合理應(yīng)用抗菌藥的基本思路

合理應(yīng)用抗菌藥的基本思路1．嚴(yán)格治療性與預(yù)防性用藥的適應(yīng)證臨床上應(yīng)用抗菌藥分為治療性和預(yù)防性兩種。對于治療性用藥，診斷為細(xì)菌性感染者或由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染為應(yīng)用抗菌藥的指征。而上述診斷不能成立者，以及單純病毒性感染者，均無指征。不隨意應(yīng)用抗菌藥是臨床醫(yī)師綜合素養(yǎng)高的重要表現(xiàn)，為此，必須提高確診細(xì)菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、有關(guān)化驗(yàn)等輔助檢查結(jié)果及流行病學(xué)資料排除單純病毒性感染和其他非感染的發(fā)熱性疾病，如腫瘤、白血病、膠原性疾病等。臨床上隨意預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥的現(xiàn)象很普遍，這不僅浪費(fèi)衛(wèi)生資源，而且抑制正常菌群，易選擇出耐藥菌株和真菌成為以后感染的致病原，在內(nèi)科、兒科等非外科領(lǐng)域僅以預(yù)防一種或兩種特定病原菌可能引起的感染、預(yù)防在一段時間內(nèi)可能發(fā)生的感染和原發(fā)疾病可以治愈或緩解者預(yù)防用藥可能有效等特定情況列為指征。例如在流腦流行期，應(yīng)用有效抗菌藥物預(yù)防腦膜炎球菌所致的流腦；以長效青霉素防止A組溶血性鏈球菌感染所致的風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)等。值得重視的是單純病毒性感染、昏迷、心衰、休克等并不宜常規(guī)預(yù)防應(yīng)用抗菌藥。必須指出手術(shù)預(yù)防用藥的目的明確，即預(yù)防手術(shù)切口感染，以及手術(shù)部位感染和術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。清潔手術(shù)因手術(shù)野無污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物，僅對某些特定情況才考慮預(yù)防用藥，包括手術(shù)范圍大、時間長、污染機(jī)會多；重要臟器手術(shù)或異物植入術(shù)；高齡或免疫缺陷者等高危人群施行手術(shù)。清潔手術(shù)主要針對葡萄球菌引起的切口感染，主要選用第一代、第二頭孢菌素;而清潔－污染手術(shù)和污染手術(shù)更多針對手術(shù)部位存在的污染或可能污染的細(xì)菌，可選用第二、三代頭孢菌素，若有厭氧菌合并可能則加用甲硝唑。手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物在術(shù)前0.5-2h給藥其感染率最低(低于0.6%)。2．盡早確定致病原針對性選用抗菌藥盡早查明了感染病原，可根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物(表1，附后)，這是合理用藥的關(guān)鍵所在，也是決定臨床醫(yī)生病原診斷水平和合理應(yīng)用抗菌藥水平的重要內(nèi)涵。對于致病原不明的感染、有傳播傾向時，更應(yīng)重視病原診斷。要提高感染性疾病的防治水準(zhǔn)，必須具備標(biāo)準(zhǔn)化的微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，臨床醫(yī)師應(yīng)主動配合。盡力做到較重感染或病原不明感染的病人在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送病原培養(yǎng)或其他病原檢查，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果。目前雖然不少醫(yī)院已廣泛開展細(xì)菌培養(yǎng)，但標(biāo)本留取不規(guī)范，培養(yǎng)技術(shù)不嚴(yán)格，培養(yǎng)及藥敏結(jié)果難以反映實(shí)際情況，且尚未結(jié)合患者臨床表現(xiàn)予以科學(xué)評價,應(yīng)予高度重視。臨床上確定致病原通常從以下三條途徑實(shí)現(xiàn)：規(guī)范收集相應(yīng)標(biāo)本作病原培養(yǎng)、鑒定及藥敏測定是明確致病原最基本的途徑。應(yīng)養(yǎng)成良好習(xí)慣，遇到較重的感染需盡力爭取在投用抗菌藥之前規(guī)范送檢相應(yīng)部位的臨床標(biāo)本。根據(jù)需要，可反復(fù)留取標(biāo)本，也可同時采集不同部位的臨床標(biāo)本作細(xì)菌培養(yǎng)，并進(jìn)一步進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。常規(guī)培養(yǎng)、測定藥敏做到規(guī)范是件相當(dāng)具體而細(xì)致的事，有心的臨床醫(yī)師應(yīng)設(shè)法確保本科主要臨床標(biāo)本的培養(yǎng)陽性率高。