藥物化學(xué)課件

化學(xué)治療藥

ChemotherapeuticAgents

化學(xué)治療藥的分類(lèi)

喹諾酮類(lèi)抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類(lèi)抗菌藥抗真菌藥物抗病毒藥抗寄生蟲(chóng)病藥物第一節(jié)喹諾酮類(lèi)抗菌藥QuinoloneAntimicrobialAgents

喹諾酮類(lèi)藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)①萘啶酸類(lèi)(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類(lèi)(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類(lèi)(Quinolinicacids)一、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的發(fā)展概述

第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。ChloroquineNalidixicacidPiromidicacid

第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽(yáng)性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的7位引入哌嗪基團(tuán)CinoxacinPipemidicAcid第三代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征具有抗革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌藥物的活性，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的6位引入氟原子。1位、5位、8位上的取代基改變及7位哌嗪基被其電子等排體替代

二、作用機(jī)理喹諾酮類(lèi)抗菌藥通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成（圖19-2），DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓?fù)鋵W(xué)反應(yīng)，DNA回旋酶創(chuàng)建負(fù)超螺旋，這有助于在復(fù)制過(guò)程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過(guò)量和非模版的雙連卷曲。細(xì)菌DNA回旋酶由四個(gè)亞A亞基，即兩個(gè)A和兩個(gè)B聚體組成，A亞基由基因gyrA控制，B亞基由基因gyrB控制

DNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋霉與細(xì)菌的環(huán)狀DNA結(jié)合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導(dǎo)下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負(fù)超螺旋，喹諾酮類(lèi)抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，使DNA回旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類(lèi)抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV兩者都屬于相同類(lèi)的DNA酶，被稱(chēng)為拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè)parC和個(gè)parE。喹諾酮類(lèi)抗菌藥以DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過(guò)與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂

三、構(gòu)效關(guān)系1.吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團(tuán)替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。2.B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。

3.1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)。4.2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類(lèi)藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛π鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。6.6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類(lèi)似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。7.7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。1.保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性2.改善對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性3.增加抗厭氧菌的活性4．喹諾酮類(lèi)藥物通常的毒性①喹諾酮類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮碳基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成整合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對(duì)婦女、老人和兒童引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用。②光毒性。；③藥物相互反應(yīng)(與P450)。④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性增加毒性(與CABA受體結(jié)合)、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。

5.藥物代謝動(dòng)力學(xué)與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系

環(huán)丙沙星Ciprofloxacin化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）。別名：環(huán)丙氟哌酸。Ciprofloxacin的合成左氟沙星levofloxacin化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。levofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，這歸因于它們對(duì)DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin較Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類(lèi)抗菌藥己上市中的最小者levofloxacin的合成第一節(jié)磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑一、發(fā)展概述磺胺類(lèi)藥物的母體為對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中間體，1908年已經(jīng)被合成，但當(dāng)時(shí)無(wú)人注意到它的醫(yī)療價(jià)值。直到1932年，Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染，并次年報(bào)告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣。為克服其水溶性小，毒性大的缺點(diǎn)，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得了較好治療效果。SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSolubleSulfacetamideSulfacetamideSulfathiazole

Sulfamethoxypyridazine

SulfamethoxazoleSulfacitine

TrimethoprimSulfisoxazoleMetioprim

Brodimoprim

Tetroxoprim

二、作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系(二)、構(gòu)效關(guān)系Northey于1948年在研究5500種磺胺類(lèi)化合物的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出磺胺抗菌藥的結(jié)構(gòu)與其抗菌活性的關(guān)系。1.氨基與磺酰氨基在苯核上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抗菌活性。2.苯環(huán)被其他換代替時(shí)或在苯核上引入其它基團(tuán)時(shí)，都將使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.將-SO2NH2基團(tuán)以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基團(tuán)替代時(shí)，雖可保留抗菌活性，但多數(shù)情況下抑菌作用降低。4.磺酰氨基N’-單取代化合物多可使抗菌作用增強(qiáng)，特別是以雜環(huán)取代時(shí)其抗菌作用明顯增加。N’,N’-雙取代化合物一般均喪失抗菌活性。5.N4-氨基可以被其它基團(tuán)取代或置換，但該取代基對(duì)抗菌活性有較大的影響，RCONH-、RN=N-、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化為氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下這些基團(tuán)C6H5NH-、RNH-(R為6以上的碳鏈)、CH3-、HO-、HO3S-、RSO2NH-則無(wú)抗菌活性。因此，保持.N4-氨基的存在是產(chǎn)生抑菌作用的關(guān)鍵。6.N’，

N4-均被取代時(shí)，如果N4-氨基上的取代基在體內(nèi)可分解為游離的氨基，則仍由原取代衍生物的作用磺胺嘧啶Sulfadiazine

化學(xué)名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)?；前芳讎f唑Sulfamethoxazole

化學(xué)名：4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)?；前芳讎f唑的合成甲氧芐啶Trimethoprim化學(xué)名：5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶Trimethoprim的合成第三節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)抗結(jié)核藥物分類(lèi)合成抗結(jié)核藥抗結(jié)核抗生素一、合成抗結(jié)核藥物

異煙肼(Isoniazid)化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)異煙肼的發(fā)現(xiàn)氨硫脲(Thioacetazone)

異煙醛縮氨硫脲(Isonicotinaldehydethiosemicarbazone)異煙肼衍生物異煙肼的N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。所有的Isoniazid衍生物其抗結(jié)核活性低于Isoniazid。異煙腙(Ftivazide)

