非酒精性脂肪性肝病診療現(xiàn)狀

關(guān)于非酒精性脂肪性肝病診療現(xiàn)狀脂肪性肝?。‵LD）酒精性肝病（ALD）非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）輕癥酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化非酒精性單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

NASH相關(guān)肝硬化脂肪肝的分類第2頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

正常肝臟NAFLD第3頁,共79頁，2024年2月25日，星期天定義NAFLD是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，其病理學改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史。疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關(guān)性肝硬化和肝細胞癌。NAFLD是21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重要的慢性肝病問題。NAFLD定義和類型第4頁,共79頁，2024年2月25日，星期天NAFLD是歐美等西方發(fā)達國家肝功能異常和慢性肝病最常見的原因普通成人NAFLD患病率為20%-33%，其中NASH和肝硬化分別占10%-20%和2%-3%肥胖癥患者SFL患病率為60%-90%、NASH為20%-25％、肝硬化為2%-8%2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%-55%和27%-92%中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166.NAFLD流行病學第5頁,共79頁，2024年2月25日，星期天中國人群中代謝綜合征和超重的流行率GuDF,etal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeandoverweightamongadultsinChina[J].Lancet,2005,365:1398–405.第6頁,共79頁，2024年2月25日，星期天MetabolicsyndromeOverweight2000-2001年中國MS及超重者的估算總數(shù)GuDF,etal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeandoverweightamongadultsinChina[J].Lancet,2005,365:1398–405.第7頁,共79頁，2024年2月25日，星期天FanJG,et,al.FattyliverandthemetabolicsyndromeamongShanghaiadults.[J].JGastroenterolHepatol,2005,20:1825-1832.脂肪肝和代謝綜合征密切相關(guān)第8頁,共79頁，2024年2月25日，星期天GuDF,etal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeandoverweightamongadultsinChina[J].Lancet2005,365:1398–405.FanJG,FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina[J].JHepatol,2009,50(1):204-210.展玉濤.兒童非酒精性脂肪性肝病研究進展[J].實用肝臟雜志，2006,9(2):101-103.范建高，賈繼東．脂肪性肝病診療進展[M].人民衛(wèi)生出版社，北京，第二版：72.我國高血脂、高血壓、糖尿病、肥胖癥患者逐漸增加，NAFLD發(fā)病率也越來越高！兒童NAFLD發(fā)病率約2%-4%，發(fā)達地區(qū)成人NAFLD發(fā)病率約15%！莊輝院士：我國脂肪肝患者至少有1.16億，已超過慢乙肝患者(9300萬)！NAFLD在中國形勢很嚴峻第9頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

5-10y

10-15y10y單純性脂肪肝NASH肝硬化肝病相關(guān)死亡

17%15-25%

亞急性肝衰竭HCC肝移植后復(fù)發(fā)NAFLD的自然史及轉(zhuǎn)歸McCulloughAJ.Theclinicalfeatures,diagnosisandnaturalhistoryofnonalcoholicfattyliverdisease.ClinLiverDis2004;8:521.AlwisNMW.Non-alcoholicfattyliverdisease:Themistgraduallyclears.JournalofHepatology,2008,48(1):S104–S112.第10頁,共79頁，2024年2月25日，星期天129例NAFLD定群研究觀察13.7年NASH71例，肝硬化4例19人死亡：肝臟相關(guān)2.8%vs0.2%總?cè)巳盒难?5.5%vs7.5%總?cè)巳?/p>

NAFLD病死率的調(diào)查Ekstedt.M,et,al.Long-termfollow-upofpatientswithNAFLDandelevatedliverenzymes.JHepatology,2006,44(4):865-873.第11頁,共79頁，2024年2月25日，星期天NAFLD可使＜50歲患者壽命縮短4歲，＞50歲者縮短10歲；NASH5年和10年生存率分別為67％和59％，而同期對照ASH分別為38％和15％；NAFLD隨著BMI和血糖升高，壽命明顯縮短，死亡率增高，但死因主要為代謝綜合征相關(guān)腫瘤、動脈粥樣硬化性心腦血管事件，肝病相關(guān)死亡主要見于NASH患者;Dam-LarsenS,etal.Longtermprognosisoffattyliver:riskofchronicliverdiseaseandDeth.Gut2004;53:750-55.MatteoniCa,etal.Nonalcoholicfattyliverdisease:aspectrumofclinicalandpathologicalseverity.Gastroenterology1999;116:1413-19；AdamsLA,etal.Thenaturalhistoryofnonalcoholicfattyliverdisease:apopulationbasedcohortstudy.Gastroenterology,2005;129:113-21.影響NAFLD預(yù)后的主要因素第12頁,共79頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性因素