如痰培養(yǎng)必須做到：患者事先反復(fù)清潔漱口，以減少口腔雜菌污染痰標(biāo)本；應(yīng)收集呼吸道深部的分泌物，涂片檢查見炎癥細(xì)胞為主的痰標(biāo)本才做培養(yǎng)；痰標(biāo)本必須在1-2小時內(nèi)完成細(xì)菌接種，減少污染菌的可能。收集中段尿、膿液、腦脊液等標(biāo)本都應(yīng)避免污染,做到規(guī)范送培養(yǎng)。藥敏試驗(yàn)必須設(shè)立質(zhì)控菌，避免實(shí)驗(yàn)誤差。這樣根據(jù)標(biāo)本陽性結(jié)果才可選擇針對性強(qiáng)、抗菌作用優(yōu)的抗菌藥，以獲滿意療效。涂片、染色檢查常在即時獲得有價值的病原診斷結(jié)果應(yīng)予重視。如流腦可疑患者用針頭挑取其皮膚瘀點(diǎn)的滲出液涂片染色，若見革蘭陰性雙球菌，具確診價值。腹瀉患者如其大便涂片白細(xì)胞、膿細(xì)胞不多見,少見吞噬細(xì)胞，提示為非侵襲性腸炎（產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、霍亂弧菌等所致）。腦脊液離心沉渣涂片可發(fā)現(xiàn)難以培養(yǎng)的致病菌如隱球菌、結(jié)核桿菌等。應(yīng)該指出，病原體培養(yǎng)陽性并非就是感染，或一定是該病原菌感染。需依據(jù)感染部位、病人臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)以及病人不同病理、生理特點(diǎn)來綜合分析。尤其是要對細(xì)菌培養(yǎng)陽性的結(jié)果仔細(xì)分析，不能簡單地按其藥敏測定結(jié)果隨便用藥。連續(xù)幾次標(biāo)本培養(yǎng)為同一種病原體，病人又有感染的表現(xiàn)，可診斷為致病病原菌；而病人無感染表現(xiàn)，雖細(xì)菌培養(yǎng)陽性，或重復(fù)培養(yǎng)結(jié)果反復(fù)變化，則可能為污染菌或正常菌群。例如顱腦手術(shù)后，患者因呼吸困難行氣管插管或切開，每日經(jīng)吸痰取標(biāo)本送培養(yǎng)，連續(xù)幾次，培養(yǎng)結(jié)果不一（表皮葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、類白喉?xiàng)U菌等），患者又無高熱和肺部細(xì)濕羅音，此時不能輕率按藥敏報告投用抗菌藥，因?yàn)榉尾扛腥镜脑\斷并未確定，那些痰培養(yǎng)的細(xì)菌很可能是污染而來。如果標(biāo)本來自密閉腔，如：從血液、骨髓、腦脊液、漿膜腔液檢出細(xì)菌，排除操作污染可能，即可診斷為致病菌。而本來即有正常菌群寄植的部位其標(biāo)本培養(yǎng)陽性，就要辨別是正常菌群還是引起感染的病原菌。通過免疫學(xué)或分子生物學(xué)等方法直接或間接檢測致病原，同樣需結(jié)合實(shí)際分析其結(jié)果的診斷價值。（2）依據(jù)感染部位和病人臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，正確判斷致病菌性質(zhì)，這也是確定致病原的重要途徑。培養(yǎng)致病原對針需化費(fèi)數(shù)天或更長的時間。而且由于事前應(yīng)用過抗菌藥直接降低了培養(yǎng)陽性率，此時，依據(jù)感染部位和病人臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，正確判斷致病菌性質(zhì)，是確定致病原的重要途徑，對于危重感染患者尤為重要。臨床醫(yī)生應(yīng)重視不斷提高判斷病原的本領(lǐng)，例如嚴(yán)重細(xì)菌感染患者出現(xiàn)遷移性膿腫，多考慮由金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌等引起，因?yàn)榻鹌暇a(chǎn)生的透明質(zhì)酸，消化鏈球菌與類桿菌產(chǎn)生的肝素酶有助于細(xì)菌擴(kuò)散入血。又如從地震災(zāi)區(qū)倒塌的廢墟中搶救出的病員其受傷組織缺血壞死，皮下有捻發(fā)感常示發(fā)生產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭狀芽胞桿菌所致的氣性壞疽。而創(chuàng)面組織壞死、周緣呈黑色提示為產(chǎn)黑類桿菌感染;如膿液呈帶熒光的黃綠色多示綠膿桿菌感染；慢性竇道、膿液似豆渣常為結(jié)核性病變；厭氧菌感染伴溶血性黃疸要考慮為產(chǎn)氣莢膜桿菌所產(chǎn)生的α毒素所致。不同性狀的痰液、創(chuàng)面膿液、糞便和宮腔、鼻旁竇的分泌物等常提示最可能的致病菌種類，這些判斷病原的經(jīng)驗(yàn)，需在實(shí)踐中不斷積累，以提高病原診斷的水平。（3）在未獲得病原培養(yǎng)結(jié)果前或培養(yǎng)陰性時或病情危重時，應(yīng)參考經(jīng)典權(quán)威著作介紹的經(jīng)驗(yàn)療法用藥。根據(jù)感染部位、患者的病史與臨床特點(diǎn)，結(jié)合本地區(qū)病原流行病學(xué)資料與耐藥狀況，針對最可能的致病原決定首選藥、可選藥，這乃是針對致病原合理應(yīng)用抗菌藥最實(shí)用的途徑（表2，附后）。