多發(fā)性骨髓瘤的治療2課件

多發(fā)性骨髓瘤的治療2河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科邢麗娜主要內(nèi)容

高質(zhì)量緩解的意義

緩解質(zhì)量的評價

獲得長期高質(zhì)量緩解的途徑

—整體治療策略

—預(yù)后分層的個體化治療檢查優(yōu)點局限骨髓穿刺涂片簡便便宜漿細(xì)胞侵犯程度低估（易稀釋、侵犯的不均一性）骨髓活檢簡便、便宜更能準(zhǔn)確反映侵犯程度，尤其是穿刺圖片失敗時是必需的疼痛血清、尿蛋白電泳簡便、便宜M蛋白檢測的敏感性:0.2-0.6g/L24小時尿的收集常常不完全免疫固定電泳

M蛋白檢測:0.12–0.25g/L

簡便非定量費(fèi)用較蛋白電泳貴FLC判斷sCR的指標(biāo)適合用于輕鏈性骨髓瘤寡分泌/不分泌型MM的治療反應(yīng)分析敏感性未高于免疫固定電泳費(fèi)用較免疫固定電泳貴骨髓免疫組化/熒光判斷sCR的指標(biāo)可識別克隆性漿細(xì)胞費(fèi)用貴于骨髓形態(tài)/病理檢查骨髓免疫表型（多參數(shù)流式）敏感性高(10–4)價格高,實驗室要求高骨髓分子學(xué)檢測（ASORQ-PCR）目前敏感性最高的檢測(可達(dá)到10–6)（ASO:等位基因特異性寡核苷酸）費(fèi)時、價格高實驗室要求高影像學(xué)(MRI,PET)

可檢測不分泌腫瘤團(tuán)塊反應(yīng)全身狀況價格貴PET尚不普及評價MM緩解質(zhì)量的方法比較Harousseau,J.-L.etal.Blood2009;114:3139-3146sCR的臨床意義意義說明快速識別治療是否獲得緩解在完整的Ig水平降低前數(shù)周游離輕鏈水平濃度即降低評估殘留疾病的敏感性更高即使免疫固定電泳為陰性，游離輕鏈水平仍可能持續(xù)異常劑量減少在減量或者提前中斷治療之后評價療效是否充分早期復(fù)發(fā)標(biāo)志物在免疫固定轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃灾皵?shù)月可識別是否復(fù)發(fā)識別游離輕鏈逃逸定期監(jiān)測游離輕鏈可檢測是否存在游離輕鏈逃逸預(yù)后價值有研究表明基線游離輕鏈對于新診斷的進(jìn)展型MM具有預(yù)后意義，獲得sCR的MM患者延緩疾病復(fù)發(fā)，生存預(yù)后更佳1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V1.20112.JagannathS.ClinLymphomaMyeloma.2007;7(8):518-523.3.DispenzieriA,etal.Blood.2006;107(8):3378-83.4.DurieBG,etal.Leukemia.2006Sep;20(9):1467-73.

sCR患者總體生存期更長歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)：多參數(shù)流式細(xì)胞檢測(MFC)Haematologica,2008,93:431免疫學(xué)反應(yīng)(IR)較CR/sCR更好預(yù)測PFS和TTPJClinOncol.

2011Apr20;29(12):1627-33.目前CR及MRD檢測存在局限性JesusF.San-MiguelandMaria-VictoriaMateos.Hematology2009:555-565.主要內(nèi)容

高質(zhì)量緩解的意義

緩解質(zhì)量的評價

獲得長期高質(zhì)量緩解的途徑

—整體治療策略

—預(yù)后分層的個體化治療多發(fā)性骨髓瘤關(guān)注全程管理支持治療初始治療鞏固治療維持治療復(fù)發(fā)治療適合移植的患者不適合移植的患者鞏固/維持治療MM治療流程誘導(dǎo)治療鞏固治療一線治療后鞏固治療維持治療挽救性治療復(fù)發(fā)舊VADDEXSCT選擇少新Thal/DexVDRev/DexCyBorDVTDVRDSCTVD/VRD不適合移植患者的治療選擇身體健壯或脆弱?特異并發(fā)癥?低劑量治療?低劑量MPT?低劑量bortezomib?低劑量MP?低劑量Dex?低劑量Len/dex?CTDa?Cyc/pred?腎臟:基于硼替佐米?出現(xiàn)或既往血栓性或心血管事件：基于硼替佐米?高危細(xì)胞遺傳學(xué):基于硼替佐米,基于Len?PN病史:基于Len健壯否是老年+體弱基于IMiD基于硼替佐米?MPT?CTDa?Rd?MPR(取決于正在進(jìn)行的試驗結(jié)果)?VMPLudwigetal.Oncologist2010;15:6–25不適合移植MM患者治療推薦SanMigueletal.NEnglJMed2008;359:906–917Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259–2266Palumboetal.ASH2009(abstract128);oralpresentationMateosetal.ASH2009(abstract3);oralpresentationPalumboetal.Blood2008;112:3107–3114Faconetal.Lancet2007;370:1209–1218Hulinetal.JClinOncol2009;27:3664–3670Waageetal.Blood2010[Epub6May]Wijermansetal.IMW2009(abstract116)Rajkumaretal.LancetOncol2010;11:29–37Palumboetal.ASH2009(abstract613);oralpresentation適合移植患者的治療選擇誘導(dǎo)化療基于硼替佐米:硼替佐米/dexVTDPADVTD-PACE(TT3)(VCD)(VRD)干細(xì)胞動員高劑量美法侖干細(xì)胞輸注基于IMiD:(Thal/dex)TADCTDVTDVTD-PACE(TT3)(Rd)(VRD)‘常規(guī)’VADCyDexLudwigetal.Oncologist2010;15:6–25適合移植患者的治療選擇SCT后≧VGPR?是否二次移植?鞏固治療

Thal？VTD？來那度胺?鞏固治療:

沙利度胺劑量?

