藥物化學課件

第一章緒論

研究內(nèi)容主要任務發(fā)展特點發(fā)展概況

藥物化學的研究內(nèi)容

藥物化學(MedicinalChemistry)是建立在多種化學學科和生物學科基礎之上，設計、合成和研究用于預防、診斷和治療疾病藥物的一門學科。研究內(nèi)容涉及發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和鑒定新藥，以及在分子水平上闡明藥物及具有生物活性化合物的作用機理。此外，藥物化學還涉及藥物及有關化合物代謝產(chǎn)物的研究、鑒定與合成。藥物化學的主要任務

1、研究藥物化學結構與生物活性間的關系，通常稱為構效關系；2、

化學結構與理化性質間的關系；3、

研究藥物與受體（包括酶和核酸）間的相互作用；4、

研究藥物在體內(nèi)吸收、轉運、分布的性質及代謝產(chǎn)物。5、

為藥物制劑學與藥物分析學提供化學依據(jù)。6、通過藥物分子設計(Moleculardrugdesign)或對具有一定生物活性化合物的結構修飾，獲得新化學實體(Newchemicalentities，NCE)，創(chuàng)制新藥。藥物化學發(fā)展特點

早期的藥物發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性與偶然性概率很大，主要是通過對一些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化學方法進行結構改造。因此，當時的藥物化學主要是建立在化學基礎上。如從古柯葉分離出有局麻作用的古柯堿(Cocaine，可卡因)用于臨床，因其毒性大等缺點，經(jīng)結構改造發(fā)展了普魯卡因(Procaine)、利多卡因(Lidocaine)等優(yōu)良的局麻藥。

早期的藥物發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性與偶然性概率很大，主要是通過對一些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化學方法進行結構改造。因此，當時的藥物化學主要是建立在化學基礎上。如從古柯葉分離出有局麻作用的古柯堿(Cocaine，可卡因)用于臨床，因其毒性大等缺點，經(jīng)結構改造發(fā)展了普魯卡因(Procaine)、利多卡因(Lidocaine)等優(yōu)良的局麻藥。

近代科學技術的發(fā)展使藥物的發(fā)現(xiàn)由經(jīng)驗性為主，向理論指導下的藥物分子設計方向發(fā)展。今后的新藥研究，將趨向主要通過研究生物活性物質與它們的分子靶間的相互作用的生物化學途徑。當代的藥物化學主要是建立在有機化學和生命科學基礎上的一門應用性基礎學科?，F(xiàn)在，藥物化學一詞的英文多采用MedicinalChemistry，少數(shù)仍沿用PharmaceuticalChemistry，其它同義詞尚有Pharmacochemistry和MolecularPharmacochemistry。藥物化學的發(fā)展概況

在我國古代，草藥即被用來治療疾病，有“神農(nóng)嘗百草”的傳說。著于公元1到2世紀的《神農(nóng)本草經(jīng)》收載365種藥物，1587年明代李時珍的《本草綱目》收載1892種植物、動物和礦物藥，現(xiàn)已被譯為英、法、德、俄、日等文字出版，為世界藥學名著。從根源上講，藥物化學是從藥物學中分化獨立出來的一門應用學科，這種分化獨立大約始于19世紀。當時主要是應用化學方法提取植物藥中的有效成分，如從阿片中提取嗎啡（Morphine）、從金雞納樹皮中提取奎寧（Quinine）等。由于生物化學、生理學、藥理學的發(fā)展，人們逐漸了解到一些藥物化學結構與活性間的關系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結構，提出了藥效團（Pharmacophore）的概念。在此理論指導下，通過簡化改造天然產(chǎn)物的化學結構，發(fā)展了作用相似、結構簡單的合成藥物。例如，對古柯堿的結構改造發(fā)現(xiàn)了苯佐卡因（對氨基苯甲酸乙酯）的局麻作用，進一步結構改造導致普魯卡因的發(fā)現(xiàn)等。19世紀末，由于有機化學合成方法的進步，使這一時期合成藥物成為主要方向。1891年用亞甲藍(Methyleneblue)治療瘧疾，構效關系的研究導致后來撲瘧奎(Plasmoqune)、阿的平(Atabrine)等合成抗瘧藥的發(fā)現(xiàn)。1907年發(fā)現(xiàn)錐蟲紅(Trypanred)具有殺錐蟲的作用，1910年合成了砷凡納明(Salvarsan)用于治療梅毒等疾病，開創(chuàng)了化學治療的新觀念。這一時期對藥物化學發(fā)展的最大貢獻是Earlish提出了受體(Receptor)概念，他認為哺乳動物細胞中存在受體，藥物與其受體結合后才能發(fā)揮藥效。20世紀30年代以來，藥物化學取得了長足的進展，在30-40年代發(fā)現(xiàn)磺胺類和抗生素類之后，50-60年代之間抗精神失常藥和甾體激素類藥物；60-70年代間受體阻滯劑類心血管藥物和H2受體阻滯劑類抗?jié)儾∷幬铮?0-80年代間鈣通道拮抗劑和前列腺素類藥物，免疫調(diào)節(jié)劑及各種酶抑制劑等亦取得了突破性進展。

近年來，各種內(nèi)源性微量生理活性物質，例如各種生長因子、細胞因子、活性肽等作為先導化合物以及用基因工程和其它生物技術和用計算機輔助藥物分子設計等發(fā)展新藥取得了很大進展。藥物化學結構與生物活性的關系(SAR)，定量構效關系(QSAR)的研究，受體學說及受體分離純化技術的發(fā)展，量子化學、分子力學理論和方法的應用，已可以從分子、原子范圍和電子水平上探索藥物分子的活性部位和藥效構象，藥物分子與受體結合的模式和選擇性，藥物-受體復合物的電子結構和立體化學特征等，為藥物研究與開發(fā)以及分子結構改造提供了科學理論基礎。20世紀90年代初發(fā)展的組合化學(Combinatorialchemistry)方法，快速大量合成新化合物，并運用高通量和自動化篩選技術，大大加快了新藥尋找過程。21世紀藥物研究將從經(jīng)驗式普篩的機遇方式進入組合化學與合理藥物設計相結合的研究途徑。此外，近年來藥物結構修飾和改造方面，廣泛應用生物電子等排(Bioisosterism)，前體藥物(Prodrug)和軟藥(Softdrug)原理也取得了豐碩成果。

目前已有約6000種化學實體用于疾病的防治，多種疾病均已得到控制，但尚有心腦血管疾病，惡性腫瘤，免疫缺損，精神和遺傳性疾病,老年病等尚沒有或缺少有效藥物，藥物化學學科仍面臨著挑戰(zhàn)和機遇。中華人民共和國成立后，我國藥物化學事業(yè)有很大發(fā)展。目前，我國已能生產(chǎn)原料藥1000余種，但絕大多數(shù)是仿制國外的產(chǎn)品。新藥研究尚很薄弱，這主要與新藥研究需要巨額投資等有關系。1993年1月起我國開始實施藥品專利法，藥品生產(chǎn)開始從仿制轉向創(chuàng)新。

據(jù)美國國會技術評價局1993年報告，美國開發(fā)一個新藥成本為3.59億美元，平均5000個化臺物只有5個能進入臨床試驗，其中只有一個能夠上市，研究開發(fā)一個新藥平均需要12年。