向心性肥胖（55－90％）2型糖尿?。?0－50％）/胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50－70％）繼發(fā)性因素中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻(細菌過度繁殖)其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合質(zhì)缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病,IBD先天性代謝性疾?。╳ilson病，α1AT缺乏，線粒體病變）NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性相關(guān)因素第13頁,共79頁，2024年2月25日，星期天脂肪肝:+

二次打擊：TG/FA↑IR、氧應(yīng)激線粒體功能不全細胞因子、營養(yǎng)改變脂肪毒：NASH：脂質(zhì)異位/MSLCFATG/FA↓

脂肪乙酰CoA

二酰甘油神經(jīng)酰胺圖：NAFLD：二次打擊與脂肪毒CaveM,etal.Nonalcoholicfattyliverdisease:predisposingfactorsandtheroleofnutrition.TheJournalofNutritionalBiochemistry,2007,18(3):184-195.NAFLD的發(fā)病機制第14頁,共79頁，2024年2月25日，星期天糖耐量異常血脂異常高血壓肥胖高尿酸血癥高血凝低纖溶高同型半胱氨酸血癥內(nèi)皮功能異常微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病膽結(jié)石MS組分NAFLD是代謝綜合癥的肝臟表現(xiàn)第15頁,共79頁，2024年2月25日，星期天無脂肪肝輕度脂肪肝重度脂肪肝P值例數(shù)66458377809空腹血糖受損2012（30.3%)3312(39.5%)377(46.6%)<0.001糖尿病231(3.5%)635(7.6%)139(17.2%)<0.001高甘油三脂血癥1171(16.8%)3739(43.0%)558(66.3%)<0.001血壓（≥130/85)2918(41.9%)4729(54.4%)603(71.6%)<0.001BMI≥251467(22.1%)4629(55.3%)729(90.1%)<0.001AST或ALT≥1×ULN493(7.1%)1877(21.6%)506(60.1%)<0.001脂肪肝的嚴重度(B超)和代謝綜合征危險因素相關(guān)（n＝16486）HsiaoP.J,etal.Significantcorrelationsbetweenseverefattyliverandriskfactorsformetabolicsyndrome.JGastroenterolHepatol2007;22(12):2118-2123.NAFLD是代謝綜合癥的肝臟表現(xiàn)第16頁,共79頁，2024年2月25日，星期天儲存熱量不足過多熱量脂肪細胞

TG↑肌肉TG↑肝TG↑細胞TG↑全身TG肥胖胰島素抵抗中心性肥胖是代謝綜合征的發(fā)病源頭第17頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PaschosPetal.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandmetabolicsyndrome.ClinClinLiverDis2007,11:105-??117.胰島素抵抗是MS的核心第18頁,共79頁，2024年2月25日，星期天胰島素敏感狀態(tài)胰島素抵抗狀態(tài)LeclercqIA.Insulinresistanceinhepatocytesandsinusoidallivercells:Mechanismsandconsequences.JHepatol.2007,47:142-156.胰島素糖輸出糖利用脂肪貯存脂肪組織肌肉血糖正常19糖輸出糖利用脂肪組織肌肉胰島素脂肪貯存高血糖高胰島素血癥FFAFFAFFA胰島素抵抗與胰島素敏感示意圖第19頁,共79頁，2024年2月25日，星期天20流行病學21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年第20頁,共79頁，2024年2月25日，星期天21流行病學另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群第21頁,共79頁，2024年2月25日，星期天22脂肪肝的發(fā)病機制第一次打擊學說胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細胞沉積由此可見胰島素信號傳導的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素第22頁,共79頁，2024年2月25日，星期天23第23頁,共79頁，2024年2月25日，星期天24脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝硬化脂肪堆積致肝腫大可逆轉(zhuǎn)疤痕組織形成疤痕組織無法逆轉(zhuǎn)結(jié)締組織生成破壞肝細胞病變不可逆轉(zhuǎn)第24頁,共79頁，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪性肝病診療現(xiàn)狀第25頁,共79頁，2024年2月25日，星期天推薦1診斷標準1.1臨床診斷；1.2病理學診斷；1.3影像學診斷；1.4MS診斷推薦2排除標準