葡煙腙(Glyconiazide)丙酮酸異煙腙鈣(PyruvicAcidcalciumFtivazide)異煙肼作用機(jī)理

異煙肼作用機(jī)理

異煙肼的代謝異煙肼的理化性質(zhì)異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物

異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽Ⅰ，異煙酰胺Ⅱ及二異煙酰雙肼Ⅲ等異煙肼分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀

異煙肼的合成鹽酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride化學(xué)名：(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽(2,2

-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanolhydrochloride)

Ethambutolhydrochloride的作用機(jī)理雖未完全闡明，但普遍可接受的說(shuō)法為Ethambutolhydrochloride影響分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，分枝桿菌屬是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(arabi-nofuranoseandgalactose,AG)組成外封的細(xì)胞壁，半乳糖被共價(jià)鍵結(jié)合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan，LAM)的構(gòu)架中，Ethambutolhydrochloride抑制阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶（Arabinosyltransferase），阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶的作用為催化D-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG（圖19-6）,Ethambutolhydrochloride模擬前體β-D-阿拉伯呋喃糖基-1-單磷酰基癸異戊二烯醇（β-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol），導(dǎo)致AG和LAM的合成受阻。Ethambutolhydrochloride的耐藥性的機(jī)制是由于被embAB基因調(diào)控的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶的過(guò)渡度表達(dá)所引起。乙胺丁醇作用機(jī)理

運(yùn)用隨機(jī)篩選方法，得到抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇(Ethambutolhydrochloride)，其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。對(duì)Ethambutolhydrochloride進(jìn)行優(yōu)化，但未能得到活性更好的衍生物。其他抗結(jié)核藥物對(duì)氨基水楊酸類(lèi)：1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說(shuō)出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的SodiumAminosalicylate，曾在臨床上被廣泛使用，但由于結(jié)核桿菌的耐藥性和較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等，降低了其應(yīng)用價(jià)值,已被乙胺丁醇,利福平取代,目前僅作為二線(xiàn)抗結(jié)核藥使用。當(dāng)Para-aminosalicylicAcid與另一抗結(jié)核藥物Isoniazid共服時(shí)，能減少I(mǎi)soniazid乙?；@樣增加Isoniazid在血漿中的水平，對(duì)于乙?；俣瓤斓牟∪?，這種作用具有實(shí)用價(jià)值?；诖它c(diǎn)將(Para-aminosalicylicAcid與Isoniazid制成復(fù)合物。即為帕司煙肼(Pasiniazid)。SodiumAminosalicylate

吡嗪酰胺(Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺的抗代謝物，干擾NAD的合成

具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細(xì)胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位作為前體藥物不易被水解的敏感性?；赑yrazinamide在pH值5.5或更低時(shí)具有抗結(jié)核活性，Pyrazinamide被認(rèn)為本身可能為藥物的活性形式或?yàn)椴糠智绑w藥物，敏感的生物體可產(chǎn)生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成為吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周邊環(huán)境的pH值，使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)。喹諾酮抗結(jié)核藥物抗結(jié)核活性的喹諾酮類(lèi)藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征；①C-1位環(huán)丙基取代，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低。②C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可為甲氧基取代。③C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。莫西沙星(Moxifloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和Ofloxacin。乙硫煙胺(Ethionamide)為二線(xiàn)抗結(jié)核藥物，二線(xiàn)抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線(xiàn)藥物。Ethionamide為異煙酰胺的類(lèi)似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺(Prothionamide),兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。Ethionamide的作用機(jī)理與Isoniazid類(lèi)似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶-過(guò)氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。Ethionamide可與Isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。二、抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類(lèi)的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)的利福平(Rifamycin)及半合成的利福噴丁(Rifapentine)等；其他類(lèi)抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。1.氨基糖苷類(lèi)抗生素Streptomycin作用機(jī)理Streptomycin可抑制蛋白質(zhì)的合成，但其讀錯(cuò)m-RNA模版和膜損傷也于其抗結(jié)核作用共存，Streptomycin可通過(guò)彌散方式跨過(guò)結(jié)核桿菌的外層，最終通過(guò)電性依賴(lài)過(guò)程穿透胞質(zhì)膜。雖然，Streptomycin的耐藥作用機(jī)理被認(rèn)為是誘使基因密碼讀錯(cuò)，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐鏈霉素菌具有兩點(diǎn)明顯的變化；1.S12蛋白在核糖體蛋白43位和88位的賴(lài)氨酸被精氨酸和蘇氨酸取代；2在rRNAde524~526區(qū)的GCC堿和在rRNAde504~507區(qū)的CGG堿的分子內(nèi)堿對(duì)衍生16SrRNA的偽節(jié)(pseudoknot)構(gòu)象不穩(wěn)定。S12蛋白是保持16rRNA功能的偽節(jié)穩(wěn)定化。已經(jīng)正實(shí)Streptomycin干擾16S蛋白和16SrRNA兩者中的之一或兩者正常功能。所有的氨基糖苷類(lèi)抗生素具有類(lèi)似的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及毒性，只有Streptomycin和極少量的卡那霉素具有抗結(jié)核活性，這表示其結(jié)構(gòu)修飾范圍極小，至今還未發(fā)現(xiàn)Streptomycin在人體內(nèi)的代謝物，其代謝主要涉及耐藥性的代謝。Streptomycin的耐藥性與其腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶失活有關(guān)，腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶均可對(duì)N-甲基葡萄糖胺部分的3-羥基腺苷化或磷酸化。對(duì)鏈酶糖部分結(jié)構(gòu)修飾