我國新藥創(chuàng)制工作也取得了一定成績，共研究出新藥100多種，在從中草藥分離有效成分發(fā)展新藥方面成績顯著。

60年代瘧原蟲對主要抗瘧藥氯喹產(chǎn)生抗藥性，使瘧疾在全球發(fā)病率增高。我國從傳統(tǒng)抗瘧中藥青蒿(也稱黃花蒿)中分離出青蒿素(Artemisinin)，對氯喹有抗藥性的瘧原蟲有效。青蒿素結構修飾得到的雙氫青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯，抗瘧作用增強，毒性低。我國從生長在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分離出新的莨菪烷類生物堿--山莨菪堿和樟柳堿，前者主要用于感染中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性頭痛等的治療。合成藥物研究也取得了很大成績，如從中藥五昧子中的有效成分五味于丙素進行結構簡化創(chuàng)制的降低丙氨酸氨基轉移酶，治療肝炎的藥物聯(lián)苯雙酯(Bifendate)。對芬太尼進行結構改造，得到了強效鎮(zhèn)痛藥羥甲芬太尼(Ohmefentanyl)。

藥物的化學結構與藥理活性存在什么樣的關系，是人們一直在探索的重要問題。藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個非常復雜的過程，隨著作用機理的深入研究和闡明，人們逐步認識到，試圖跨越復雜的過程，建立藥物化學結構與活性之間的直接聯(lián)系是十分困難的。如果把這個復雜的過程分成三個階段，探索在各個階段中的構效關系，那么這種關系就較易建立，也更為有效。這三個階段分別稱為藥劑相(PharmacenticalPhase)、藥物動力相(Pharmacokineticphase)和藥效相(Pharmacodynemicphase)(表2—1)。第一節(jié)藥物動力相的構效關系

藥物動力相涉及藥物從用藥部位，經(jīng)隨機運行，到達最終作用部位的全過程。藥物動力相介紹內(nèi)容包括：藥物的轉運、影響藥物到達作用部位的因素、藥物的構效關系三部分。

一、藥物的轉運

藥物經(jīng)歷吸收、分布與消除這樣一種轉運過程后，只有一部分藥物到達作用部位與靶組織的受體相互結合產(chǎn)生藥理作用。了解藥物在體內(nèi)的轉運過程，對于認識藥物的構效關系，進而從各種途徑優(yōu)化藥物的生物利用度(Bioavailability)，滿足治療對藥物的各種要求有很大的意義。藥物的吸收：藥物經(jīng)靜脈注射給藥，其吸收是百分之百,其它途徑都有吸收多少的問題。一部分藥物也可能經(jīng)腎小管和肝腸循環(huán)重新進入血液循環(huán)，稱重吸收，這也是一種吸收。藥物的分布：藥物進入體循環(huán)血液后，隨著血液流經(jīng)各器官或組織,藥物分布(Distribution)于血液與器官或組織之間，達動態(tài)平衡。血漿中有6%-8%的蛋白，有的藥物能與血漿蛋白結合，稱為蛋白結合(Proteinbinding)。使藥物的一部分從游離型變?yōu)榻Y合型，這也是一種分布式,對血液中的游離型藥物濃度帶來較大影響。藥物的消除：當藥物隨血流經(jīng)過腎和膽時，部分藥物隨尿和膽汁排泄(Excretion)，這種排泄和口服途徑的肝代謝(Metabolism)一起，稱為消除(Elimination)。

圖示

二、影響藥物到達作用部位的因素

藥物到達作用部位的比例受兩大因素的制約：一是藥物分子因素，即藥物的化學結構及由結構所決定的理化性質。它包括溶解度(Solubility)、分配系數(shù)(Partitioncoefficient)、電離度(Degreeofionization)、分子間力(Intermolecularforces)、氧化還原電位(Oxidation—reductionpotentials)、電子等排(Isosterism)、官能團之間的距離(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)和立體化學(Stereochemisty)；二是藥物在其中運行的生物學因素。藥物分子與細胞間及細胞內(nèi)體液、與生物聚合物等相互作用決定了藥物的吸收、分布和消除特征，也就決定了藥物的生物利用度。

這部分重點介紹：藥物吸收、藥物向生物作用部位的分布、藥物的蛋白結合、藥物從體內(nèi)的消除四個方面的內(nèi)容。（一）藥物吸收

1.藥物的分配系數(shù)分配系數(shù)P的定義：P=C(生物相)/C(水相)

藥物的分配系數(shù)是它在生物相中物質的量濃度與在水相中物質的量濃度之比。

由于藥物在生物相中的濃度難以測定,人們常用有機相(或油相)和水相模擬生物相和水相。用各種模擬系統(tǒng)所測得的分配系數(shù)來表達藥物的分配系數(shù)。目前，最常用的是正辛醇(Octanol)和水系統(tǒng)，并用Po／w表示在該系統(tǒng)測得的分配系數(shù)。P值越大，則藥物的脂溶性越高。它是藥物對油相及水相相對親和力的度量。有時，由于各種化合物的P值差別很大，所以常用它的對數(shù)lgP表示。藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學結構。由于藥物的化學結構可看成各取代基按一定方式組合而成?？梢杂檬杷?shù)(Hydrophobicconstant)π來表達取代基的疏水性。其定義為:πx=lgPx-lgPH若用取代基X取代母體化合物的氫原子，取代基X對分子分配系數(shù)的貢獻πx為取代后分子的分配系數(shù)lgPx與取代前分子的分配系數(shù)lgPH之差。π值大于零，表示取代基具疏水性；π值小于零，表示取代基具親水性。同一取代基與芳香族母體或脂肪族母體相聯(lián)，所表現(xiàn)的疏水性貢獻有差異，應予以分開。氫原子的π值為零。芳香取代基、飽和或不飽和脂肪取代基、鹵素的π值都大于零，氨基、羧基、硝基和氰基等基團的π值都小于零，這表明非極性基團具有疏水性，極性基團具有親水性。2.藥物的解離度

有許多的藥物是弱有機酸或弱有機堿。這些藥物在體液中可以以非解離的{脂溶性的}或解離的(脂不溶性的)兩種形式存在。由于消化道上皮細胞具有脂質膜的功能，所以它只允許脂溶性的非解離的酸或堿通過，它們的鹽由于脂溶性極弱而不能被吸收。因此，有機酸或有機堿類藥物的吸收并不取決于它們的總濃度，而和它們的解離度有關。解離度和藥物的pKa值及吸收部位的pH值有關。酸性藥物在酸性條件下吸收較強。堿性藥物在堿性條件下吸收比酸性條件下強得多。如：苯巴比妥(pKa=7.4)為弱酸，在pH2時，100％不解離，在pH12時，100％解離；阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2左右)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8條件下，腸道中吸收率為0。奎寧(pKa=8.4)是弱堿，pH1時，其胃吸收率為0，pH7—8時，腸道的吸收率為41％-54％。3．其它部位的吸收

除胃腸道外，其它部位如肺、眼、皮膚、肌肉和口腔都能吸收藥物，脂溶性藥物易吸收。體內(nèi)不同部位對藥物吸收所需分配系數(shù)不同，有如下規(guī)律：胃腸道吸收lgP=0.5—2.0口腔吸收lgP=4—5.5皮膚吸收lgP>2

如苯丙胺類為中樞興奮藥，氟苯丙胺類為減肥藥，它們的口腔吸收與藥物的分配系數(shù)呈正相關線性關系。(二)藥物向生物作用部位的分布

藥物的組織分布對其生物活性有巨大影響。藥物進入血液后，經(jīng)隨機運行到達生物作用部位。藥物與機體各種組織的親和力是不同的，這種藥物與組織的親和力在很大程度上取決于藥物的理化性質。

如:藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布取決于藥物的脂溶性和解離常數(shù)。在血液與腦、腦脊液之間有一脂質屏障，藥物通過血腦屏障的速度與pH7.4時脂水分配系數(shù)成正比。藥物的分配系數(shù)低，或高度解離，其穿越中樞神經(jīng)的速度也低。