對當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥的監(jiān)測結(jié)果常可反映各地常見致病菌和耐藥菌的種類及其有效的抗菌藥，定期根據(jù)這些資料修訂經(jīng)驗(yàn)治療的方案，理所當(dāng)然是臨床選用抗菌藥的重要參考，對沒有細(xì)菌培養(yǎng)條件的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)更有用藥的參考價值。3.根據(jù)抗菌藥的特性選擇最佳抗感染方案臨床上對感染患者特別對危重感染、難治性感染不能滿足于選用一個有效的廣譜抗菌藥，而應(yīng)盡可能選擇較為理想的抗感染的方案,即選用針對致病菌具獨(dú)特抗菌活性、在感染部位的藥物濃度足夠高，對患者又是安全的品種，才能獲滿意療效。（1）獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)。通常從藥物的抗菌譜確定各品種獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)。例如，萬古霉素與去甲萬古霉素對各種革蘭陽性菌，包括對耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）和腸球菌具強(qiáng)大的抗菌活性，作用優(yōu)于其他常用品種。國內(nèi)至今未出現(xiàn)確實(shí)耐萬古霉素的葡萄球菌（VRSA），故臨床上治療嚴(yán)重的葡萄球菌或腸球菌感染，包括MRSA、MRCNS所致的各種嚴(yán)重感染，萬古霉素與去甲萬古霉素列為首選藥。又如，利奈唑胺（linezolid）對包括耐萬古霉素的葡萄球菌與腸球菌，以及MRSA、表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌在內(nèi)的各種革蘭陽性菌均具良好抗菌作用，因此可用于相應(yīng)的陽性菌感染。然而，MRSA、MRCNS等感染大多可選用萬古霉素或去甲萬古霉素足已奏效，多不必用利奈唑胺。這樣，目前利奈唑胺主要用于耐萬古霉素的腸球菌(VRE)與對萬古霉素中介金葡菌（VISA）感染,也可用于難以忍受萬古霉素或去甲萬古霉素毒性的耐甲氧西林葡萄球菌與腸球菌的嚴(yán)重感染。針對產(chǎn)ESBEs的革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染應(yīng)選用碳青霉素烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和頭霉素等。必須強(qiáng)調(diào)的是，單純從藥物的抗菌譜有時并不能發(fā)現(xiàn)各品種獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)，而應(yīng)從作用類似的藥物的橫向比較中予以明確。如亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類雖然抗菌譜極廣，對需氧菌與厭氧菌、革蘭陽性菌與陰性菌均具強(qiáng)大抗菌作用，單從抗菌譜而言，該組藥物用于病原菌不明的感染，確實(shí)通常能奏效，但用得太多極容易造成細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。而第三、四代頭孢菌素、氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、氧頭孢烯類具有類似抗菌譜，?？勺鳛檫x用藥；某些老品種的聯(lián)合用藥方案如哌拉西林加慶大霉素或阿米卡星也能顯示一定的療效。深入分析可見碳青霉烯類的獨(dú)特之處應(yīng)定位于對細(xì)菌所產(chǎn)的各種鈍化酶包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）非常穩(wěn)定，優(yōu)于現(xiàn)有的其他品種，故主要用于革蘭陰性產(chǎn)酶菌、多重耐藥菌為主的嚴(yán)重感染、混合感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染，應(yīng)將這一最重要的特點(diǎn)用于臨床,既能確保療效，又能嚴(yán)格控制其適應(yīng)證，在臨床上保持持久的有效性，對抗菌藥物的認(rèn)識應(yīng)力求達(dá)到這般水準(zhǔn)。（2）在感染部位藥物濃度足夠高且維持一定時間。抗菌藥的吸收、分布、代謝、排泄等藥動學(xué)特點(diǎn)直接影響藥物在感染部位的濃度高低和決定抗菌殺菌的持續(xù)時間。大多數(shù)抗菌藥在血供豐富的組織及尿、漿膜腔中的濃度可達(dá)有效水平，故這些部位的細(xì)菌感染易于控制。但在血供差的組織或有生理屏障的部位，藥物濃度較低，如骨、腦脊液、前列腺、眼內(nèi)等。臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉哪些抗菌藥在感染部位可達(dá)有效水平，在選藥時必須考慮。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星等在骨組織中濃度較高，超過常見致病菌的抑菌濃度；因此金葡菌骨髓炎常選用克林霉素、林可霉素治療，綠膿桿菌骨髓炎可選用環(huán)丙沙星。