將醛基還原為羥基得到雙氫鏈霉素(Dihydrostreptomycin)，其抗結(jié)核活性與鏈霉素相似，但耳聾的毒性則非常大。將醛基氧化為羧基或轉(zhuǎn)換為烯夫堿衍生物，都為失活衍生物，將鏈酶糖的甲基氧化為甲烯醇羥基，雖為活性物但與Streptomycin比較無(wú)優(yōu)點(diǎn)可言。對(duì)葡萄糖胺部分的胺甲基進(jìn)行修飾，無(wú)論是去甲基還是用大的烴基取代甲基都降低其活性，將鏈酶胍部分的胍基從分子中移去或進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾都降低抗結(jié)核活性。2.大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)為由鏈絲菌(Streptomycesmediterranei)發(fā)酵產(chǎn)生的一類(lèi)抗生素，其中研究較多的為RifamycinB，O，S，SV和X?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)含一個(gè)萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)。它們均為堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定。Rifamycins進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造RifamycinsSV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗結(jié)核活性比Rifamycins高32倍，但其耐藥性出現(xiàn)較快。利福定為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，其的抗菌譜與Rifampin相似，對(duì)結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌有良好的抗菌活性。當(dāng)其用量?jī)H為Rifampin的1/3時(shí)，可獲得近似于或高于Rifampin的療效，而且與Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與Rifampin相似，但其抗結(jié)核桿菌作用比Rifampin強(qiáng)2-10倍。（1）作用機(jī)制利福霉素類(lèi)抗生素能與分支桿菌的依賴(lài)(于)DNA的RNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)的β-亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始,導(dǎo)致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核π-π鍵合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的金屬酶。利福霉素C-1和C-8上氧原子與酶分子中鋅原子螯合，增加了利福霉素對(duì)DDRP的結(jié)合力，在利福霉素分子中的C-21和C-23上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了利福霉素對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類(lèi)抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，RNA多聚酶β-亞單位rpoB基因發(fā)生突變后，利福霉素不能與RNA聚合酶結(jié)合，是產(chǎn)生耐藥性的原因。（2）構(gòu)效關(guān)系1.在Rifamycins的1，8，21和23位應(yīng)存在游離羥基。2.這些游離羥基在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用（參見(jiàn)作用機(jī)制部分）。3.Rifamycins的C-21和C-23羥基乙?；餆o(wú)活性。4.大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。5.將大環(huán)開(kāi)環(huán)也將失去其抗菌活性。雙鍵被還原或大環(huán)開(kāi)環(huán)后，利福霉素的構(gòu)象發(fā)生改變，從而影響與DDRP結(jié)合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-3上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。這與引入取代基后，通透性改變，易于轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁有關(guān)。利福平Rifampin理化性質(zhì)本品為鮮或暗紅色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味?？扇苡诩状迹瑤缀醪蝗苡谒?。經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。Rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的堿性pKa7.9。Rifampin在堿性條件下易氧化成對(duì)醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的3-甲?；Ｃ顾豐V和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。體內(nèi)代謝Rifampin體內(nèi)主要代謝為C-25的酯鍵水解，生成去乙?；Ｆ剑m然仍有抗菌活性，但僅為Rifampin的1／8~1／10?？稍谀蛑邪l(fā)現(xiàn)去乙酰化物與葡萄糖醛酸的結(jié)合物。Rifampin的另一個(gè)代謝物為其水解物3-甲酰基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比Rifampin低。3.其它抗結(jié)核抗生素其它抗結(jié)核的抗生素為環(huán)絲氨酸(Cycloserine)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)。Cycloserine為從鏈霉菌(stretomycesorchidaceus)中分離出的二線(xiàn)抗結(jié)核藥物，天然的環(huán)絲氨酸為D-(+)-異構(gòu)體，它的作用機(jī)理為抑制D-丙氨酸消旋酶(D-alanineracemase)和D-丙氨酸連接酶(D-alanineligase)，D-丙氨酸是細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖的重要成分，分支桿菌能夠利用天然的存在L-丙氨酸并且經(jīng)D-丙氨酸消旋酶將L-丙氨酸轉(zhuǎn)為D-丙氨酸，生成的D-丙氨酸兩分子在D-丙氨酸連接酶作用下偶聯(lián)形成D-丙氨酸-D-丙氨酸復(fù)合物，此復(fù)合物為構(gòu)成分支桿菌細(xì)胞壁的肽聚糖的重要成分。Cycloserine是D-丙氨酸的剛性類(lèi)似物，因此可競(jìng)爭(zhēng)性抑制D-丙氨酸與D-丙氨酸消旋酶及D-丙氨酸連接酶結(jié)合，從而干擾肽聚糖的合成，Cycloserine耐受性的產(chǎn)生原因是因?yàn)镈-丙氨酸消旋酶的超量表達(dá)。第四節(jié)抗真菌藥物(AntifugalDrugs)抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)分類(lèi)為①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物②麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類(lèi)抗真菌藥物③麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑④不影響膜上麥角甾醇的藥物。一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個(gè)氨基糖多烯類(lèi)抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。其主要代表藥物有制霉菌素A1(NystatinA1)、匹馬霉素(Pimaricin)、兩性霉素B(AmphotericinB)、哈霉素(Hamycin)和曲古霉素(Trichomycin)。兩性霉素B