合并病毒性肝病的排除方法；關(guān)于乙醇攝入量的界定推薦3病情評估

綜合各影響因素，進行有效的病情評估中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.NAFLD的診斷策略第26頁,共79頁，2024年2月25日，星期天NAFLD需符合以下條件(1)無飲酒史或飲酒量折合乙醇量<140g/周(女性<70g/周)(2)排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等特定疾病(3)肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486推薦1.1臨床診斷第27頁,共79頁，2024年2月25日，星期天獲取病史來源患者（生活習慣、飲食、運動、體重記錄）、家庭/家族、工作及周圍環(huán)境代謝性疾病家族簇集傾向肥胖、DM、脂代謝紊亂、高血壓、CHD、痛風DM大于15年、肥胖大于20年對預(yù)測NAFLD進展有價值非肥胖/DM者體格性消瘦、VF集聚、AT營養(yǎng)不良、鐵負荷、低氧血癥、與小腸細菌過度繁殖及TNFα相關(guān)的前驗狀態(tài)、藥物性損害病史收集第28頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝功能檢查糖代謝指標脂代謝指標促炎狀態(tài)促凝狀態(tài)血管內(nèi)皮功能異常氧應(yīng)激相關(guān)指標自身抗體排除項目：病毒學指標、其他代謝內(nèi)分泌異常等NAFLD實驗室檢查第29頁,共79頁，2024年2月25日，星期天NASHALT,AST,GGT異常的發(fā)生率：GGT↑為60-70%,ATL↑為40-50%,AST↑為20-30%,線粒體AST、AST/ALT(AAR)↑更有意義美國NHANES-III：15676人調(diào)查，69％的轉(zhuǎn)氨酶增高主要與NAFLD及MS有關(guān)，單純性FL也可出現(xiàn)ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8，但小于2，這與ALD不同ALT、AST增高是損傷肝細胞釋放，但AST尚與竇狀隙細胞廓清障礙有關(guān)GGT為膜結(jié)合酶，來自肝、腎、胰管和胰腺泡細胞、腸、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高與肝細胞損傷及修復(fù)相關(guān)，GGT持續(xù)增高為IR的獨立危險因素ALT、AST、GGT診斷意義第30頁,共79頁，2024年2月25日，星期天是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是體內(nèi)最敏感的急性期反應(yīng)蛋白之一，半壽期19小時，正常血中濃度低于5mg/L,組織損傷6－8小時血濃度升高10－100倍以上CRP對炎癥和組織損傷的反應(yīng)反映了細胞因子信號的放大作用，與IL-1、IL-6及TNFα有關(guān)IR、動脈硬化為亞臨床慢性炎癥狀態(tài)，CRP增高是獨立危險因子，是較長期（可達6年以上）的評估指標由于減肥、體力活動、飲食改善時CRP常明顯下降，故CRP是基礎(chǔ)治療的有效監(jiān)測指標超敏CRP診斷意義第31頁,共79頁，2024年2月25日，星期天ThePathologyCommitteeoftheNASHClinicalResearchNetwork.Hepatology,2005,41;1313-21.

