分的溶解作用：膽酸鹽

-與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開，細(xì)胞間的空隙增大，開放極性通道。促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有：

-溶解拖動(dòng)能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強(qiáng)胰島素?cái)U(kuò)散

-肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖、氨基酸

-此外，細(xì)胞外Ca2+的螯合作用、上皮細(xì)胞ATP的消耗、對(duì)磷脂酶C介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)及NO對(duì)緊密連接處的膨脹作用等都與細(xì)胞旁路吸收有關(guān)。2024/3/2289藥物口服吸收促進(jìn)劑一覽表膽鹽

膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、硫磺膽酸鈉、甘膽酸鈉表面活性劑聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、脂肪酸癸酸鈉、油酸環(huán)糊精羥丙基β-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精甘油酯植物油、中鏈甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水楊酸鹽水楊酸鈉、甲氧水楊酸鈉螯合劑EDTA、皂角苷可溶脹性聚合物淀粉、殼聚糖、polycarbophil其他檸檬酸、CO2泡騰劑、NO供體類

別物質(zhì)2024/3/2290三、控制藥物釋放劑型設(shè)計(jì)速釋制劑（immediate-releasepreparation）

-相對(duì)于緩控釋制劑的普通制劑

-采用特殊的輔料和方法制備的比普通制劑釋藥速率還要快的制劑

口崩片和口溶片

分散片和泡騰片緩、控釋制劑(sustained-releasepreparationandcontrolled-releasepreparation)-通過延緩或控制藥物的釋放來控制藥物的吸收，藥物能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放以達(dá)到長(zhǎng)效作用。2024/3/2291設(shè)計(jì)緩、控釋系統(tǒng)時(shí)主要應(yīng)考慮以下因素藥物的油水分配系數(shù)

-藥物的透膜能力取決于油/水分配系數(shù)藥物的穩(wěn)定性

-在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物則不適于設(shè)計(jì)成口服緩、控釋給藥系統(tǒng)藥物體內(nèi)吸收特征

-根據(jù)藥物的吸收特性來決定某藥是否適合制成緩、控釋制劑晝夜節(jié)律藥物的運(yùn)行狀態(tài)2024/3/2292遲釋制劑（定位釋藥制劑）

1.口服胃滯留制劑

-①胃內(nèi)漂浮型：服藥后在胃內(nèi)環(huán)境作用下體積膨脹，導(dǎo)致其相對(duì)密度小于胃內(nèi)容物而在胃液中呈漂浮狀態(tài)，延長(zhǎng)其在胃內(nèi)停留時(shí)間

-②胃內(nèi)膨脹型：可在胃內(nèi)迅速膨脹至無法通過幽門進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃內(nèi)釋藥

-③胃壁粘附型：利用生物膜粘附性聚合物與胃黏膜之間靜電或氫鍵作用，延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間2024/3/22932．口服小腸遲釋制劑

-防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ府a(chǎn)生嚴(yán)重刺激性或?qū)⑺幬镙斔椭聊骋惶厥獠课?/p>

-pH敏感型：選用不同類型的pH腸溶材料包衣

-時(shí)控型：通過改變釋藥系統(tǒng)時(shí)滯的長(zhǎng)短控制藥物釋放時(shí)間及釋放位置2024/3/2294

3．口服結(jié)腸遲釋制劑

即：口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（oralcolon-specificdrugdeliverysystem,OCDDS）

-適用于在胃腸道上段易降解的蛋白質(zhì)和多肽類藥物的口服給藥

-適用于改善結(jié)腸局部病變（潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和結(jié)腸性寄生蟲等）的治療

-OCDDS的設(shè)計(jì)主要基于結(jié)腸的以下生理特征：①結(jié)腸液pH值較高（6.5～7.5或更高）②小腸轉(zhuǎn)運(yùn)較恒定，口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h左右③結(jié)腸中含有豐富的菌群可產(chǎn)生偶氮還原酶、多糖酶或糖苷酶④結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，內(nèi)容物粘度增加而使腸腔壓力較大

-OCDDS主要有以下幾種類型：

pH敏感型、時(shí)控型、酶解型、壓力控制型一、給藥部位與吸收途徑注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等靜脈注射：上腔靜脈