AmphotericinB

AmphotericinB結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類(lèi)抗生素主要用于深部真菌感染，此類(lèi)抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原菌外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類(lèi)抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類(lèi)抗生素，而使多烯類(lèi)抗生素作用減少。哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，經(jīng)常使用Amphotericin等多烯類(lèi)抗生素，可以使其對(duì)含有麥角甾醇囊的親和力大于對(duì)含有膽甾醇囊親和力的十倍。多年來(lái)臨床使用的靜脈注射用Amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性。二、麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類(lèi)抗真菌藥物唑類(lèi)抗真菌藥物主要有咪唑類(lèi)和三氮唑兩類(lèi)結(jié)構(gòu)，咪唑類(lèi)抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奧昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑的代表藥物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。克霉唑

咪康唑

EconazoleTioconazole唑類(lèi)抗真菌藥物通過(guò)抑制真菌細(xì)胞色素P-450，P-450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角甾醇，唑類(lèi)藥物抑制甾醇14α-脫甲基酶，導(dǎo)致14-甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。唑類(lèi)抗真菌藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中3價(jià)鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑類(lèi)抗真菌藥物的活性不僅可以通過(guò)和血紅素鐵離子結(jié)合的強(qiáng)度來(lái)評(píng)價(jià)，也可以通過(guò)1位氧原子上取代基對(duì)細(xì)胞色素的脫輔蛋白質(zhì)的親和力來(lái)確定。鑒于人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類(lèi)藥物也可以與人體內(nèi)其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類(lèi)藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系1.分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類(lèi)化合物可以發(fā)現(xiàn)三氮唑類(lèi)化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類(lèi)化合物。2.氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。3.Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定的體積和電負(fù)性，苯環(huán)的2位有電負(fù)性取代基對(duì)抗真菌活性有利。4.R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類(lèi)型變化較大，其中活性最好的有兩大類(lèi)；R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類(lèi)化合物，代表性的藥物有Ketoconazole、Itracinazole。該類(lèi)藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但由于體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為Fluconazole，該類(lèi)藥物體外無(wú)活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。5.該類(lèi)化合物的立體化學(xué)；氮唑類(lèi)抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，情況是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇類(lèi)化合物中，(1R,2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。氟康唑Fluconazolea-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇(a-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol)。Fluconazole是根據(jù)咪唑類(lèi)抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點(diǎn)。Fluconazole對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用Fluconazole對(duì)真菌的細(xì)胞色素P-450有高度的選擇性，它可使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積，起到抑制真菌的作用Fluconazole的合成三、麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑1981年發(fā)現(xiàn)了萘替芬(Naftifine)為烯丙胺類(lèi)結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于Clotrimazole和Econazole，治療白色念珠菌病效果同Clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。繼而又發(fā)現(xiàn)抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)和布替萘芬(Butenafine)。Terbinafine與Naftifine相比，其抗菌譜更廣，抗真菌作用更強(qiáng)，不僅可以外用，還可以口服。Butenafine則對(duì)發(fā)癬菌，小孢子菌和表皮癬菌等皮膚真菌具有較強(qiáng)的作用。且經(jīng)皮膚、角質(zhì)層滲透迅速，潴留時(shí)間長(zhǎng)，24小時(shí)仍可保留高濃度。四、不影響膜上麥角甾醇的藥物第五節(jié)抗病毒藥物AntiviralAgents

抗病毒藥物分類(lèi)：三環(huán)胺類(lèi)（金剛烷胺）核苷類(lèi)（利巴韋林、阿昔洛韋）其它類(lèi)（膦甲酸鈉）金剛烷胺類(lèi)

Amantadine為一種對(duì)稱(chēng)的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入利巴韋林Ribavirin化學(xué)名為1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺（1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide）。又稱(chēng)為三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）利巴韋林（Ribavirin）于1972年由美國(guó)加州核酸研究所首先報(bào)道。該研究所J.T.Witkowski等人發(fā)現(xiàn)核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素（Pyrazomycin）、間型霉素（Formycin）和焦土霉素（Showdomycin）除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些結(jié)構(gòu)合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后來(lái)經(jīng)體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其中Ribavirin對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物Ribavirin進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。X-射線(xiàn)晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥(niǎo)嘌呤核苷非常相似。Ribavirin的構(gòu)效關(guān)系Ribavirin的合成齊多夫定Zidovudine化學(xué)名3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶（3′-Azido-3′-deoxythymidine）又名疊氮胸苷（Azidethymidine）縮寫(xiě)AZT，商品名：克度；立妥威（Retrovir）齊多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。曾是一個(gè)抗癌劑，后來(lái)被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒（HumanImmuno-DeficiencyVirus，HIV）有抑制作用。1987年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱(chēng)艾滋病（AIDS），是一種被稱(chēng)為人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當(dāng)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過(guò)整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過(guò)gag，pol，env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。這種gag和pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（P17，P24，P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。在病毒的復(fù)制過(guò)程中，逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶是關(guān)鍵的三個(gè)酶，任何一個(gè)酶的失活都將會(huì)阻礙病毒的復(fù)制。目前的所有抗HIV藥物都是與作用于這三個(gè)酶中某一個(gè)酶有關(guān)核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，NRTIs）是合成HIV的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類(lèi)似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）結(jié)合，抑制RT的作用。阻礙前病毒的合成。Zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。AZTTP是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3′-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3′末端時(shí)，不能再進(jìn)行5′-3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。AZTTP對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。