氯霉素、磺胺藥（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、異煙肼、利褔平、吡嗪酰胺等容易透過血腦屏障，多數(shù)青霉素類及頭孢菌素類藥物、美羅培南、環(huán)丙沙星、氨曲南、萬古霉素類、磷霉素、阿米卡星等也較易透過血腦屏障；故結(jié)核性腦膜炎宜選用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺;隱球菌腦膜炎宜選用氟胞嘧啶、氟康唑等。氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素等藥物在前列腺組織中的濃度較高，臨床上遇前列腺感染可根據(jù)致病菌種類從中選用抗菌作用強(qiáng)的品種。必要時，可慎重選擇抗菌藥在腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、厚壁膿腔內(nèi)規(guī)范給藥。4．科學(xué)的給藥方案為了確?？咕幍挠行耘c安全性，必須重視科學(xué)的給藥方案，其中包括：①給藥途徑：輕癥感染可口服，能口服的不必注射給藥。重癥感染及全身性感染先予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)后減量或及時改為注射或口服即序貫治療、轉(zhuǎn)換治療。有的品種受劑型限制，可改用其他合適品種，如靜滴頭孢他定后病情明顯好轉(zhuǎn)可適當(dāng)減量，或改用頭孢布烯等口服第三代頭孢維持。應(yīng)糾正“凡抗菌藥都靜滴”的錯誤觀點(diǎn)，靜脈給藥雖然起效快，但一旦污染或過敏出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則風(fēng)險很大，故通常避免靜脈推注抗菌藥。原則上任何抗菌藥均應(yīng)從單獨(dú)的靜脈皮條進(jìn)藥，不允許與其他抗菌藥或其他藥物混合給藥，以免肉眼不能發(fā)現(xiàn)、至今尚未了解的藥物間的理化反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生嚴(yán)重的反應(yīng)。為了減緩細(xì)菌耐藥和避免致敏,應(yīng)嚴(yán)格限制局部用藥.②劑量：重癥感染和藥物不易達(dá)到的部位的感染，其劑量宜大，采用治療劑量高限；而治療單純性下尿路感染可用較小劑量，即治療劑量低限。老人、小兒、肝、腎功能不全者等的藥物劑量必須嚴(yán)格調(diào)整，有條件的還需作血藥濃度監(jiān)測，實(shí)行個體化給藥。③次數(shù)：青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、利奈唑胺等“時間依賴性”抗菌藥，其殺菌效能主要取決于血藥濃度超過致病菌最低抑菌濃度MIC的時間（T>MIC），故應(yīng)一日多次給藥；有報道稱，當(dāng)T>MIC相當(dāng)于給藥間期的40～50％時，其臨床有效率超過85％，當(dāng)T>MIC長達(dá)給藥間期的60～70％時，其細(xì)菌根治率高。某些頭孢菌素口服緩釋制劑的T>MIC延長，并減少了給藥次數(shù)，增加了依從性，在臨床中值得擴(kuò)大驗(yàn)證。而氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等“濃度依賴性”抗菌藥的殺菌效能主要取決于血藥濃度，故可一日給藥一次，其療效提高，而不良反應(yīng)并未明顯增多，除非嚴(yán)重感染時也可一日分2次給藥。④療程：療程決取于感染的種類。通常較重的感染在抗菌治療后待癥狀、體征、體溫恢復(fù)正常，還需繼續(xù)用藥3～4天，各種感染用藥具體療程不一。嚴(yán)重感染、深部真菌感染、結(jié)核病的療程更長。同樣是細(xì)菌性腦膜炎，通常流行性腦膜炎（腦膜炎球菌感染）的療程5～7d；而流感桿菌腦膜炎療程>10d；肺炎球菌腦膜炎需退熱后繼續(xù)用藥10～14d；革蘭陰性菌腦膜炎療程則需>4w；隱球菌腦膜炎療程3月（常同時鞘內(nèi)注射兩性霉素B）；而結(jié)核性腦膜炎療程一般需1.5～2年。⑤聯(lián)合用藥必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：即病原菌不明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能控制的混合感染，如需氧菌或厭氧菌混合感染;單一抗菌藥不能控制的重癥感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎；病原菌易產(chǎn)生耐藥的長程治療如結(jié)核病、深部真菌感染；及借助其協(xié)同作用的聯(lián)合用藥以提高療效或減少劑量降低毒副反應(yīng)。應(yīng)糾正“一律聯(lián)合用藥治療感染”的習(xí)慣，盲目聯(lián)合用藥有相互拮抗可能,若奏效難定何藥起主要作用，不知停用何種藥；若出現(xiàn)不良反應(yīng)，難定何藥所致，干擾了下一步治療方案，故應(yīng)堅(jiān)守“單藥能治的不用兩藥，二聯(lián)能控制的不用三聯(lián)”的原則。值得強(qiáng)調(diào)的是，多數(shù)細(xì)菌感染只需用一種有效的抗菌藥，聯(lián)合用藥僅在上述有適應(yīng)證時才采用，且大多都以二聯(lián)足以控制感染。