藥物在血漿與脂肪之間的分布，取決于它們的脂水分配系數(shù)，這種分布影響藥物作用的強度(Potency)和持續(xù)時間(Duration)。如果藥物作用部位與藥物的親和力很強，那么很低的血藥水平就能滿足治療。相反，如果藥物分布的部位離作用部位很遠，那么作用部位的血藥水平就難以達到所需的治療濃度。硫噴妥可說明藥物分布與持續(xù)作用時間的關系。該藥物在生理pH7.4時的分配系數(shù)為2。靜脈注射幾分鐘內(nèi)，在許多組織達到較高的藥濃度，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而迅速催眠。但血藥水平在10分鐘后迅速下降，失去催眠作用。其原因不是藥物的代謝和排泄，而是藥物通過再分布，積累于脂肪和肌肉中。藥物通過胎盤屏障原則上亦取決于藥物分子的脂溶性和解離度。藥物及其代謝物從母體進入胎兒主要是被動擴散，它對胎盤的作用基本上分為兩種類型：一種是在妊娠早期的器官形成期間，母親用藥可能導致胎兒的先天畸形。影響最大的例子是酞胺哌啶酮(Thalidomide)，在妊娠第5到7周服用，導致產(chǎn)兒缺臂少腿；第二種作用出現(xiàn)在妊娠后期或分娩期間，對某些重要功能如呼吸產(chǎn)生影響。如母親在分娩時服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，它可以高濃度進入胎兒體內(nèi)，由于胎兒和新生兒對某些藥物的代謝能力有限，導致新生兒抑郁癥。(三)藥物的蛋白結合

1、藥物蛋白結合分可逆和不可逆兩種不可逆藥物蛋白結合一般是化學反應的結果，在反應中，藥物通過共價鍵和蛋白結合。大多數(shù)藥物與蛋白的結合是可逆過程。藥物以氫鍵、范德華力、疏水鍵或離子鍵與蛋白結合。蛋白結合藥物是一個大的復合物，它們不容易通過細胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白結合藥物沒有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用。而游離或未結合藥物能通過細胞膜，有治療活性。2、藥物的蛋白結合對藥物作用強度有很大影響

以抗生素A為例來說明這種影響：A的蛋白結合程度很高，盡管其總濃度很高，但大部分呈結合態(tài)，游離藥物濃度較低，故其藥理作用較低。因此，藥理作用強弱，在有蛋白結合時，并不取決于總藥濃度，而是取決于游離藥物濃度。

3、藥物和蛋白的結合還會影響藥物作用的持續(xù)時間

如果一個藥物有很強且可逆的蛋白結合，由于藥物儲存于藥物-蛋白復合物中，可能有較長的作用持續(xù)時間。（四）藥物從體內(nèi)的消除

藥物從體內(nèi)消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除通常涉及若干同時發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉化。1、藥物的腎排泄

腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌三個過程。只有游離藥物才能被過濾，而結合藥物不被過濾。被過濾的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性大的和離子型藥物則隨尿排出體外。腎小管的分泌是主動轉運。青霉素的迅速消除即由主動轉運所致。羧苯磺胺(Probenecid)為一弱酸，它競爭地抑制青霉素的腎小管分泌，從而增強了青霉素抗菌作用的持續(xù)時間。2、藥物的膽汁排泄

藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機陰離子和陽離子，即在腸pH條件下解離，不能被重吸收的離子。

3、生物轉化

藥物的生物轉化是藥物清除的組成部分，經(jīng)過生物轉化，不僅所吸收的藥物有所減少，而且?guī)缀跛械姆磻际勾x產(chǎn)物極性增強,便于代謝物排出體外。藥物代謝的主要部位在肝臟，但也涉及其它部位。藥物的生物轉化反應多種多樣，許多藥物經(jīng)若干途徑代謝。藥物的生物轉化因物種不同有很大差，一般而言，藥物在人體內(nèi)代謝要慢于實驗動物，因此在實驗動物上沒有活性，而在人身上可能有很強的效應。對不同的物種，生物轉化反應及代謝物也可能不同。三、構效關系

綜上所述，就藥物分子因素而言，其化學結構決定理化性質，從而決定其藥物動力學行為，對吸收、分布、蛋白結合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝產(chǎn)生影響。藥物的化學結構可能與藥物動力學的某些環(huán)節(jié)存在構效關系。

這里，通過一個實例來說明這種構效關系的存在。苯唑青霉素(A)苯環(huán)上增加一個氯原子，即鄰氯青霉素(B)，增加兩個氯原子為二氯青霉素(C)，我們來考察它們的構效關系（圖2—7）。

圖2—8為分別口服3種藥物的血藥水平與時間的曲線。其血藥水平依次為A、B和C。它們的差別是否因吸收不同引起的呢?在尚未確定其分布和消除前，還不能那么說。

圖2—9是分別靜注3種藥物的血藥水平與時間曲線。由于靜注的吸收是100％，3條曲線的差別仍很大，說明影響的原因不是吸收。用吸收分數(shù)F比較它們的吸收，它是口服曲線下面積與靜注曲線下面積之比，結果表明，3個藥物的吸收系數(shù)均為74%(±6％)，可見3種藥物的吸收沒有顯著差別。1.再比較它們靜脈滴注所得血藥濃度與時間曲線，滴注在3h內(nèi)，它們的穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css差別很大(圖2—10)

由該圖計算獲得的藥物動力學數(shù)據(jù)列于表2—6。這些結果說明，3種藥物血藥濃度的差異是由它們的消除及分布不同引起的。它們的消除速率常數(shù)β隨氯原子的增加而減小。比較B和A，B的表觀分布容積Vd（表觀分布容積是指靜脈注射一定量藥物，待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥占有的血漿容積）明顯小于A，而B的β略小于A的β，兩者都支持B的Css高于A的Css。比較C和B，兩者的Vd一樣，而C的β比B的β小得多，因而C的Css最高。至于氯原子的增加與表觀分布容積差別的內(nèi)在原因還有待進一步研究。總之，藥物分子的結構變化可能引起下列藥物動力學性質的變化：（1）吸收的速度(Ka)和級；（2）分布容積(Vd)；(3)代謝的速度(Km)和類型；(4)對血清蛋白和其它生物高聚物“非特異”結合的親和常數(shù)(Ka)、解離常數(shù)(Kd)；(5)消除的速率(Kel)類型和消除率(CL)。這些性質與藥物的化學結構之間有著客觀的構效關系，在同系列化合物中，可能存在定量結構—藥物動力學關系(Quantitativestructure-pharmacokineticsrelationships,QSPR)。第二節(jié)藥效相的構效關系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase藥物按作用方式可分為兩大類：結構非特異性藥物和結構特異性藥物(Structurelynonspecificandspecificdrugs)。前者產(chǎn)生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用。較典型的有全身吸人麻醉藥，這類藥物的化學結構有很大差異，其麻醉強度與分配系數(shù)成正比。還有抗酸藥，它們中和胃腸道的鹽酸產(chǎn)生治療作用。機理較為復雜的藥物也可發(fā)生非受體作用。如抗腫瘤藥氮芥，在體內(nèi)能轉變成高度活潑的親電性的乙烯亞胺，與癌細胞和正常細胞中許多細胞組分如羥基、巰基、羧基、磷酸酯和咪唑基發(fā)生親核反應，尤其是將DNA中鳥嘌呤7位氮烷基化，致使密碼錯編(Miscoding)，最終導致細胞死亡。本節(jié)我們主要論述結構特異性藥物的構效關系，先介紹兩個經(jīng)典例證：