Zidovudine在使用過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，分子生物學(xué)研究表明其耐藥性與HIV-1合成逆轉(zhuǎn)錄酶的pol基因區(qū)發(fā)生多點(diǎn)突變有關(guān)。Larder等從接受Zidovudine治療初期的不同艾滋病人血樣中分離的病毒株，由其合成逆轉(zhuǎn)錄酶的pol基因區(qū)核苷酸序列推導(dǎo)出氨基酸序列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)第67，70，215，219位都分別為天冬氨酸（Asp），賴(lài)氨酸（Lys），蘇氨酸（Thr），Lys。而從接受Zidovudine治療后的病人血樣中分離的HIV-1中測(cè)得的氨基酸序列第67位的Asp變?yōu)樘於０罚ˋsn），第70位的Lys變?yōu)榫彼幔ˋrg），第215位的Thr變?yōu)楸奖彼幔≒he）或酪氨酸（Tyr），第219位Lys變?yōu)楣劝滨０罚℅ln）。這4個(gè)氨基酸都位于PT的氨基末端，具有識(shí)別核苷酸和多聚酶的功能。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Zidovudine耐藥的分子機(jī)理Zidovudine的合成阿昔洛韋Acyclovir化學(xué)名9-（2-羥乙氧基甲基）鳥(niǎo)嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）Acyclovir的作用機(jī)制三個(gè)階段：①在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的Acyclovir單磷酸酯。與正常細(xì)胞的底物相比是一個(gè)非常弱的胸苷激酶底物。②Acyclovir三磷酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi)DNA聚合酶濃度低許多時(shí)，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。③在皰疹病毒感染細(xì)胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收Acyclovir比正常細(xì)胞快。

Acyclovir的代謝Acyclovir的合成開(kāi)環(huán)的核苷類(lèi)抗病毒藥物HIV蛋白酶抑制劑第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)藥AntiparasiticDrugs抗腸蟲(chóng)藥抗血吸藥抗瘧原蟲(chóng)藥驅(qū)腸蟲(chóng)藥阿苯達(dá)唑Albendazole

化學(xué)名[5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylesterAlbendazole是對(duì)四咪唑衍生物的研究后所得的驅(qū)蟲(chóng)藥。四咪唑的左旋體為左旋咪唑（Levamizole）為一種廣譜的驅(qū)腸蟲(chóng)藥。實(shí)驗(yàn)證明此藥可選擇地抑制蟲(chóng)體肌肉中的琥珀酸脫氫酶，使延胡素酸不能還原為琥珀酸，從而影響蟲(chóng)體肌肉的無(wú)氧代謝，減少能量的產(chǎn)生。蟲(chóng)體肌肉麻痹后，蟲(chóng)隨糞便排出體外，其活性為混旋體的1~2倍，但毒性及副作用較低，另外，左旋咪唑也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可使細(xì)胞免疫力較低者得到提高。保留四咪唑分子中的咪唑環(huán)，將氫化噻唑環(huán)打開(kāi)，得到阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑（Mebendazole）奧苯達(dá)唑（Oxibendazole）等廣譜驅(qū)腸蟲(chóng)藥

抗血吸蟲(chóng)病藥抗瘧藥

瘧原蟲(chóng)的生命周期和抗瘧藥物的作用環(huán)節(jié)

1.原發(fā)性紅細(xì)胞外期：感染瘧原蟲(chóng)的按蚊叮咬健康人體時(shí)，將其唾液中的子孢子輸入人體，約在30min內(nèi)子孢子侵入肝細(xì)胞，便開(kāi)始紅細(xì)胞前期的發(fā)育和裂殖體的繁殖，經(jīng)過(guò)約10~14d，生成大量的裂殖體。在此期間為瘧疾的潛伏期，無(wú)癥狀發(fā)生。乙胺嘧啶對(duì)此階段瘧原蟲(chóng)有殺滅作用，可預(yù)防瘧疾的發(fā)生。

2.紅細(xì)胞內(nèi)期：在紅細(xì)胞外期肝臟中產(chǎn)生的裂殖子破壞肝細(xì)胞而進(jìn)入血液，侵入紅細(xì)胞，先發(fā)育成滋養(yǎng)體，再成為裂殖子。最后破壞紅細(xì)胞，所釋放的裂殖子及代謝物加之紅細(xì)胞被破壞時(shí)產(chǎn)生的變性蛋白質(zhì)，刺激機(jī)體而引起寒顫、高熱等瘧疾癥狀，而從紅細(xì)胞內(nèi)溢出的裂殖子又反復(fù)進(jìn)入紅細(xì)胞進(jìn)行發(fā)育。如此周而復(fù)始，每當(dāng)瘧原蟲(chóng)完成一個(gè)無(wú)性生殖周期，其癥狀即發(fā)作一次。按完成無(wú)性生殖周期的不同分為惡性瘧(36~48h)、間日瘧(48h)、三日瘧(72h)。對(duì)此期瘧原蟲(chóng)有殺滅作用的藥物為氯喹(Chloroquine)、奎寧(Quinine)、青蒿素(Artemisinin)等。3.繼發(fā)性紅細(xì)胞外期：間日瘧存在兩種子孢子亞型，既速發(fā)型子孢子和遲發(fā)型子孢子；兩種子孢子同時(shí)進(jìn)入肝細(xì)胞，速發(fā)型子孢子完成紅細(xì)胞外期后，全部由肝細(xì)胞釋放，進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)期；而遲發(fā)型子孢子則是在處于休眠狀態(tài)一段時(shí)間后，才進(jìn)行紅細(xì)胞外期的繁殖并進(jìn)入血液釋放裂殖子，引起瘧疾的復(fù)發(fā)。此階段有效抗瘧藥物為伯氨喹(Primaquine)。瘧疾的預(yù)防和治療藥物用于預(yù)防和治療瘧疾的藥物按其結(jié)構(gòu)可以分為喹啉類(lèi)青蒿素類(lèi)嘧啶類(lèi)喹啉類(lèi)抗瘧藥物喹啉類(lèi)抗瘧藥物歷史悠久、種類(lèi)較多，在抗瘧藥物中舉足輕重。按其結(jié)構(gòu)可將喹啉類(lèi)抗瘧藥進(jìn)一步分為4-喹啉甲醇類(lèi)4-氨基喹啉類(lèi)8-氨基喹啉類(lèi)1．4-喹啉甲醇類(lèi)：此類(lèi)藥物的代表藥物為奎寧(Quinine)，是一種生物堿，早在17世紀(jì)就知道金雞納樹(shù)皮可以治療發(fā)熱和瘧疾，1820年從金雞納樹(shù)皮中提取得到了奎寧。它對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲(chóng)有較強(qiáng)的殺滅作用，可控制瘧疾的癥狀?？鼘幵隗w內(nèi)的代謝主要發(fā)生在喹啉環(huán)的2位，其代謝物抗瘧作用很小因此，將此位置封閉，得到能殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹(Mefloquine)，該藥有兩個(gè)手性中心，但四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性均相同，因此臨床上使用外消旋體。主要用于對(duì)氯喹和對(duì)多種藥物耐藥的瘧疾的預(yù)防和治療4-喹啉甲醇類(lèi)抗瘧藥還包括用其他稠環(huán)代替喹啉環(huán)而得到的本芴醇(Lumefantrine，Benflumetol)和鹵泛群(Halofantrine)，兩者都可用于對(duì)Chloroquine呈耐藥性的瘧原蟲(chóng)感染MefloquineLumefantrine