三聯(lián)、四聯(lián)除結(jié)核病或其它特殊情況外，一般不輕易應(yīng)用。根據(jù)作用機(jī)理，繁殖期殺菌劑如β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等與靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多粘菌素等聯(lián)合?？色@協(xié)同作用，原因?yàn)榍耙活愃幬锲茐牧思?xì)菌的細(xì)胞壁，利于后一類聯(lián)合藥物進(jìn)入胞內(nèi)作用于靶位。繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑聯(lián)合能同時作用于處于不同生長時期的致病菌。而繁殖期殺菌劑與快速抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類聯(lián)合在體外確有發(fā)生拮抗的可能，因后者迅速抑制細(xì)菌生長使之處于靜止?fàn)顟B(tài)，從而減弱前者的殺菌作用，臨床上必須合用時，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)，且先投用繁殖期殺菌劑，以減少臨床上出現(xiàn)拮抗的可能?？焖僖志鷦┡c慢效抑菌劑（磺胺、環(huán)絲氨酸等）合用常獲相加，靜止期殺菌劑與快速抑菌劑合用常呈相加或協(xié)同作用。臨床上聯(lián)合用藥可獲良效的方案主要有：①金葡菌嚴(yán)重感染的聯(lián)合用藥，常選用頭孢唑啉或氯唑西林加萬古霉素或利福平，利福平加萬古霉素。MRSA嚴(yán)重感染的用藥方案中需含萬古霉素。②腸球菌嚴(yán)重感染可選氨芐西林、青霉素或萬古霉素加鏈霉素或慶大霉素。③草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎選用青霉素加鏈霉素或慶大霉素。④革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染選用哌拉西林或第二、三、四代頭孢菌素加氨基糖苷類，或選用β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑聯(lián)合。⑤結(jié)核病選用異煙肼、鏈霉素與利福平聯(lián)合，或異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)合。⑥深部真菌嚴(yán)重感染可選用兩性霉素B加氟胞嘧啶等。5．特殊情況下的抗菌藥物應(yīng)用抗菌藥物在特殊生理與病理情況下的體內(nèi)過程與一般正常生理?xiàng)l件下不同，因此其用藥劑量與給藥方案必須調(diào)整。否則，不僅影響療效，而且會增加藥物毒性反應(yīng)。（1）腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用某些藥理特點(diǎn)突出的抗菌藥卻具有一定的腎毒性；凡是腎功能減退者易于感染；大多數(shù)的抗菌藥主要經(jīng)腎排泄，這些都顯示腎功能減退者的抗菌藥物如何合理應(yīng)用十分重要。合理用藥的原則：①根據(jù)患者腎功能損害程度、藥物的腎毒性、主要排泄途徑、感染嚴(yán)重程度、藥敏結(jié)果、是否血透或腹透等因素綜合決定抗菌藥的品種與劑量；②盡量避免使用腎毒性藥物，必須使用時應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整劑量；③劑量調(diào)整通常以減量法、延長間期法和二者結(jié)合三種方式調(diào)整給藥方案。減量法即將每次劑量減少，而用藥間期不變，該法的血藥濃度波動幅度較小。延長間期法每次給藥劑量不變，但間期延長，血藥濃度波動大，可能影響療效。減量法或減量與延長間期結(jié)合較妥當(dāng)；④實(shí)行血藥濃度監(jiān)測，個體化給藥是應(yīng)用毒性明顯的藥物的安全有效方法。腎功能不全者宜選用的抗菌藥在衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中已作闡述。藥物選擇也可根據(jù)致病菌的種類，盡量選擇表3（附后）中前二組藥物[9]。第一組藥物大多對腎臟無明顯毒性；且主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，或在體內(nèi)代謝，或經(jīng)腎與肝臟雙途徑排泄。在患者腎功能輕度損害時，可仍給常規(guī)劑量；當(dāng)屬中度以上損害時劑量略減少或延長間期。第二組藥物大多無明顯腎毒性或具輕度腎毒性，主要經(jīng)腎排泄。根據(jù)腎功能損害程度適當(dāng)調(diào)整劑量。第三組藥物都具明顯的腎毒性，且主要經(jīng)腎臟排泄，故通常避免選用。當(dāng)適應(yīng)證明確必須選用時，應(yīng)按腎功能損害程度嚴(yán)格調(diào)整劑量，有條件的可作血藥濃度監(jiān)測，實(shí)行個體化給藥。第四組藥物具不同類型的明顯毒性反應(yīng)，腎功能不全者不予應(yīng)用。①簡易法：按腎功能試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)腎功能損害程度調(diào)整劑量（表4）。其中內(nèi)生肌酐清除率反映腎功能最具參考價值，血肌酐其次，血尿素氮影響因素較多。