一是箭毒對神經(jīng)肌的阻斷作用：早在19世紀中葉，Bernard首先證實，箭毒(Curare)作用于體內(nèi)特定部位。這種神經(jīng)肌阻斷劑刺激神經(jīng)后，阻止骨骼肌的收縮，但若直接刺激肌肉則無效。這個研究顯示了藥物作用于某一局部位置，并說明在神經(jīng)與肌肉之間存在間隙或突觸。二是毛果蕓香堿類化合物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)的刺激作用：Langley發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿(Pilocarpine)類化合物刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)具選擇性，作用極強。而阿托品(Atropine)能以互為專一的方式，阻斷毛果蕓香堿的這種作用。兩個化合物作用于細胞的同一組成部分，后來被稱之為受體。19世紀末至20世紀初，著名微生物家Ehrlich發(fā)現(xiàn)，一些有機物能以高度的選擇性產(chǎn)生抗微生物作用，他認為這是由于藥物與生物中某種接受物質結合的結果，提出了接受物質(Receptivesubstance)和受體(Receptor)這些詞匯，并認為藥物與受體的相互作用與鑰匙和鎖相似，具有高度的契合專一性。本節(jié)講授的主要內(nèi)容包括藥物-受體的相互作用、化學結構與藥理活性兩大部分。

一、藥物-受體的相互作用

藥物分子必須滿足兩個要求，一是到達體內(nèi)受體，二是與受體部位發(fā)生特定的相互作用。通常，受體是指激素和神經(jīng)遞質作用的靶，它們在細胞間轉換信號。除了這些大分子，許多蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人們已普遍接受這些大分子是藥物作用的靶，所以廣義的受體包括所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質的受體、酶、其它蛋白質和核酸。在講解藥物-受體的相互作用時，我們分兩個知識點，即藥物的親和力和內(nèi)在活性、藥物作用的靶和機理來進行講解。（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy）

1、藥物-受體的親和力藥物作用的強度與被藥物占領的受體數(shù)量成正比，藥物-受體相互作用服從質量作用定律。藥物與受體的相互作用可用下式表示：R為受體，D為藥物，[RD]為藥物-受體復合物。K1是復合物締合速度常數(shù)，k2是復合物解離速度常數(shù)。K3是內(nèi)在活性常數(shù)，E為效應。K為平衡常數(shù)，這里定義K為藥物-受體的親和力。就其化學本質而言，K是平衡常數(shù)，可以把K和自由能聯(lián)系起來:可以用實驗方法測得親和力K。就化學本質而言，可以用藥物和受體相互作用的鍵的類型來評估親和力的強弱(表2—7)。圖2—11是神經(jīng)遞質乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶鍵合的例子。在氧和受體的羥基間有氫鍵，四級銨與受體解離的羧基為離子鍵，亞乙基與受體間有疏水鍵，乙酰基上的甲基、氮上的2個甲基與受體間有范德華力。這里，對偶極鍵、氫鍵和疏水作用作一些說明。偶極鍵分偶極—偶極鍵和離子—偶極鍵。對應的類型如下式所示。氫鍵其實也是一種偶極—偶極鍵。在氫鍵中，氫原子像一座橋處于兩個電負性原子之間，一邊是共價鍵原子，另一邊是與之發(fā)生靜電力的原子。電負性原子除羰基氧外，還可以是氟和氮原子等。由于氫鍵形成有它嚴格的空間方向的要求，它在受體和配體(Ligand)互相識別上起特別重要的作用。疏水作用如圖2—12表示。藥物的非極性基團與極性的體液形成界面，受體的非極性基團也與極性的體液形成界面。體系的能量與界面的大小成正比，由體液包圍的非極性界面越大，則能量越高。當兩個基團互相靠攏，將界面的極性體液排開，即發(fā)生締合，此時界面減小，能量釋放，這種締合即為疏水作用。兩個亞甲基相互作用，釋放能量3kJ/mol。2．藥物的內(nèi)在活性

藥物內(nèi)在活性是否客觀存在?這里用實驗來證實這一點。將一片平滑肌放人能暫時存活的溶液中，加入藥物1乙酰膽堿，它使肌肉完成收縮。藥物1呈現(xiàn)激動肌肉收縮的活性，稱為激動劑。在量-效關系中，低濃度時只有少量藥物與受體作用。隨著藥物濃度不斷升高，劑量與效應呈線性關系。但當絕大多數(shù)受體被占領后，量效曲線走平。加入藥物2，未見肌肉收縮。再加入藥物1，引起肌肉完全收縮，故藥物2無活性，也不與受體結合。加入藥物3，未見肌肉收縮，再加入藥物1，肌肉仍未收縮，說明受體已被藥物3占領，藥物3稱為拮抗劑或阻斷劑(Blockingagent)。它具有受體親和力，但是它沒有激活受體的能力。由此可以證明藥物內(nèi)在活性的客觀存在。加入藥物4，引起肌肉的不完全收縮，此時若再加入藥物1，并不增強其收縮。藥物4稱為部分激動劑(Partialagonist)。它具備占有所有受體的能力，但呈現(xiàn)較弱的內(nèi)在活性。同時表現(xiàn)出拮抗劑的性質。將4種藥物與受體相互作用小結如下。3．影響藥效強弱的因素分析

藥物—受體的相互作用有兩種方式：第一種為構象誘導(Conformationalinduction),藥物使受體的三級結構發(fā)生構象變化，激發(fā)細胞級聯(lián)(Cascad)效應。如果藥物和受體發(fā)生完全結合，則產(chǎn)生這種結構改變；第二種刺激受體的方式稱構象選擇(Conformationalselection)。在這種情況下，受體以兩種可互變的形式共存，并達到某種平衡，此時的平衡常數(shù)又稱為變構常數(shù)（Allostericconstant）。這兩種形式中，只有其中一種受體形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應。在缺少激動劑時，受體以非活性形式為主。激動劑選擇活性形式受體并與它結合。這時，平衡向活性形式移動，導致活性形式受體的數(shù)量增加。藥效強弱與親和力的大小是兩回事，必須考慮內(nèi)在活性強弱這個因素。圖2-14顯示，一組膽堿模擬物(Cholinomimetics)與毒蕈堿受體的構效關系。5個藥物的親和力與相對藥效有其自身的表現(xiàn)，無直接的聯(lián)系。藥效強弱除了與內(nèi)在活性有關外，還與受體數(shù)量有關。這對內(nèi)在活性較低的激動劑的影響更顯著。將受體經(jīng)不可逆烷基化除去，觀察高活性蕈毒堿激動劑氯化氨甲酰膽堿(Carbachol)和較低活性激動劑氧化震顫素(Oxotremorine)對豚鼠回腸效應的影響。圖2—15顯示，依次遞減受體數(shù)量，低活性激動劑氧化震顫素的效應相對于氯化氨甲酰膽堿更容易減弱。這是由于氧化震顫素需要較高的受體密度才能產(chǎn)生效應。(二)藥物作用的靶和機理

藥物作用的靶可分成兩大類：即膜和受體類和酶與其它分子靶，具體分類見表2—9。在膜和受體一類中，藥物作用與體內(nèi)信號傳遞相關聯(lián)；在酶和其它分子靶一類中，藥物作用的對象主要與代謝有關，Nogrady稱之為非信使靶(Non-messagertargets)。下面我們用一些實例來闡述藥物與這些靶的相互作用及機理：

1．H2受體與H2受體拮抗劑(H2receptorantagonists)

組胺是內(nèi)源性配體，它以不同的構象作用于至少3種受體，分別稱為H1，H2和H3受體。當作用于H2受體時，能刺激胃酸分泌，分泌過多會引發(fā)胃潰瘍。組胺是H2受體激動劑。