Lumefantrine

奎寧(Quinine)化學(xué)名

(8

,9R)-6'-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇（(8

,9R)-6'-Methoxycinchonan-9-ol）從金雞納樹(shù)皮中除得到Quinine外，還得到了奎尼丁(Quinidine)、辛可寧(Cinchonine)和辛可尼定(Cinchonidine)。其絕對(duì)構(gòu)型分別為Quinine(3R：4S：8S：9R)，奎尼丁(3R：4S：8S：9S)，辛可寧(3R：4S：8S：9S)，辛可尼定(3R：4S：8S：9R)QuinineQuinidineCinchonidineCinchonine

（3R:4S:8S:9R）（3R:4S:8S:9S）（3R:4S:8S:9R）（3R:4S:8S:9S）奎寧代謝將奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成奎寧碳酸乙酯，此藥為奎寧的前藥，稱(chēng)為優(yōu)喹寧(Euquinine)，又稱(chēng)無(wú)味喹寧。其不再具有奎寧的苦味，但仍保留抗瘧作用，口服后在消化道內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為奎寧

奎寧和奎尼丁都是低治療指數(shù)和容易引起中毒的藥物。這種毒性反應(yīng)稱(chēng)為金雞納反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽(tīng)力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。低血糖是使用金雞納生物堿后易發(fā)生的另一個(gè)較為嚴(yán)重的癥狀，其原因?yàn)榻痣u納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素

2．4-氨基喹啉類(lèi)將4-氨基喹啉引入堿性側(cè)鏈所得的衍生物對(duì)裂殖原蟲(chóng)具明顯的速效殺蟲(chóng)作用，其中最為突出的為氯喹(Chloroquine)。雖然在世界上多數(shù)地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)Chloroquine呈耐藥性的惡性瘧原蟲(chóng)，但至今對(duì)三日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)都十分有效，對(duì)間日瘧原蟲(chóng)，也保持了較高的治療價(jià)值。將Chloroquine的1-甲基-4-二乙氨基丁氨基側(cè)鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶(Malaridine,Pyronaridine)，它能有效殺滅裂殖體，抗瘧療效顯著并且對(duì)對(duì)氯喹呈耐藥性的瘧原蟲(chóng)的感染有效氯喹的另一個(gè)衍生物為哌喹(Piperaquine)，其抗瘧作用與Chloroquine類(lèi)似，經(jīng)口服吸收后，先貯存于肝臟，再緩慢地釋放進(jìn)入血液，故作用時(shí)間比Chloroquine更為持久，臨床上常用于瘧疾癥狀的抑制性預(yù)防。將Chloroquine分子側(cè)鏈乙氨基中氮上的乙基以羥乙基取代后可得到羥基氯喹(Hydroxychloroquine),也具有較好的抗瘧作用。Chloroquine及Hydroxychloroquine也可用于治療風(fēng)濕性疾病ChloroquineHydroxychloroquineMalaridine

Piperaquine

磷酸氯喹(ChloroquinePhosphate)化學(xué)名N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸鹽（N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediaminediphosphate）