活動性評分（NAS，0-8)脂變(0-3)

一<5%;5-33%;33-66%;>66%小葉炎癥(0-3)

一0,<2;2-4;>4foci/20x氣球樣變(0-2)

一無,

少,

許多/顯著纖維化評分(0-4)Masson's

TrichromeI期a,b:

Zone3，竇周

c:僅匯管區(qū)II期:

Zone3+匯管區(qū)/匯管周圍III期:

橋接IV期:

肝硬化注：NAS0－2分排除NASH；3－4分為可疑NASH；大于5分診斷NASH推薦1.2NAFLD的組織學積分系統(tǒng)第32頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（％）NAFLD活動度積分(NAS)ThePathologyCommitteeoftheNASHClinicalResearchNetwork.Hepatology,2005,41;1313-21.

第33頁,共79頁，2024年2月25日，星期天BAAT系統(tǒng)2000.AUC0.84BMI,年齡≥50歲,ALT≥2ULN,TG≥1.7mmolFibroTest2001.AUC0.84α2M,HPT,GGT,APOA1,SB歐洲肝纖維化組(ELF)

2008.AUC0.82-0.93HA,PⅢNP,TIMP-1HA評分系統(tǒng)(Suzuki),2005,AUC0.87-0.92年齡,BMI,AAR,糖尿病,HAMayo模式(NAFLDFibrosisScore)2007AUC0.79-0.89年齡,BMI,PLT,Alb,AAR,高血糖NAFLD肝纖維化Panelmarkers評估系統(tǒng)第34頁,共79頁，2024年2月25日，星期天脂肪性肝病的診斷通常無需肝活檢證實影像學檢查能發(fā)現(xiàn)肝活檢>33%的肝細胞脂肪變性符合彌漫性脂肪肝的B超診斷標準，否則需要有CT檢查證實診斷影像學不能區(qū)分單純性脂肪肝與脂肪性肝炎SaadehSetal.,Theutilityofradiologicalimaginginnonalcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology2002;123:745-750中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.推薦1.3影像學診斷第35頁,共79頁，2024年2月25日，星期天腹型肥胖腹腔內(nèi)脂肪面積≧100cm2NAFLD的瞬時彈性超聲（Fibroscan)對肝硬度的檢查以KPa值為10作為＞F2(臨床明顯纖維化)的cutoff值，AUC為0.86，敏感性為88%，特異性為72%F1-2(6.8-8.4)與F3-4(35.4-59.1)有明顯差異(Fukuzawa,06)頸動脈內(nèi)中膜（IMT）增厚（脂肪/纖維脂肪浸潤），IMT≥1.1mm者為早期動脈硬化征象，NASH﹥HCV﹥HBV，且與肝纖維化程度密切相關(guān)影像學評估第36頁,共79頁，2024年2月25日，星期天符合以下任意3項或3項以上指標者：腹型肥胖：腹圍>90cm（男），>80cm（女），和/或BMI≥25kg/m2（不分男女）TG增高：≥1.7mmol/L或用藥HDL-C下降：＜1.03（男）

和<1.29mmol/L（女）

血壓增高：≥130mmHg/85mmHg或用藥空腹血糖增高：FPG≥5.6mmol/L或有糖尿病史。如果IFG大于5.6mmol/L則建議作OGTT

RevisedaccordingtotheATPIIIandIDFdefinitionsforMtSIFGdefinedasADAcriteria2004

ObesitydefinedasAsian-Pacificcriteria2000.中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486推薦1.4改良的MS的診斷標準第37頁,共79頁，2024年2月25日，星期天可導致脂肪肝的全身性疾病近期內(nèi)服用可導致ALT和GGT增高或脂肪肝的相關(guān)藥物(包括中草藥)各種常見的(乙肝、丙肝）和少見的（自身免疫性，

Wilson病，a1-抗胰蛋白酶缺乏癥）肝病肝臟惡性腫瘤、感染，膽道疾病對于

血清HBVDNA<104IU/mL的HBsAg陽性患者，如果存在代謝紊亂則其ALT異常可能系由于脂肪肝所致中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486推薦2排除標準第38頁,共79頁，2024年2月25日，星期天過量飲酒：每日飲用乙醇大于

50克/天

或

350克/周，考慮酒精性肝損傷；適量飲酒：男性每日飲用乙醇小于20克（140克/周），女性每日飲用乙醇小于10克（70克/周），考慮為“非酒精性”飲酒量介于兩者之間者為不確定的因素