下腔靜脈

心

肺（肺首過效應(yīng)）

全身作用部位動(dòng)脈注射：無肺首過效應(yīng)，但危險(xiǎn)性大第一節(jié)注射給藥?kù)o脈注射副作用大肌內(nèi)注射或皮下注射時(shí)刺激性太大的藥物必須靜脈注射靜脈注射容量小于50ml大容量注射采用靜脈滴注劑型：水溶液或乳劑靜脈注射（滴注）肌內(nèi)注射較安全有吸收過程，但吸收程度高，與靜脈注射相當(dāng)容量一般為2~5ml溶液、乳劑、混懸劑溶媒為水、復(fù)合溶媒以油為溶媒可以緩釋皮下與皮內(nèi)注射血流慢局麻藥、長(zhǎng)效胰島素、植入劑、油混懸劑皮下注射容量1~2ml皮內(nèi)注射容量0.1~0.2ml皮內(nèi)注射藥物難以進(jìn)入體循環(huán)，一般用作診斷與過敏試驗(yàn)二、影響注射給藥吸收的因素影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素（血管外注射）注射部位的血流狀態(tài)：上臂三角肌＞大腿外側(cè)?。就未蠹×馨鸵旱牧魉伲核苄源蠓肿雍陀腿芤喊茨蜔岱筮\(yùn)動(dòng)腎上腺素收縮血管，合用減少吸收生理因素分子量解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜800的藥物分子通過難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時(shí)，成為限速過程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量藥物的理化性質(zhì)溶出速率：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸劑劑型因素溶液型注射劑混合溶媒：注射后藥物可能析出；安定注射液，療效不如口服好嚴(yán)重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀滲透壓：低滲→被動(dòng)擴(kuò)散速率↑；高滲→被動(dòng)擴(kuò)散速率↓；以油為溶媒：擴(kuò)散慢而少，肌注形成貯庫(kù)而緩慢吸收高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用有溶出與擴(kuò)散過程：吸收較慢遵循溶出擴(kuò)散定律粘度增加，溶出變慢，擴(kuò)散變慢0.1~2

m的微粒經(jīng)靜脈、動(dòng)脈或腹腔注射后主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取油混懸液吸收緩慢，長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月

混懸型注射劑O/W型乳劑，粒徑為1

m左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通過淋巴系統(tǒng)吸收乳劑型注射劑第二節(jié)口腔黏膜給藥局部治療：漱口劑、氣霧劑、膜劑、片劑全身作用：舌下片、粘附片、貼膏、口腔崩解片頰黏膜(buccalmucosa)和舌下黏膜(sublingualmucosa)是藥物全身吸收的良好部位牙齦和硬腭亦可作為給藥部位口腔吸收可繞過肝首過效應(yīng)唾液pH=5.8~7.4二、影響口腔黏膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮膚與小腸黏膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下＞頰＞牙齦＞腭藥物吸收以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸收對(duì)藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時(shí)間很短劑型因素口腔黏膜的滲透能力遵循pH分配學(xué)說，受脂溶性、解離度、分子量的影響。舌下給藥制劑藥物滲透能力強(qiáng)，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強(qiáng)的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時(shí)間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收吸收促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等第三節(jié)皮膚給藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystem)貼片(patches)軟膏劑(ointments)局部或全身作用藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞間隙擴(kuò)散（皮膚附屬器途徑）通過細(xì)胞膜擴(kuò)散（表皮途徑）【主要】皮膚的結(jié)構(gòu)角質(zhì)層是藥物滲透的主要屏障影響藥物經(jīng)皮滲透的因素生理因素主要影響因素：個(gè)體差異、動(dòng)物種屬、

年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)部位：陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部皮膚的水化作用微生物的降解作用角質(zhì)層的積蓄問題病理狀態(tài)溫度劑型因素藥物的理化性質(zhì)分子量：＞600的藥物難以透過脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過；太大，積聚于角質(zhì)層分子型易透過給藥系統(tǒng)的性質(zhì)藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收?；|(zhì)對(duì)藥物的親和力不應(yīng)太大脂質(zhì)體促透溶解與分散藥物的介質(zhì)的影響給藥系統(tǒng)的pH值給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)給藥劑量透皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加脂質(zhì)的流動(dòng)性，有助于藥物分子的擴(kuò)散；溶解角質(zhì)層的類脂，影響藥物的皮膚分配，促進(jìn)水化提高透皮速率種類：吐溫類、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇類、芳香精油、尿素、水楊酸等第四節(jié)鼻黏膜給藥局部作用：殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過敏全身作用多肽和蛋白質(zhì)藥物的吸收劑型：滴鼻液、噴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑優(yōu)點(diǎn)：血流豐富，吸收快；避開肝首過效應(yīng)，胃腸道作用；可與靜脈注射相媲美；方便成功制劑：鮭魚降鈣素噴霧劑、胰島素鼻用制劑一、鼻腔的結(jié)構(gòu)和生理鼻腔生理鼻黏膜上皮僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，吸收面積大血流豐富，通透性高，吸收迅速有豐富淋巴管，是多肽蛋白藥物吸收的主要途徑黏液影響藥物的吸收蛋白水解酶影響藥物的活性二、影響鼻黏膜吸收的因素生理因素經(jīng)鼻腔吸收通道：經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)通道和細(xì)胞間通道。以前者為主。脂溶性藥物易吸收。一些親水性和離子型藥物的吸收亦比其他黏膜部位好避開肝首過效應(yīng)及胃腸的影響鼻腔病理狀態(tài)影響藥物吸收鼻腔分泌物富多種酶類鼻黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)：縮短藥物滯留時(shí)間，影響生物利用度劑型因素劑型：溶液、混懸液、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑藥物脂溶性和解離度藥物的相對(duì)分子質(zhì)量粒度大?。?gt;50μm沉積于鼻腔；<2μm