腎功能輕度、中度和重度損害時，其抗菌藥每日劑量分別減低至正常劑量的2/3～1/2，1/2～1/5，1/5～1/10，其方法簡明，適用于門急診用藥。②根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整用藥方案：可按附表3給藥，該法較準(zhǔn)確。內(nèi)生肌酐清除率測定較繁瑣，如未獲數(shù)據(jù)，可以公式粗略估算。表1.腎功能損害程度估算腎功能試驗(yàn)正常值腎功能損害輕度中度重度內(nèi)生肌酐清除率（ml/min）90～120>50～9010～50<10血肌酐μmol/L(mg/dl)88～132.6(1～1.5)132．6～176.8(1.5～2.0)176.～442(2.0～5.0)>442(>5)血尿素氮μmol/L(mg/dl)3.2～5.35(9～15)7.14～12.5(20～35)12.～21.4(35～60)>21.4(>60)內(nèi)生肌酐清除率(男)＝（140－年齡）×（標(biāo)準(zhǔn)體重kg）72×血肌酐值mg/dl(女)＝內(nèi)生肌酐清除率(男)×0.85標(biāo)準(zhǔn)體重(男)＝50＋2.3×（實(shí)際身高英寸數(shù)－50）＝50+2.3×(實(shí)際身高cm/2.54-50)2．54標(biāo)準(zhǔn)體重(女)=45.5＋2.3×（實(shí)際身高英寸數(shù)－50）=45.5+2.3(實(shí)際身高cm/2.54-50)2．54③其它：可按藥物說明書上介紹的各種圖、表、公式調(diào)整用藥劑量與給藥間期。④個體化給藥：應(yīng)用氨基糖苷類、萬古霉素類、兩性霉素B等藥物時，有條件的應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，使峰濃度與谷濃度控制在有效而安全的范圍：慶大霉素、妥布霉素和奈替米星分別為5～8mg/L和0.5～1.5mg/L；阿米卡星和卡那霉素分別為20～25mg/L和1～4mg/L；鏈霉素分別為20mg/L和<5mg/L；萬古霉素分別為30～40mg/L和5～10mg/L；氯霉素（新生兒）分別為20mg/L和10mg/L。兩性霉素B的峰濃度不宜超過2mg/L。腎功能不全者應(yīng)用磺胺甲噁唑、TMP或氟胞嘧啶時，也應(yīng)盡量進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，其峰濃度分別不得超過115mg/L、3mg/L和80mg/L。（2）肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用目前臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝功能檢驗(yàn)結(jié)果并不能確切反映肝臟對藥物代謝和排泄的能力，因此對肝功能減退者應(yīng)用抗菌藥尚無較精確的劑量調(diào)整方法?？偟膩碚f，肝功能減退者應(yīng)避免使用具肝毒性、或主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄、在肝內(nèi)代謝比例高、血藥濃度顯著增高的抗菌藥。肝損者避免使用的藥物包括四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺藥等。林可霉素、培氟沙星、異煙肼等可減量慎用。能以正常劑量用于肝功能減退者的藥物有主要經(jīng)腎排泄或在肝內(nèi)代謝比例低的品種，如青霉素與個別頭孢菌素類（頭孢唑啉、頭孢他定）、氨基糖苷類、萬古霉素類、多粘菌素，某些氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等）與磷霉素等。嚴(yán)重肝病患者使用經(jīng)肝膽排泄比例較高的頭孢菌素（頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟）、廣譜青霉素類、紅霉素、克林霉素、甲硝唑和對肝臟有一定影響的氟胞嘧啶、伊曲康唑其劑量應(yīng)減少慎用。肝、腎功能同時減退者在應(yīng)用青霉素和頭孢菌素類時也應(yīng)予減量。（3）抗菌藥物在老年人中的應(yīng)用老年人抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①腎功能生理性減退。一般35歲以后每增1歲其內(nèi)生肌酐清除率約下降1ml/min，藥物的清除半減期延長，血藥濃度比正常人高，故用藥劑量需按腎功能減退程度調(diào)整。老年人的血肌酐值不能正確反映其腎功能狀態(tài)，特別是超過442μmol/L(5mg/dl)時更突出。②老年人的肝臟對抗菌藥的代謝、滅活和清除功能降低。③體液量減少，脂肪組織中的藥物濃度高；血清白蛋白減少，游離藥物濃度較高?？傊夏耆说难帩舛绕?，易造成藥物過量，易發(fā)生毒性反應(yīng)。老年人細(xì)菌感染特點(diǎn)：①免疫功能降低，胃、膽汁和尿中常有細(xì)菌生長，易發(fā)生感染，常見感染通常依次為慢性支氣管炎、肺炎、尿路感染、皮膚軟組織感染、膽道感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥和敗血癥等。②常見致病菌為革蘭陰性桿菌，其次為金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬和真菌等。