…，其脂肪肝考慮既有酒精中毒又有代謝紊亂損肝的可能中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486推薦2排除標準第39頁,共79頁，2024年2月25日，星期天對于代謝紊亂（腹型肥胖、糖尿病、血脂異常和代謝綜合征）患者，需通過肝功能試驗和超聲檢查來證實有無NAFLD對于ALT增高和/或影像提示脂肪肝者，必需作必要的檢查和基本的試驗

明確NAFLD的診斷(推薦

1)尋找潛在的代謝紊亂

排除其他疾病(推薦

2)

評估NAFLD/NASH可能的嚴重性具體包括人體學指標、血壓，血液學和生化指標，血清免疫學和病毒學指標，以及反映胰島素敏感性的相關(guān)指標。中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486推薦3病情評估第40頁,共79頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未明確診斷的患者；有進展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學肝硬化證據(jù)者；入選藥物臨床試驗和診斷試驗的患者；由于其他目的而行腹腔鏡檢查的患者；患者強烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后。中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486肝活檢組織學評估適用范圍第41頁,共79頁，2024年2月25日，星期天中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486首要目標：改善IR，防治MS及其相關(guān)終末期器官病變,改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間;次要目標：減少肝臟脂肪沉積并避免“二次打擊”,減少NASH和肝功能失代償發(fā)生;NASH患者則需阻止肝病進展，減少或防治肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生！NAFLD的治療目標第42頁,共79頁，2024年2月25日，星期天戒除劣習合理膳食控制體重適量運動心情愉悅中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486治療措施：改變生活方式第43頁,共79頁，2024年2月25日，星期天飲食蛋白質(zhì)20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運動中度以上活動60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行以期減少熱卡400kcl/d,促進減重美國NIH及DHHS/ADG對基礎(chǔ)治療的推薦方案第44頁,共79頁，2024年2月25日，星期天作者治療研究設(shè)計病例數(shù)療程轉(zhuǎn)氨酶肝組織學Andersen,1991飲食開放414-23月改善脂肪變改善，纖維化無改善Ueno，1997飲食+鍛煉開放153月改善脂肪變改善Kugelmas,2003飲食+鍛煉開放83月改善N/AZhu,2003飲食+鍛煉開放3412月改善N/AHickman,2004飲食+鍛煉開放3115月改善N/AHuang,2005飲食開放1612月無顯著差別NASH評分改善（9/15）長期基礎(chǔ)治療可降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶第45頁,共79頁，2024年2月25日，星期天單純基礎(chǔ)治療很少能使脂肪性肝炎逆轉(zhuǎn)減肥和改善IR對NAFLD的改善并不總是有效；依從性不足40%少數(shù)患者在體重下降后反而出現(xiàn)肝組織炎癥、壞死及纖維化加重正?；虿话?型糖尿病者，基礎(chǔ)治療無助于脂肪肝的消退;基礎(chǔ)治療賈繼東,白啟軒.非酒精性脂肪性肝病治療策略[J].臨床內(nèi)科雜志,2008,25(11):733-735.田艷麗,陸倫根.保肝藥在脂肪性肝病治療中的地位[J].臨床肝膽病雜志,2010,26(3):253-254.基礎(chǔ)治療尚存在的問題第46頁,共79頁，2024年2月25日，星期天胰島素增敏劑二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥orlistat,Sibutramine,Rimonabant調(diào)脂藥Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥Sartanicagents抗炎保肝藥輔助治療PPC,甘草酸制劑，UDCA,VitE,VitC，NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺抗炎細胞因子PTX，Infliximab(在AH中有臨床研究報告)腸道微生態(tài)調(diào)整劑Problotics治療措施：藥物治療第47頁,共79頁，2024年2月25日，星期天令人遺憾的陰性結(jié)果第48頁,共79頁，2024年2月25日，星期天能量穩(wěn)態(tài)失衡、引發(fā)NASH的機制除IR外，尚有哪些？IR無法解釋所有的NASH胰島素增敏劑的合適目標治療人群所有NASH人群，還是伴隨糖尿病/糖耐量異常等已有IR證據(jù)的NASH人群？應(yīng)用胰島素增敏劑的治療終點或臨床治療目標取得NASH患者生化學、影像學、組織學脂肪變改善的近期終點，還是阻止/延緩肝臟病變（組織學纖維化和肝硬化）進展、阻止或延緩糖尿病/糖耐量異常等與IR相關(guān)MS發(fā)生/進展，進而減少心腦血管事件的遠期終點？最佳劑量和最佳療程基礎(chǔ)治療的執(zhí)行與其他伴隨用藥的影響抗炎保肝藥作為綜合治療方案的必要性。。。TZD陰性結(jié)果引發(fā)的思考第49頁,共79頁，2024年2月25日，星期天抗炎保肝是NAFLD綜合治療的重要內(nèi)容之一；