H2受體拮抗劑是在組胺化學結構的基礎上，由激動劑改造成部分激動劑α—脒基組胺，進而去除內(nèi)在活性，增強親和力得到的一系列拮抗劑(見表2—10)，最終獲得西咪替丁等抗?jié)兯帯?/p>

強心苷的強心作用也和離子的流動有關。Na+、K+、ATP酶負責細胞膜兩側的Na+外流和K+的內(nèi)流。洋地黃毒苷能抑制這種酶，使細胞內(nèi)Na+增加，從而啟動Na+和Ca2+的交換，使細胞內(nèi)觸發(fā)性Ca2+增加，它與肌質網(wǎng)的Ca2+庫相互作用，導致胞質游離Ca2+的凈增加，Ca2+促進了心肌的收縮。這類藥物用于治療充血性心力衰竭?？刂艭a2+從細胞外進入胞質的另一重要途徑是Ca2+通道。這些通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如硝苯地平、地爾硫卓和維拉帕米等能阻斷Ca2+通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)。這些藥物用于治療心絞痛、高血壓和各種其它疾病。

3．黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制劑

嘌呤化合物的代謝紊亂會導致尿酸增加，尿酸在關節(jié)、腎和結締組織中的蓄積，引起痛風病。尿酸是嘌呤降解的最終產(chǎn)物，自尿中排出。從AMP降解代謝至尿酸過程如下(圖2—17)。別嘌呤醇(Allopurinol，2—11)是次黃嘌呤的位置異構體，即N7和C8互換位置。由于其結構相似性，在黃嘌呤氧化酶催化下被氧化為別黃嘌呤(Alloxanthine，2—12)，它與酶的活性部位緊密結合，使黃嘌呤氧化酶的鉬原子保持在+4價氧化態(tài)，不能像正常催化循環(huán)中那樣，回到+6價氧化態(tài)，因而抑制了尿酸的生物合成。4．作用于細胞壁的藥物

細菌要適應各種環(huán)境，能經(jīng)受得起外界滲透壓的變化，必須有堅韌的細胞壁。肽聚糖是細胞壁的主要結構成分。它是網(wǎng)狀大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成長鏈，再由后者的側鏈交聯(lián)而成(圖2—19)。這種結構是原核細胞所獨有的。因而，抗菌藥將它作為靶，在細菌與人體細胞間具有很好的選擇性。革蘭氏陽性菌的壁由胞質膜組成，外面被很重的肽聚糖所包裹(圖2—18a)；革蘭氏陰性菌的肽聚糖層較薄，但它的外面還有一層復合外膜（由鑲嵌蛋白分子和脂多糖組成的磷酯雙層）保護(圖2—18b)。胞質膜帶有酶系統(tǒng)，負責合成和維護處于它外面的肽聚糖。小分子容易穿過肽聚糖，抗生素較易接近并抑制革蘭氏陽性菌的酶系統(tǒng)。革蘭氏陰性菌多了一層外膜屏障，小分子的被動擴散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻礙作用使許多抗生素對革蘭氏陰性菌的作用較弱甚至沒有作用。肽聚糖的結構見圖2—19，負責鏈與鏈之間交聯(lián)的酶稱D—丙氨酰—D—丙氨酸轉肽酶，它的正常功能是催化轉氨反應，將另一條鏈的氨基酸取代五肽側鏈的D-丙氨酸末端，形成交叉聯(lián)接。β—內(nèi)酰胺(Lactam)抗生素具有與底物相似的構象，它作為錯誤底物與酶反應，中止正常的交叉聯(lián)接，破壞了細菌的完整。這種酶也稱為青霉素結合蛋白(Penicillinbindingprotein，PBP)。PBP與β—內(nèi)酰胺抗生素的反應見圖2—20。由于后者四元環(huán)張力大，活性比一般的酰氨強得多，尤其它還可與適當?shù)碾s環(huán)形成稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。β—內(nèi)酰胺環(huán)打開后，其雜環(huán)殘基阻止酶復合物再與其它基團的反應，從而抑制了酶的再生。綜上所述，PBP是β—內(nèi)酰胺抗生素的受體，從這個意義上說，細菌的細胞壁僅僅是抗生素作用的一個特殊部分，實質性的作用還是負責交聯(lián)肽聚糖的轉肽酶的抑制。許多細菌能產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶，將β—內(nèi)酰胺環(huán)開裂，使抗生素失活。這些酶存在于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的不同部位(圖2—18)，這是細菌具有抗藥性的原因。例如，雌酮和雌二醇是體內(nèi)的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素和考邁斯托醇則來自植物。不同的來源及不同的結構卻都具有雌激性活性。類似這樣的事實，是支持藥效團理論的基礎。藥效團學說告訴我們，受體所選擇的不是配體分子的化學結構本身，它選擇的是與受體相互作用所相關的配體的理化性質。即分子上官能團的靜電、疏水和大小等性質，官能團在三維空間的位置和方向。這些性質對受體鍵合至關重要，也就是說，這種相互作用是理化牲質的亞分子排列。這個學說給藥物設計提供了很大的想象空間。