③常有心血管、呼吸道疾患、前列腺肥大、糖尿病等疾病基礎(chǔ)?？咕委熢瓌t：①宜選用殺菌劑，但盡量避免毒性明顯的藥物。常用青霉素類、頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺類。②劑量宜低，一般為成人劑量的2/3～3/4。可按腎功能減退程度調(diào)整。青霉素劑量不宜過大，且需分次給藥，以防“青霉素腦病”。③有條件的應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測個體化給藥，特別是必須選用毒性明顯的品種如萬古霉素類、氨基糖苷類時。④不良反應(yīng)多見，且易于疏忽，需嚴(yán)密觀察主動發(fā)現(xiàn)，及時處理。⑤重視綜合治療，糾正水、電解質(zhì)紊亂，密切注視心、肝、腎功能變化。（4）抗菌藥物在新生兒中的應(yīng)用新生兒抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①體內(nèi)酶系統(tǒng)不成熟，影響藥物代謝滅活。②腎功能發(fā)育不全，經(jīng)腎排泄的藥物清除減緩。③血漿白蛋白與藥物結(jié)合能力低，游離藥物濃度高。④胞外液容量大，藥物清除相對緩慢，清除半減期延長。這些因素大多使血藥濃度增高，毒性反應(yīng)增多?？咕委熢瓌t:①通常宜選用安全有效的殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。②劑量應(yīng)按體重計(jì)算。新生兒的藥動學(xué)過程隨日齡而變化，故應(yīng)按日齡調(diào)整劑量與用藥方案。③避免使用毒性明顯的藥物如氨基糖苷類、氯霉素、多粘菌素、萬古霉素、呋喃類、四環(huán)素類、磺胺藥等。必須應(yīng)用氨基糖苷類、萬古霉素類抗菌藥時，應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測。氟喹諾酮類通常不選用。④避免肌注給藥，以免藥物刺激致疤痕形成影響步行。在兒童中規(guī)范應(yīng)用抗菌藥比成人確有更多的難處，主要表現(xiàn)在：①作為發(fā)熱性的疾病，兒科感染其鑒別診斷的范圍雖然比成人小得多，但從病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查各方面獲得陽性結(jié)果從而作出診斷的難度較大。②規(guī)范收集臨床標(biāo)本、明確病原的難度大，即使作痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)都有相當(dāng)難度。③國內(nèi)缺少小兒致病菌耐藥長期監(jiān)測的資料以指導(dǎo)合理選藥。④某些抗菌藥在兒童中應(yīng)用的資料不全，常不能明確可否使用或明確具體用藥方案，不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)也較成人困難。⑤病家對規(guī)范用藥不能完全接受，增加了醫(yī)務(wù)人員的壓力。面對現(xiàn)況，更需要在規(guī)范用藥上下功夫。國內(nèi)大系列關(guān)于兒童常見致病菌的種類及其藥敏的報道很少，更缺乏相應(yīng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)定期發(fā)布的信息，因此難以全面系統(tǒng)的歸納?？傮w上，從城市兒科醫(yī)院收集的標(biāo)本測定結(jié)果看，常見致病菌及其藥敏狀況與成人有許多相似之處，少數(shù)致病菌存在特異。革蘭陰性菌的比例約60％。革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌超過三分之二，其中一半以上為大腸桿菌，常是呼吸道分泌物、尿培養(yǎng)等最多見的細(xì)菌。三分之二的大腸桿菌對氨芐西林呈耐藥，對一代、二代和某些三代頭孢（噻肟）的耐藥率可超過40%。與成人相似，對β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類和阿米卡星非常敏感，但對環(huán)丙沙星的耐藥率很低，這與兒童中忌用氟喹諾酮類抗菌藥有關(guān)。至于克雷伯菌屬、變形桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌等對上述抗菌藥的敏感率一般比成人為高。近十余年腹瀉患兒大便培養(yǎng)以志賀菌屬最多見，以往鼠傷寒桿菌比例增多的狀態(tài)已改變，志賀菌屬對氨芐西林、一代頭孢、慶大霉素、磺胺等耐藥明顯，對部分三代頭孢、氨曲菌等的耐藥率也見增長（12.5～50%）,對頭孢他定、阿米卡星等仍很敏感。腸桿菌科細(xì)菌所以耐藥，產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLS）是一重要原因，其中以克雷伯菌屬、大腸桿菌屬產(chǎn)酶率為突出，產(chǎn)酶率可達(dá)40％以上，對酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類等呈高度敏感，對頭孢高度耐藥。嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌的培養(yǎng)條件特殊，規(guī)范獲取標(biāo)本要求嚴(yán)，因此，這些細(xì)菌所占的比例僅約十分之一，要比實(shí)際比例為低。流感桿菌對復(fù)方磺胺的耐藥率高，其產(chǎn)酶率已近30%,對氨芐西林的耐藥率也近30%。對二代頭孢敏感率見下降，有10～20％對頭孢克羅耐藥。對氯霉素敏感，對三代頭孢、阿奇霉素、碳青霉烯類極為敏感。絕大多數(shù)卡他莫拉菌產(chǎn)酶，對二代、三代頭孢、阿莫西林/克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ-TMP等敏感。成人中極為常見的銅綠假單胞菌在兒童中致病明顯為少。在闌尾炎膿液標(biāo)本中?？煞蛛x到，但對頭孢他定、四代頭孢、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素等極敏感。不動桿菌、產(chǎn)堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等其他非發(fā)酵菌在兒科尚未成為重要致病菌。革蘭陽性菌的比例稍比成人高（約40%）。分離到的葡萄球菌中以凝固酶（－）葡萄球菌為多，這與成人中以金葡菌為多不同，而耐甲氧西林菌株也以凝固酶（－）葡萄球菌（MRCNS）為高（約70％），耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（約15％）明顯低于成人（60～80%）。MRSA和MRCNS對萬古霉素、替考拉寧、全部敏感，對利福平、磷霉素耐藥率低。大多MRSA對SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多對SMZ－TMP耐藥。大多數(shù)甲氧西林敏感的葡萄球菌對耐酶青霉素、頭孢、氨基糖苷類、新大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感。腸球菌屬多來自尿路，以糞腸球菌為多。對萬古霉素、替考拉寧全敏感，對氨芐西林、呋喃妥因也較敏感，對慶大霉素的耐藥率見增長。屎腸球菌較耐藥。肺炎球菌中值得重視的是耐青霉素（PRSP）和不敏感菌株（PISP）。雖然PRSP目前僅≥10％，但PISP的比例高，不少城市已超過50～60%。PSSP對青霉素、頭孢等均敏感，但對大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類耐藥率已增高。PISP、PRSP對三代、四代頭孢、萬古霉素、碳青霉烯類、利福平非常敏感，已出現(xiàn)耐三代頭孢的菌株。其他鏈球菌屬絕大多數(shù)為A組β溶血性鏈球菌，對青霉素、頭孢菌素、酶抑制劑復(fù)合劑、林可霉素類很敏感，但常對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。（5）抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用妊娠期抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①血漿容量大，藥物分布容積增加，血藥濃度較妊娠前為低，故劑量應(yīng)采用常規(guī)量上限。②孕婦對某些藥物的毒性作用較敏感，如四環(huán)素和紅霉素酯化物易致肝毒性。③氯霉素、四環(huán)素類、磺胺藥、TMP、呋喃類、氟喹諾酮類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、萬古霉素、異煙肼等易透過胎盤，對胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)?？咕委熢瓌t：孕婦任何感染需用抗菌藥時必須考慮對母體和胎兒的影響，我國參照美國FDA對抗菌藥在孕期應(yīng)用時的危險性分類規(guī)定來選藥。即①B類藥：動物研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘裕珜θ祟愌芯课匆娢ｋU性，孕婦有明確指征時慎用。包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉素/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利褔布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因等。②C類藥：動物實(shí)驗(yàn)顯示毒性、人類研究資料不充分，其應(yīng)用對孕婦益大于危險性，故孕婦在確有用藥指癥時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用。包括亞胺培南、氯霉素、克拉霉素、萬古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺-TMP、氟喹諾酮類、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、異菸肼、吡嗪酰胺類等。③D類藥：已證實(shí)對人類有危險性、孕婦避免應(yīng)用，但確有應(yīng)用指征、且益大于可能風(fēng)險時嚴(yán)密觀察下慎用，藥物包括氨基糖苷類、四環(huán)素類。④X類藥：對人類致畸，危險性大于受益，孕婦禁用，藥物包括奎寧、乙硫異煙胺、利巴韋林。綜上所述，孕