被帶入肺部；2~20μm可被鼻腔吸收吸收促進(jìn)劑蛋白與多肽類藥物的吸收第五節(jié)肺部給藥局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸器官：鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅1μm。是氣體交換和藥物吸收的良好場(chǎng)所。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物（二棕櫚酰卵磷脂），降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用（肺靶向微球）二、影響肺部藥物吸收的因素生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系肺泡部位藥物可停留24小時(shí)黏液層可能減慢藥物的吸收黏膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶藥物的理化性質(zhì)被動(dòng)擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰黏膜快分子量：小分子藥物吸收快（＜1000）；大分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統(tǒng)吸收。

蛋白多肽藥物肺部給藥，已成為研究熱點(diǎn)2024/3/22124第一節(jié)概述定義：藥物的分布（distribution）是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。2024/3/22125

藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過程

藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡游離藥物透過毛細(xì)血管壁進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞2024/3/22126作用部位

R+DRDD‘P＇DD

代謝非特異性結(jié)合貯存血漿

D+PD＇

PD分布分布排泄吸收一般組織

D藥理效應(yīng)排泄物

D+D＇D：藥物；D＇：代謝物；P：血漿蛋白；P＇：組織蛋白；R：受體藥物的體內(nèi)分布過程2024/3/22127分布特征：

1）與靶組織結(jié)合----特異性結(jié)合(藥理效應(yīng))2）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合----非特異性結(jié)合(局部滯留作用)藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液灌流速度和組織器官親和力血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)分布影響藥物作用的起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度一、組織分布和藥效2024/3/22128二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異（脂溶性）戊巴比妥與硫噴妥構(gòu)型差異普萘洛爾、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬

2024/3/22129三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積蓄積概念：藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)蓄積產(chǎn)生原因藥物對(duì)某些組織有特殊親和性藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度慢蓄積的意義：藥物貯庫(kù)和藥物中毒2024/3/22130四、表觀分布容積1.定義：

在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物按血中濃度分布時(shí)所需體液總?cè)莘e

V=D/C（單位:L或L/kg）體液體積（L）占體重%細(xì)胞內(nèi)液2513細(xì)胞間液84血漿2.541合計(jì)365860Kg成人體液分布和比例2024/3/22131四、表觀分布容積——藥物分布的特性參數(shù)，評(píng)價(jià)藥物的分布程度藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合,接近真實(shí)分布容積伊文思蘭——血漿容積溴離子——細(xì)胞外液容積安替比林——體液總?cè)莘e2.意義2024/3/22132藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時(shí)：C血＞C組時(shí)：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合

V<真實(shí)分布容積

C血＜C組時(shí)：藥物較多的分布在組織中

V>真實(shí)分布容積四、表觀分布容積2024/3/22133一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（Vd）藥物Vd（L/kg）藥物Vd（L/kg）安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45異戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生長(zhǎng)激素0.071～0.093普魯卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶堿0.33～0.74胰島素0.054～0.112華法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.912024/3/22134第二節(jié)影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對(duì)分布的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合力對(duì)分布的影響三、藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物分布的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用對(duì)分布的影響2024/3/22135一、血循環(huán)與血管透過性對(duì)分布的影響血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量

組織重量(占體重的%)心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織·min)①循環(huán)快的臟器腦肝腎②循環(huán)中等程度的組織肌肉皮膚③循環(huán)慢的組織脂肪組織結(jié)締組織220.4407157154524155215516545035112024/3/22136血管通透性：藥物透過毛細(xì)血管壁的方式有：

被動(dòng)擴(kuò)散：大部分藥物微孔途徑：小分子藥物（分子量200～800