(二)立體因素對藥理活性的影響多數(shù)藥物對生命體系而言是外來化合物，即生物異源物質(Xenobiotics)。它們的立體因素對藥理活性的影響，要考慮藥物動力相和藥效相兩個方面。前者關注的主要是藥物分子的選擇性生物轉化和選擇性排泄的結果，許多研究表明，它們的蛋白結合和體內(nèi)分布動力學對活性影響不大。藥物的立體因素對藥效相有較大的影響，它們與受體的相互作用無疑會帶來不同的結果。因此，具有立體因素的藥物會呈現(xiàn)各種不同的藥效。在此，我們就藥物的光學異構、幾何異構和構象異構三個方面對藥理作用的影響進行闡述。1.光學異構(Opticalisomerism)對藥理活性的影響光學異構對藥理活性的影響可分為4種類型：第1種是光學異構體具有等同的活性強度。如抗組胺藥異丙嗪(2—13)和局麻藥丙胺卡因(2—14)。這是由于藥物的手性碳不是受體作用的主要部位，因此受體對藥物的對映體無選擇性。第2種是活性強弱不同。如抗組胺藥氯苯那敏(2—15)的右旋體活性高于左旋體，初步認為是其右旋體手性碳離芳環(huán)較近，對藥物—受體相互作用的空間選擇產(chǎn)生了影響。另一個例子是β-受體阻斷劑普萘洛爾(2—16)，其阻斷活性主要靠左旋體，理由是它應該具有與β-受體激動劑相同的構型才能選擇性與β-受體結合。有的藥物對映體一個有活性而另一個沒有活性，如抗高血壓藥L—多巴(2—17)和L—美沙酮(2—18)，這可看成活性強弱不同的極端形式，是由于受體對藥物的空間構象具有十分嚴格的要求。非甾消炎藥D,L-布洛芬（2-19）只有D-體有活性，L-體在體內(nèi)轉化為D-體而發(fā)揮作用。第3種是具有相反活性。這種例子很少見，如BAYK8644(2—20)的右旋體為鈣拮抗劑，左旋體為鈣激動劑。第4種是呈現(xiàn)不同類型的活性。右丙氧吩(2—21)的鎮(zhèn)痛活性是左丙氧吩(2—21)的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧吩有強烈的鎮(zhèn)咳作用。2．幾何異構(Geometricisomerism)對藥理活性的影響幾何異構體的分子形象存在很大的差別，因此它們的藥理活性有很大不同也就不足為怪。曲普立啶(2—22)具有E-的構型，其抗組胺活性為Z-構型物的2000倍。己烯雌酚(2—23)也是E-構型物，是非甾雌激素，其Z-構型物則無活性。事實上，它們的立體結構確實呈現(xiàn)很大差異。注：Z-、E-為德文同、對之意幾何異構還會帶來不同類型的活性。如氯丙硫蒽(2—24)有Z—和E—兩種構型，Z—構型物能選擇性作用于多巴胺受體，是抗精神病藥，這是由于Z—構型物與多巴胺能較好地部分重疊，而E—構型物不能重疊。E—構型物作用于H1受體，是抗組胺藥。3．構象異構(Conformationalisomerism)對生物活性的影響藥物和受體相互作用時，受體會發(fā)生構象變化，柔性藥物分子也會呈現(xiàn)各種構象，并以某一構象與受體部位結合。此時的藥物構象稱為藥效構象。如神經(jīng)遞質組胺能分別作用H1受體和H2受體，呈現(xiàn)兩種不同的激動活性。這是由于它可以分別以兩種構象作用于不同的受體。組胺以偏轉(gauche)構象作用H1受體，而以反式(trans)構象作用于H2受體(圖2—21)。組胺相似，多巴胺也存在多種構象，比較它的反式與偏轉構象，其活性構象為反式體。反式體由于兒茶酚基的旋轉，它可以與C1—C2鍵垂直(反式α)，也可與C1一C2鍵共平面(反式β)，它的活性構象是反式β。共平面的兒茶酚基又有兩種空間取向，即A旋轉體和B旋轉體。用剛性類似物比較它們的活性，B的活性大干A，由此推理B旋轉體的構象為活性構象。但有的研究得出不同的結果。三)生物電子等排(Bioisosterism)和藥理活性在1919年，物理學家Langmuir提出電子等排的概念，他發(fā)現(xiàn)一些電子結構相似的原子、游離基、基團和分子具有相似的理化性質。如元素周期表同一列的原子表現(xiàn)出性質上的相似性。1925年Grimm提出氫化物取代的概念，即周期表C、N和0等原子每結合一個氫原子，即與下一列原子或基團形成電子等排組，如表2—11所示。1951年，F(xiàn)riedman將這個概念從純化學過渡到藥物化學，提出生物電子等排這個術語。此后，它的含義逐步擴大，在藥物設計和開發(fā)方面有許多成功的例子，涉及的藥物有Hl和H2受體拮抗劑、抗驚藥、激素、抗菌藥、抗生素和抗腫瘤藥等。生物電子等排所述及的基團或分子稱為生物電子等排體(Bioisosteres)。它原定義為具有相似的理化性質并產(chǎn)生相似生物活性的基團或分子，后來擴張為包括產(chǎn)生相反生理效應的基團或分子，這些效應表明它們的作用具有相同的生理過程或作用于同一個受體。1．經(jīng)典的生物電子等排一價原子和基團包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受體拮抗劑有許多這樣的例子。如抗過敏藥苯海拉明(2-25)，其苯環(huán)的對位引入Cl、Br、CH3甚至CH30都有抗過敏活性。二價原子和基團包括一CH2一、--NH--、--O--、--S--和一Se--?？贵@藥具有如下共同的基本結構，該結構與二價等排體一起構成一些有效的抗驚藥(圖2-23)。若將基團結構加上一CO--NH--組成六元環(huán)則是巴比妥類。這4種藥物也可看成環(huán)等價類型的電子等排，即它們分別含有吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、唑環(huán)和嘧啶環(huán)。三價原子和基團有一CH═、一N＝、一P＝和一As＝。這類電子等排更多出現(xiàn)在環(huán)內(nèi)。如抗菌藥萘啶酸和喹諾酮類(2—26)，由萘啶環(huán)變?yōu)猷h(huán)，抗菌譜和活性有顯著的擴大與提高。在H1受體拮抗劑中，有許多吡啶環(huán)代替萘環(huán)、使抗過敏活性增強的例子。四取代原子的類型有C和Si。其例子有安定藥甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate.2-27）第五種類型是環(huán)等價，環(huán)中的基團有--CH＝CH--、--S--、--O--、一NH--和一CH2一。例如，比較硫原子與1，2—二乙烯基，它們在大小、質量和提供孤對電子方面幾乎是等價的?；前愤拎?2—28)、磺胺噻唑(2—29)和磺胺吡嗪（2—30）是環(huán)等價的典型例子。

H2受體拮抗劑西咪替丁(2—31)是由激動劑組胺發(fā)展而來，許多環(huán)等價的例子說明，咪唑環(huán)本是必需的基團。2．非經(jīng)典生物電子等排①

可交換基團下面兩個化合物的間位有不同取代基，但都能與受體氫鍵相互作用，表現(xiàn)出幾乎相同的活性。以硫噴妥鈉麻醉的犬為模型，分別靜注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血壓升高20％。在血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的開發(fā)中，氯沙坦(2—35)是第一代非肽拮抗劑和有效的抗高血壓藥。其中四氮唑鉀與羧基是可交換基團?？山粨Q基團的類型廣泛，如-H與-Si(CH3)3、-F等。人們研究藥物的中心問題是揭示藥物的化學結構、理化性質與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系。19世紀中葉就有人提出了它們的定量關系式:Ф=F(C)(式2—12)式中Ф和C分別表示化合物的生物效應和結構性質。后來，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關系。直到20世紀60年代，出現(xiàn)了3個QSAR模型，即Hansch分析(Hanschanalysis)、Free-Wilson模型(Free-Wilsonmodel)和模式識別(Patternrecognition)。其中應用較廣的是Hansch分析。本節(jié)我們主要簡要介紹Hansch分析法和三維定量構效關系研究中的比較分子場分析法。一、Hansch分析

Hansch分析認為，給藥后，藥物在體內(nèi)經(jīng)歷隨機運行到達靶部位，在那里發(fā)生藥物—受體相互作用并產(chǎn)生藥效(BE)。其中C為藥量，A為到達靶的概率，Kx為限速反應的速率常數(shù)。藥效與藥物的3個基本性質可能存在定量關系。這3個性質是疏水性、電性效應和立體效應。(一)基本操作步驟

1．確定先導化合物(Leadcompound)，改變其化學結構的某一基團或某一部分X，用如下通式表示。X可與先導化合物的脂肪鏈或芳基相聯(lián)。

設計不同性質的X并合成這些化合物。2．定量地測定和評價這些化合物的體內(nèi)或體外活性BE。3．凋定、計算或查工具書獲得這些化合物或X的理化參數(shù)，即疏水、電性和立體參數(shù)。4．用回歸分析建立Hansch方程(式2—13)。lgP、σ和Es分別表示疏水性、電性和立體性質?；貧w分析包括選取合適的理化參數(shù)，用數(shù)學運算求得各系數(shù)κ1-κ3和常數(shù)κ4。方程的可信性需經(jīng)統(tǒng)計學檢驗。5．若能獲得一個初步的方程，再根據(jù)方程預測和設計下一批化合物，重復步驟1-4。

(二)結構參數(shù)

1．疏水參數(shù)

常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)π(見本章)。lgP常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測定。π值可查有關工具書，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過分子表面積和體積的計算獲得。如普萘洛爾分配系數(shù)的計算：實測值為3.33。疏水參數(shù)也可采用高效液相色譜的t保留和薄層色譜的Rf值等表征疏水性質的數(shù)據(jù)。還可用計算機計算分子的體積和表面積等參數(shù)，用這些參數(shù)計算分子的分配系數(shù)。2．電性參數(shù)

電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)σ。它表達取代基的電性效應，對有機化學反應速率或平衡常數(shù)帶來定量影響，用Hammett方程表示。κ0和κ分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。ρ為常數(shù)，取決于特定的反應，與取代基無關。σ是取代基的特性常數(shù)，與反應的性質無關。