氯喹的合成3．8-氨基喹啉類(lèi)：在第二次世界大戰(zhàn)期間，金雞納樹(shù)皮的供應(yīng)受到干擾，故開(kāi)展了對(duì)喹啉類(lèi)衍生物抗瘧作用的各種研究，在8-氨基喹啉衍生物中，伯氨喹(Primaquine)較為突出，能殺滅人體血液中各型瘧原蟲(chóng)的配子體，并對(duì)良性瘧及紅細(xì)胞外期的裂殖子也有較強(qiáng)的殺滅作用，故作為防止瘧疾復(fù)發(fā)和傳播的首選藥物。（二）青蒿素類(lèi)抗瘧藥物青蒿素(Artemisinin)為我國(guó)科學(xué)家在1971年首次從菊科植物黃花蒿(AremisiaannuaLinn)中分離提取的具有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗瘧藥物，對(duì)瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)型裂殖體有高度的殺滅作用，對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲(chóng)引起的感染同樣具高效、迅速的抗瘧作用，是目前用于臨床的各種抗瘧藥中起效最快的一種，但具有口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短等缺點(diǎn)因此，以其為先導(dǎo)化合物相繼合成或半合成了大量的衍生物。其中將C-10羰基還原得到的雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)，抗瘧作用比Artemisinin強(qiáng)一倍，它也是Artemisinin在體內(nèi)的還原代謝物ArtemisininDihydroartemisininArtemether雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其構(gòu)型均為β-構(gòu)型。Artemether與Artemisinin的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無(wú)交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲(chóng)株的作用比Artemisinin高。為解決Artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯稱(chēng)為青蒿琥酯(Artesunat)，為β-構(gòu)型，作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性ArteetherArtesunatArtemisinin的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系①、內(nèi)過(guò)氧化結(jié)構(gòu)的存在對(duì)活性是必需的，脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)就完全喪失了抗瘧活性。②、雖然內(nèi)過(guò)氧化結(jié)構(gòu)對(duì)產(chǎn)生抗瘧活性是必須的，但只有內(nèi)過(guò)氧橋還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，Artemisinin抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過(guò)氧化橋-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)以及在1,2,4-三氧雜環(huán)己烷的5位氧原子的存在。③、進(jìn)一步的研究表明，疏水基團(tuán)的存在和過(guò)氧化結(jié)構(gòu)的位置對(duì)其活性至關(guān)重要。在其分子中引入親水性基團(tuán)并使其極性增大，則導(dǎo)致抗瘧活性減小。在很多Artemisinin衍生物中，都可以看到為保持和增加抗瘧活性，一定的親脂性是非常重要的。④、10位的羰基對(duì)于保持抗瘧活性并不是至關(guān)重要的，可被還原為羥基及進(jìn)一步烴化。⑤、9位取代基及其立體構(gòu)型對(duì)活性有較大的影響，由于對(duì)過(guò)氧化結(jié)構(gòu)存在立體障礙，當(dāng)甲基由R型轉(zhuǎn)為S型，則抗瘧活性降低；同樣原因，將6元環(huán)變?yōu)?元環(huán)，由于構(gòu)型改變，活性也降低。（三）嘧啶類(lèi)抗瘧藥物利用瘧原蟲(chóng)不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸的特點(diǎn)，選擇二氫葉酸還原酶抑制劑作為抗瘧藥物，其代表藥物為乙胺嘧啶(Pyrimethamine)，由于對(duì)多數(shù)的瘧原蟲(chóng)有較強(qiáng)的抑制作用，故臨床上多作為預(yù)防藥物。另一個(gè)二氫葉酸還原酶抑制劑為硝喹(Nitroquine)，同樣具有對(duì)瘧疾的預(yù)防和治療作用抗生素的作用機(jī)制

1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成4.抑制細(xì)菌核酸合成5.增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁具有維持細(xì)菌正常外形的功能，若出現(xiàn)缺損。則細(xì)菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分為胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交連而成，其生物合成分為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三個(gè)階段，磷霉素、環(huán)絲氨酸可阻礙胞漿內(nèi)粘肽前體N-乙酰胞壁酸的形成；萬(wàn)古霉素和短桿霉素可抑制胞漿膜階段的粘肽合成，而青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素則對(duì)胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過(guò)程具有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，此外，結(jié)核分支桿菌細(xì)胞壁含結(jié)核環(huán)脂酸，異煙肼和乙硫異煙胺能抑制結(jié)核環(huán)酸合成酶，是細(xì)胞壁結(jié)核環(huán)脂酸減少，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損。2.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜

細(xì)菌細(xì)胞膜主要有類(lèi)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分組成，具有半透膜性質(zhì)，起著滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的作用。多粘菌素B能與細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，制霉菌素和兩性霉素B可與真菌細(xì)胞膜上的類(lèi)醇類(lèi)結(jié)合，使細(xì)胞膜完整性受損，通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸等重要物質(zhì)外漏，從而使細(xì)菌死亡。

3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌的核蛋白體為70s，有30s和50s亞基組成，不同于真菌核細(xì)胞的核蛋白體。后者為80s，有40s和60s亞基組成。某些抗生素對(duì)細(xì)菌的核蛋白體具有高度選擇性。氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素能與50s亞基結(jié)合；氨基糖苷類(lèi)抗生素及四環(huán)素類(lèi)抗生素均能與30s亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，影響或中止細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。4.抑制細(xì)菌核酸合成利福平能抑制DNA依賴(lài)的RNA聚合酶，影響mRNA的轉(zhuǎn)錄?；尹S酶素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于鳥(niǎo)嘌呤，能進(jìn)入DNA分子干擾DNA的合成。5.增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能頭孢地嗪、亞胺培南能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化，吞噬和殺菌能力?？股匕椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)可分類(lèi)：1，β-內(nèi)酰胺類(lèi)；2，四環(huán)類(lèi)；3，氨基糖苷類(lèi)；4，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)；5，其他類(lèi)第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(β-LactamAntibiotics)一、基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)理(CharacteristicofstructureandMechanismofAction)1.