持續(xù)時間?

聯(lián)合其它新藥?不治療Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25復(fù)發(fā)/難治性MM治療推薦新藥一線治療?一線治療中出現(xiàn)PN?考慮auto-SCT或allo-SCT重復(fù)或更改一線治療?一線治療為:是否是否改變藥物種類，在以下情況之后:重復(fù)治療，在以下情況之后：使用新藥MPTMPV使用新藥可改善生存期?Len/dex?萬珂?/脂質(zhì)體阿霉素?萬珂?

/dex?CTD?VTD?CVD?PAD?緩解時間長?一線治療持續(xù)時間短?一線治療無毒性?Len/dex?Cy/dex?苯達(dá)莫司汀??修改劑量的萬珂???VD?萬珂?/脂質(zhì)體阿霉素?Len/dex?CVD?PAD?Len/dex?CRD?緩解時間短?長期治療?毒性Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25

不同新藥對于MM患者腎功能損傷的逆轉(zhuǎn)程度DimopoulosMA,etal.leukemia2013;27;423-429硼替佐米使骨髓瘤相關(guān)骨病獲益更大硼替佐米大量臨床前和臨床研究對骨吸收抑制作用（破骨細(xì)胞）對骨形成刺激作用（成骨細(xì)胞）由于其抗骨髓瘤活性，對骨有直接作用，但并非唯一的作用硼替佐米獨(dú)有的骨合成代謝作用Terposetal.Blood2007;110:1098–1104Terposetal.Leukemia2007;21:1875–1884

破骨細(xì)胞

成骨細(xì)胞骨形成形成活性形成活性免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）沒有有效數(shù)據(jù)硼替佐米

誘導(dǎo)獲得高質(zhì)量緩解確認(rèn)最大療效鞏固和維持療效

最佳療效最佳療效

最佳療效最佳療效初次判定期確認(rèn)期鞏固期維持期（至少4個療程）（2個療程）（2個療程）

MM指標(biāo)水平持續(xù)不變療程468緩解程度整體治療是獲得最大療效的保障主要內(nèi)容

高質(zhì)量緩解的意義

緩解質(zhì)量的評價

獲得長期高質(zhì)量緩解的途徑

—整體治療策略

—預(yù)后分層的個體化治療10050Survival%多發(fā)性骨髓瘤仍然是一種不可治愈的疾病，異質(zhì)性強(qiáng)，生存差異大均不反映MM細(xì)胞本身特性D-S分期系統(tǒng)

影響MM預(yù)后的主要因素血鈣β2-MG白蛋白M蛋白的量血紅蛋白水平血鈣骨質(zhì)破壞程度ISS分期系統(tǒng)

新藥運(yùn)用

骨髓微環(huán)境

細(xì)胞遺傳學(xué)MM療效和預(yù)后大為改觀建立細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的新的預(yù)后分層模式和治療策略非常必要近年獲得重大進(jìn)展mSMART2.0：多發(fā)性骨髓瘤的分類22FISHDel17pt(14;16)t(14;20)GEP高危

特征

其他所有，包括：超二倍體

t(11;14)**t(6;14)FISHt(4;14)?

1q擴(kuò)增細(xì)胞遺傳學(xué)13號染色體缺失或亞二倍體PCLI>3%復(fù)雜核型高危中危標(biāo)危MikhaeletalMayoClinicProceedings.2013AprillastreviewedMarch2014新藥物對高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的影響硼替佐米VMP一線治療：對具有(4;14),t(14;16),del17p的患者有效

(Mateos3859)VD一線治療：對有或沒有t(4;14)+/-del17患者的療效相當(dāng)(Harousseau353)對具有del17患者的療效差(Avet-Loiseau957)VTD,VMP,VMPT一線治療克服了與t(4;14)+/-del17相關(guān)的不良預(yù)后(Cavo351,1868)VCD一線治療：消除了13q-或t[4;14]的負(fù)性預(yù)后影響；有消除del17不良預(yù)后影響的趨勢(Einsele131)PLD（聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一線治療對t(4;14)患者有效(Reece3861)沙利度胺沙利度胺/地塞米松一線治療不能克服del13、t(4;14)或del17(Zamagni349)維持治療不適于del13和del17患者來那度胺RD±硼替佐米可以克服經(jīng)FISH檢測的細(xì)胞遺傳學(xué)異常[t(4;14)、del13q和+1q21]的不良預(yù)后，但不能克服del17p的不良預(yù)后(Reece2009,Dimopoulos2011)2012年Mayoclinic推薦的MM危險分層對應(yīng)的治療策略總結(jié)ASCT、硼替佐米等新藥廣泛應(yīng)用使得MM的緩解率、緩解質(zhì)量顯著提高；高質(zhì)量且長期的緩解是MM患者獲得長期生存乃至‘治愈’的前提，也是MM治療的目標(biāo)；包括誘導(dǎo)治療、強(qiáng)化（ASCT)、鞏固、維持及解救治療的整體治療策略，是獲得長久高質(zhì)量緩解，提高M(jìn)M整體長期生存的關(guān)鍵；分子遺傳學(xué)是影響MM預(yù)后的主要內(nèi)在因素，基于靜態(tài)預(yù)后+治療反應(yīng)（MRD監(jiān)測）的預(yù)后