例如取代的苯甲酸的解離，在25℃的水中，ρ=1，式2—15變?yōu)?式2—16)，移項得(式2-17)。取代基為吸電子，K值增大，ρ為正；取代基為推電子，K值減小，ρ為負。因此，口為吸電子或推電子強弱的度量。取代基在苯環(huán)上還與具體位置有關，在對位為ρp，間位為ρm。

常見取代基的ρp值如下：

脂肪族系列的取代基則有σ。還有反映誘導效應的σI和共軛效應的σR，它們有如下關系：這些參數(shù)可從有關的工具書中查到。此外，偶極矩、核磁共振的化學位移、紅外的吸收譜率等都可作為電性參數(shù)。

3．立體參數(shù)

經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)Es。在乙酸乙酯?；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率與鄰位取代基的大小有關，立體參數(shù)Es與水解速率常數(shù)的關系用式2—19表示。κH和κX分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。取代基X為氫時，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。摩爾折射系數(shù)MR也可作為立體參數(shù)。

式中n為化合物的折光率，Mω為相對分子質量，d為密度。Verloop用長度參數(shù)L和4個寬度參數(shù)(B1、B2、B3和B4)作為立體參數(shù)。4．生物活性強度

生物活性強度是指在規(guī)定時間內(nèi)達到同樣效應的藥物濃度或劑量。例如半有效劑量ED50，半致死量LD50和半抑制濃度IC50等。若C為等效濃度，則生物活性強度也可用1/C或lg(1/C)表示。C越小，1/C或lg（1/C）越大，則活性越強。為便于比較，濃度和劑量都用物質的量表示。通過生物活性強度與特性參數(shù)回歸分析，得Hansch方程：此式表示生物活性強度與各參數(shù)線性相關。也可能有復雜情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)，此時生物活性強度與疏水參數(shù)呈拋物線關系，方程為：

(三)Hansch方程的推導

生物效應速率與三個因素有關，即藥物分子在一定時間內(nèi)通過“隨機運行”到達限速反應部位的概率A，給藥的劑量C，引起生物效應的限速反應的速率常數(shù)κx。用式2—23表示：假定A與化合物的分配系數(shù)1gPo呈正態(tài)分布，即式中a,b為常數(shù)，lgPo為正態(tài)分布的lgP的極值，為一常數(shù)。為比較不同的化合物，規(guī)定一個相同的生物效應速率，因此，d(BR)／dt為常數(shù)κ。式2—23變?yōu)椋?四)Hansch分析的意義和應用

Hansch分析能預測同源物的生物活性，有助于認識藥物的作用機理，對合理設計藥物有一定的指導作用。具有下列結構的化合物有抗癌活性，它的化療指數(shù)與取代基參數(shù)π及σp有如下關系：式2—29告訴我們，親水性和推電子基團有利于活性的提高。羥基的π=-0.67，σp=-0.37，合成該化合物，回歸分析得n=8時r=0.919?；钚缘膶嶒炛蹬c計算值相當一致。如果某類化合物的活性、毒性與分配系數(shù)有圖2—24所示關系。其中l(wèi)gPo(A)和lgPo(B)分別是活性和毒性的極值，構效關系告訴我們，設計分配系數(shù)為lgPo(A)的化合物是不可取的，因此時其毒性也相當高。而分配系數(shù)為lgPi的化合物是適宜的。將青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氫化得二氫青蒿素，并由此得一系列衍生物，其構效關系如下：式2—33表明，其活性與分配系數(shù)密切相關,Iα,β為指示變量，表示10位取代基的構型，就整個衍生物系統(tǒng)而言，α—構型更有效。對二氫吡啶類鈣拮抗劑的研究得如下方程：ο’、m’表示取代基在1．4—二氫吡啶的平面之上，o，m表示離開1，4—二氫吡啶平面。

由式2—34獲得如下信息：①活性與π、σm和立體位阻有關，疏水性強、吸電子的基團對提高活性有利，基團的長度L對活性不利；②p—取代對活性不利，om與o’m’方向對活性有較大影響，om取向比o’m’取向好，即取代基應離開1，4—二氫吡啶平面。

(五)應用的限度

Hansch分析不能產(chǎn)生先導化合物，在實際運用中有的能成功，但有的不一定成功。這是由于藥物實際作用過程往往比較復雜，生物活性的測定和參數(shù)的客觀性也受到限制。構效關系的理論告訴我們，若將過程中藥物動力相和藥效相分別研究，可能獲得較好的結果。在藥效相可采取體外測試的方法，所得數(shù)據(jù)更客觀，模型與作用機理也更一致。在藥物動力相方面，有人正在研究藥物的化學結構與藥物動力學的定量關系。

二、三維定量構效關系

1980年以后，出現(xiàn)了三種典型的三維定量構效關系(3D—QSAR)方法，它們是Hopfinger等的分子形狀分析(Molecularshapeanalysis，MSA)，Crippen等的距離幾何學方法(Distancegeometry,DG)，Cramer等的比較分子場分析(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)。它們探索生物活性分子的三維構象性質，精確地反映生物活性分子與受體相互作用的能量變化和圖形，更深刻地揭示藥物—受體相互作用的機理。這里主要介紹比較分子場分析。它要求：①確定研究體系各化合物的藥效構象，依據(jù)合理的重疊規(guī)則，把它們重疊在一個能包容全部化合物的空間網(wǎng)格上。②計算化合物分子各種作用場的空間分布。按化合物分子與受體的作用方式，選擇合適的探針基團，計算探針基團在每個空間網(wǎng)格上與化合物分子的作用能量。Kim用H20作疏水基團的探針，用CH3代表范德華力，用H+作為靜電作用的探針。計算它們與各化合物原子的相互作用能量，與生物活性值一起建成數(shù)據(jù)表(表2—12)，用偏最小二乘法(Partialleastsquare，PLS)建立3D—QSAR方程。第一節(jié)概述

對人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(Xenobiotics)。當藥物進入機體后，一方面藥物對機體產(chǎn)生諸多生理藥理作用，即治療疾??；另一方面，機體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的吸收、分布，排泄和代謝。藥物代謝既是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學變化，也是人體對自身的一種保護機能。藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物代謝多使有效藥物轉變?yōu)榈托Щ驘o效的代謝物，或由無效結構轉變成有效結構。在這過程中，也有可能將藥物轉變成毒副作用較高的產(chǎn)物。因此，研究藥物在體內(nèi)代謝過程中發(fā)生的化學變化，更能闡明藥理作用的特點、作用時程、結構轉變以及產(chǎn)生毒性的原因。

藥物的代謝通常分為兩相：即第Ⅰ相生物轉化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物轉化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能團化反應，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。第Ⅱ相又稱為軛合反應(Conjugation)，將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。但是也有藥物經(jīng)第Ⅰ相反應后，無需進行第Ⅱ相的結合反應，即可排出體外。第二節(jié)藥物代謝的酶(EnzymesforDrugMetabolism)

第Ⅰ相生物轉化是官能團化反應，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。參與藥物體內(nèi)生物轉化的酶類主要是氧化—還原酶和水解酶。本節(jié)主要介紹細胞色素P—450酶系、還原酶系、過氧化物酶和其它單加氧酶、水解酶。一、細胞色素P—450酶系