-內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的基本結(jié)構(gòu)：

青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)碳青霉烯類(lèi)頭霉素類(lèi)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)2.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)①．分子內(nèi)有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過(guò)N原子和鄰近的第三碳原子與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。②．除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。③．所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-為碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。④．β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊，⑤．青霉素類(lèi)抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，8個(gè)旋光異構(gòu)體中只有絕對(duì)構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性。頭孢菌素類(lèi)抗生素的母核上有2手性碳，4個(gè)旋光異構(gòu)體，絕對(duì)構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)。而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。3.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)理細(xì)胞壁生物合成示意圖4.β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制5.過(guò)敏反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的過(guò)敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過(guò)敏原主要來(lái)自β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類(lèi)雜質(zhì)；內(nèi)源性過(guò)敏原可能來(lái)自于生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。二、青霉素類(lèi)(Penocillins)

青霉素G青霉素X青霉素V青霉素F雙氫青霉素F青霉素N青霉素K青霉素Benzylpenicillin化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid)。青霉素G(PenicillinG)。青霉素的化學(xué)性質(zhì)及特點(diǎn)

酸性條件下

堿性條件下

青霉素的前體藥物芐星西林

(二)、半合成青霉素青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄及過(guò)敏反應(yīng)半合成青霉素類(lèi)分類(lèi)：耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合物。1.耐酸青霉素天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破壞。說(shuō)明具有耐酸性質(zhì)，雖其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性質(zhì)值得注視。它的結(jié)構(gòu)與青霉素G的差別是6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入O、N、X等電負(fù)性原子的衍生物。

阿度西林非奈西林丙匹西林2.耐酶青霉素甲氧西林萘夫西林

苯唑西林系列美西林

匹美西林

3.廣譜青霉素

青霉素N氨芐西林阿莫西林羧芐西林磺芐西林

哌拉西林阿帕西林美洛西林替莫西林福米西林匹氨西林阿莫西林Amoxicillin化學(xué)名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羥氨芐青霉素?；瘜W(xué)穩(wěn)定性各種糖類(lèi)(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在堿性條件下均能加速其分解，發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑(三)、青霉素的構(gòu)效關(guān)系1.6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過(guò)細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入極性-NH2、-COOH和-SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜?；鶊F(tuán)的親水性越強(qiáng)有利于對(duì)革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親合力。2.在分子中適當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應(yīng)降低對(duì)鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素；3.青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán),雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當(dāng)羧基被還原為醇時(shí)，失去抗菌活性。對(duì)其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。4.青霉烷酸分子中的三個(gè)手性碳的構(gòu)型對(duì)其活性是至關(guān)重要的，但噻唑環(huán)上的二個(gè)甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。(四)、半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸半合成青霉素的方法1.酰氯法：2.酸酐法

3.DCC法4.固相酶法用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。但保證酶的催化活性是關(guān)鍵問(wèn)題

三、頭孢菌素類(lèi)(Cephalosporins)(一)、天然頭孢菌素頭孢菌素是從青霉菌近源的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有

-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素，天然的頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。頭孢菌素P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。頭孢菌素N抗菌活性較低，而頭孢菌素C的抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無(wú)法比擬，所以在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用。頭孢菌素穩(wěn)定性(二)、半合成頭孢菌素的分類(lèi)和其結(jié)構(gòu)特征第一代頭孢菌素：頭孢唑林(Cefazolin)頭孢噻啶(Cefaloridine)頭孢匹林(Cephapirin)頭孢噻吩(Cefalothin)頭孢乙腈(Cefacetrile)第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐?-內(nèi)酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽(yáng)性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。

頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)頭孢拉定(Cefradinel)第二代頭孢菌素頭孢尼西(Cefonicid)頭孢呋辛(Cefuroxime)頭孢丙烯(Cefprozil)

頭孢雷特(Ceforanide)頭孢替坦(Cefotatan)氯碳頭孢(Loracarbef)第二代頭孢菌素的特點(diǎn)第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒(méi)有明顯的區(qū)別，但對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽(yáng)性則較第一代低。第三代頭孢菌素頭孢噻肟(Cefotaxime)頭孢唑肟(Ceftizoxime)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢他啶(Ceftazidime)頭孢哌酮(Cefoperazone)頭孢克肟(Cefixime)頭孢噻騰(Ceftibuten)頭孢地尼(Cefdinir)頭孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)第三代頭孢菌素的特點(diǎn)第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣啵捎趤啺坊p鍵的引入，使其具有順?lè)串悩?gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與?-內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與?-內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠(yuǎn)，對(duì)?-內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。第四代頭孢菌素頭孢匹羅(Cefpirom)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢唑蘭(Cefozopran)頭孢瑟利(Cefoselis)第四代頭孢菌素的特點(diǎn)第四代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征為在7位連有優(yōu)異第三代頭孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基側(cè)鏈和3位存在的季胺基團(tuán)。其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。具有較低?-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可通過(guò)革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親合力強(qiáng)。因此其抗菌活性更強(qiáng)，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，并且對(duì)?-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。頭孢菌素類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)改造1.7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性。β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2.7位氫原子以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。3.環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。4.3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。(三)、半合成頭菌素構(gòu)效關(guān)系①.7位側(cè)鏈引入親酯性基團(tuán)，如苯環(huán)，噻吩，含氮雜環(huán)并在3位引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性。如第一代的頭孢菌素的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林和頭孢匹林。②.7位酰胺的α位引入親水性基團(tuán)-SO3H、-NH2、-COOH，可擴(kuò)大抗菌譜得到廣譜頭孢菌素如頭孢來(lái)星等，此類(lèi)藥物對(duì)綠膿桿菌的外壁有很高的滲透作用，此基團(tuán)的引入既可增加了口服吸收，也極大地改變抗菌活性對(duì)酶的穩(wěn)定性。若同時(shí)用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代基替代3位上的取代基，除改進(jìn)口服吸收外還可使其對(duì)革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。③帶有7-?為順式-甲氧亞胺基-2-氨噻唑的側(cè)鏈可提高對(duì)?-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。并且由于增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陰性菌外膜的滲