CYP—450(CytochromeP—450enzymesystem，CYP—450)是一組酶的總稱，由許多同功酶和亞型酶組成，是主要的藥物代謝酶系，在藥物和其它化學物質的代謝、去毒性中起著非常重要的作用。CYP—450存在于肝臟及其它肝臟外組織的內(nèi)質網(wǎng)中，是一組由鐵原卟啉偶聯(lián)單加氧酶(Heme—coupledmonooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同參與、主要催化藥物生物轉化中氧化反應(包括失去電子、脫氫反應和氧化反應)的酶系。它主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。CYP—450催化的反應類型有烷烴和芳香化合物的氧化反應，烯烴、多核芳烴及鹵代苯的環(huán)氧化反應，仲胺、叔胺及醚的脫烷基反應,胺類化合物的脫胺反應，將胺轉化為N—氧化物、羥胺及亞硝基化合物以及鹵代烴的脫鹵反應。CYP—450還催化有機硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應(見表3—1)。CYP—450屬于體內(nèi)的氧化—還原酶系，除了催化上述氧化反應外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺。二、還原酶系

還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進行還原反應(包括得到電子、加氫反應、脫氧反應)的酶系，通常是使藥物結構中的羰基轉變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第Ⅱ相的結合反應而排出體外。參加體內(nèi)生物轉化還原反應的酶系主要是一些氧化—還原酶系。-這些酶具有催化氧化反應和催化還原反應的雙重功能，如CYP—450酶系除了催化藥物分子在體內(nèi)的氧化外，在肝臟微粒體中的一些CYP—450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此CYP—450酶系對這些基團也有還原作用。另一個重要的酶系是醛—酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。醛—酮還原酶也是雙功能酶，一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇脫氫生成醛、酮(見表3—2)。在藥物代謝中起作用的其它還原酶還有谷胱甘肽還原酶(Glutathioneoxidoreductase)和醌還原酶。三、過氧化物酶和其它單加氧酶

過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP—450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常是對雜原子進行氧化(如N—脫烴基化反應)和1，4—二氫吡啶的芳構化。其它的過氧化酶還有前列腺素—內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧物酶(Myeloperoxidase)。

單加氧酶中除了CYP—450酶系外，還有黃素單加氧酶(Flavinmonooxygenase，F(xiàn)MO)和多巴胺β-羥化酶(Dopamineβ-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應，如將叔胺、肼類化合物氧化成N—氧化物，仲胺氧化成羥基胺，羥胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生成S—氧化物，硫醚氧化成亞砜和砜(見表3—3)。四、水解酶

水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中。因此，大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β—葡萄糖苷酸酶和環(huán)氧化物酶(Epoxidehydrolase)等和酯水解酶的作用相似。通常酰胺類化合物比酯類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排出。第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉化

PhaseⅠBiotransformation

藥物的第Ⅰ相生物轉化是指體內(nèi)各種酶對藥物分子進行的官能團化反應，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結構中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。本節(jié)講授的主要內(nèi)容包括氧化反應、還原反應、脫鹵素反應和水解反應。一、氧化反應

藥物代謝中的氧化反應包括失去電子、氧化反應、脫氫反應等，是在CYP—450酶系、單加氧酶、過氧化酶等酶的催化下進行的反應。在藥物代謝中的氧化反應中，我們主要介紹芳環(huán)及碳—碳不飽和鍵的氧化、飽和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六個方面的內(nèi)容。(一)芳環(huán)及碳—碳不飽和鍵的氧化

1．含芳環(huán)藥物氧化代謝的特點①含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP—450酶系催化下進行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成環(huán)氧化合物，由于環(huán)氧化合物比較活潑，在質子的催化下會發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物。②生成的環(huán)氧化合物還會在谷胱甘肽S—轉移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進代謝產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如DNA、RNA中的親核基團反應生成共價鍵的結合物，就會使生物大分子失去活性而產(chǎn)生毒性。③含芳環(huán)藥物的氧化代謝以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應的原理，供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。如芳環(huán)上含有強吸電子取代基，如可樂定(Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，則不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。和一般芳環(huán)的取代反應一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。保泰松在體內(nèi)氧化代謝后生成的代謝產(chǎn)物是羥基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比保泰松強而毒副作用比保泰松低，這是藥物經(jīng)代謝后活化的例子。④如果藥物分子中含有二個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。如(3—1)和(3—2)，若二個芳環(huán)上取代基不同時，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6)易氧化生成7-羥基化合物(3—7)，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。萘環(huán)和鹵代苯的環(huán)氧化合物較為穩(wěn)定，較多地形成1，3—二氫二醇及谷胱甘肽的結合物。多核芳烴如苯并[α]芘(3—8)在氧化代謝過程中生成的環(huán)氧化合物(3—9)極易和DNA、RNA及蛋白質中的親核基團共價結合，產(chǎn)生強致癌毒性，這是苯并[α]芘致癌的原因。2．含烯烴和炔烴藥物的代謝

①由于烯烴化合物比芳香烴的π鍵活性較大，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出及確定其性質。例如抗癲癇藥物卡馬西平(Carba-mazepine，3—10)在體內(nèi)代謝生成10，11—環(huán)氧化合物(3—11)，是卡馬西平產(chǎn)生抗癲癇作用的活性成分。該環(huán)氧化合物會經(jīng)進一步代謝，被環(huán)氧化物酶立體選擇性地水解產(chǎn)生10S，11S-二羥基化合物（3—12），并隨尿液排出體外。烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，或將體內(nèi)生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化而產(chǎn)生毒性，導致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1(Aflatoxin,3—13)經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物(3—14)，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物(3—15)，是該化合物致癌的分子機理。②炔烴類反應活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發(fā)生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白質進行親核性烷基化反應；若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N—烷基化反應。這種反應使酶不可逆的去活化。如甾體化合物炔雌醇就會發(fā)生這類酶去活化反應。(二)飽和碳原子的氧化

1．含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化烷烴類藥物經(jīng)CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中間體(3—16)，再經(jīng)轉化生成羥基化合物，酶在催化時具有區(qū)域選擇性，這種選擇性取決于被氧化碳原子附近的取代情況。生成的含自由基中間體也會在CYP—450酶系作用下，發(fā)生電子轉移，最后脫氫生成烯烴化合物。

目前對CYP—450在什么情況下生成羥基化合物還是脫氫生成雙健尚不清楚，但生成羥基化合物的情況較為優(yōu)先。長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基稱為ω—氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω—1氧化。如抗癲癇藥丙戊酸鈉(SodiumValproate，3—17)經(jīng)ω—氧化生成ω羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω—1氧化生成3—丙基—4—羥基戊酸鈉。含有烷烴側鏈的環(huán)狀化合物氧化時和碳鏈化合物相同。烷烴化合物除了ω—和ω—1氧化外，還會在有支鏈的碳康子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥(Amobarbital，3—18)的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。飽和的脂環(huán)容易發(fā)生氧化生成羥基化合物，如四氫萘的氧化主要是發(fā)生在脂肪環(huán)上，而不是在芳香環(huán)上。取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物,并有順、反式立體異構體。如降血糖藥醋磺己脲(Acetohexamide，3—19)。2．和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化

當烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的α碳原子、芳環(huán)的芐位碳原子及雙鍵的α碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反應活性增強，在CYP—450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。處于羰基α位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮(安定)(Diazepam，3—20)，經(jīng)代謝后生成替馬西泮(羥基安定)(Temazepam)。處于芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對于伯醇會進一步氧化生成羧酸；仲醇會進一步氧化生成酮。如降血糖藥物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，3—21)的代謝，先生成芐醇，最后形成羧酸。睪酮(Testosterone，3—25)在體內(nèi)經(jīng)不同的CYP—450酶的催化氧化，可分別生成6—羥基睪酮(3—26)和6,7—脫氫睪酮(3—27)。氧化羥基化反應是在酶的催化下進行的，因而有一定的立體選擇性。如β-受體阻滯劑的抗高血壓藥物美他洛爾(Metoprolol，3