[1]NAFLD患者接受基礎(chǔ)治療并輔以抗炎保肝藥物治療以阻止其肝病進展；[2]NASH/進展性肝纖維化的高危人群,難以長期堅持基礎(chǔ)治療的患者，輔助使用抗炎保肝意義重大；

[3]指南推薦：基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者，輔助使用抗炎保肝藥[4]曾民德.重視費酒精性脂肪性肝病的綜合處理[J].內(nèi)科理論與實踐,2008,3(1):1-4.田艷麗,陸倫根.保肝藥在脂肪性肝病治療中的地位[J].臨床肝膽病雜志,2010,26(3):253-254.施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,31(9):526-529.中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.抗炎保肝輔助NAFLD治療的必要性第50頁,共79頁，2024年2月25日，星期天指南提醒：對存在明顯肝功能損害(例如轉(zhuǎn)氨酶>3ULN)、肝功能不全或失代償期肝硬化患者，慎用血管緊張素受體抑制劑、胰島素增敏劑及他汀類藥物！[1]建議：調(diào)脂過程中若發(fā)生藥物性肝損害,待肝功能恢復(fù)至一定程度，才能使用藥物糾正代謝紊亂；藥物治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高者可選用合適的保肝抗炎藥物[2，3]中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.范建高.調(diào)脂治療期間出現(xiàn)肝功能異常怎么辦？[J].疾病.專家論壇,2006,(2):14-17.施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,2010,31(9):526-537.抗炎保肝輔助NAFLD治療的必要性第51頁,共79頁，2024年2月25日，星期天抗炎保肝藥物能修復(fù)生物膜，拮抗氧化應(yīng)激及(或)脂質(zhì)過氧化，并具有抗凋亡、抗炎及抗纖維化等作用，從而阻止肝病進展，減少肝硬化和肝功能衰竭的發(fā)生。施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,2010,31(9):526-537.抗炎保肝藥物可有效防治肝炎和纖維化第52頁,共79頁，2024年2月25日，星期天抗炎保肝藥的臨床應(yīng)用第53頁,共79頁，2024年2月25日，星期天中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.指南推薦需保肝抗炎的患者第54頁,共79頁，2024年2月25日，星期天保肝抗炎藥

甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等；指南建議

根據(jù)疾病活動度和病期及藥物效能和價格合理選用，選用1-2種中西藥，療程通常需6-12個月。中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.指南推薦的保肝抗炎藥物第55頁,共79頁，2024年2月25日，星期天甘草酸藥理作用抗炎保肝抗生物氧化穩(wěn)定細胞膜抗肝纖維化解毒，抗肝臟毒物對內(nèi)源性類固醇的影響吳錫銘.反式甘草酸的研究[J].醫(yī)院傳染病學雜志1997.7(1)6-8.第56頁,共79頁，2024年2月25日，星期天甘草酸OhtsukiK,AbeY,ShimoyamaY,etal.BiolPharmBull,1998,21(6):574-578.KawadaN,HasegawaI,SakagamiY,etal.Jinflammation.1989,9(1):29.HaoYuan,Wan-ShengJi,Ke-XiangWu,etal.WorldJGastroenterol,2006,12(28):4578-4581.甘草酸甘草酸制劑阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)關(guān)鍵酶PLA2第57頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PGI2TXA2LTB4LTC4(Pg/g)與模型組比較：**P<0.01****************甘草酸對Galn+FCA慢性肝損傷小鼠模型肝勻漿液PGI2、TXA2、LTB4和LTC4的影響（n=30）茹仁萍,吳錫銘,方紅英.甘草酸18H差向異構(gòu)體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響[J].中國藥業(yè),2001,10(9):29.甘草酸炎癥介質(zhì)釋放第58頁,共79頁，2024年2月25日，星期天與模型組比較：*P<0.05，**P<0.01甘草酸制劑對NASH大鼠肝臟勻漿液MDA、GSH和SOD濃度的影響劉梅梅,王棟,陳曉蓉.甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物對非酒精性脂肪肝大鼠的影響[J].安徽醫(yī)科大學學報,2010,45(6):770-773.甘草酸具有抗氧化、抗自由基的作用第59頁,共79頁，2024年2月25日，星期天與安慰劑組比較：*P<0.05*甘草酸對體內(nèi)CYP2E1酶活性的影響安慰劑組甘草酸組單個受試者反應(yīng)CYP2E1酶活性指標涂江華.甘草酸對CYP450酶的影響及其機制研究.中南大學博士論文，2010，5甘草酸抑制CYP2E1活性，減輕氧應(yīng)激第60頁,共79頁，2024年2月25日，星期天KwonHM,etal.Blockadeofcytokine-inducedendothelialcelladhesionmoleculeexpressionbylicoriceisoliquiritigeninthroughNF-kappaBsignaldisruption.

ExpBiolMed(Maywood).2007;232:235–45甘草酸減輕TNF-α介導的毒性反應(yīng)第61頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Western印記法檢測α-SMA蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達水平**與對照組比較：**P<0.01懂玲,孫劍勇,朱新宇.甘草酸對肝星狀細胞增殖、活化及細胞外基質(zhì)合成的影響[J].中國臨床醫(yī)學,2006,13(1):70-71.甘草酸抑制HSC及ECM合成,延緩肝纖維化進程第62頁,共79頁，2024年2月25日，星期天甘草酸制劑在肝病中的應(yīng)用評價抗炎是甘草酸類最主要的藥理作用，作用機制明確肝病界內(nèi)廣泛認可（被四大肝病指南明確推薦）應(yīng)用范圍最廣(可用各種內(nèi)科肝病的抗炎保肝治療)肝臟各種生化指標改善作用速度快，幅度大安全性較好，不良反應(yīng)偶發(fā)且輕微，堅持用藥可消失[1]王宇名.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.[2]宋育林,等.常用保肝藥的臨床療效評價和合理應(yīng)用[J].胃腸病學,2009,12(12):766-729.第63頁,共79頁，2024年2月25日，星期天甘草酸制劑的研發(fā)歷程第64頁,共79頁，2024年2月25日，星期天補充丟失磷脂修復(fù)細胞完整結(jié)構(gòu)修復(fù)細胞膜

王浩淵,等.膿毒癥肝損害機制和多烯磷脂酰膽堿的抗炎護肝作用研究進展[J].肝臟,2007,12(4):313-315.劉梅,等.多烯磷脂酰膽堿對肝細胞保護機制的研究進展[J].肝臟,2006,11(1):43-45.多烯磷脂酰膽堿修復(fù)細胞膜第65頁,共79頁，2024年2月25日，星期天多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿調(diào)節(jié)脂代謝第66頁,共79頁，2024年2月25日，星期天甘草酸和磷脂酰膽堿的完美結(jié)合第67頁,共79頁，2024年2月25日，星期天甘草酸:抗炎保肝作用得到公認天晴甘平協(xié)同保肝磷脂酰膽堿:修復(fù)肝細胞膜作用得到公認雙效協(xié)同保肝帶給患者更多療效，更低治療費用天晴甘平：雙效協(xié)同保肝第68頁,共79頁，2024年2月25日，星期天茹仁萍，吳錫銘.18-α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較[J].浙江醫(yī)學,2001,8(23):466.劉方,等.藥物磷脂復(fù)合物研究進展國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊19965（17）300.甘草酸二銨吸收效率增加，甘草酸抗炎保肝療效增強；磷脂酰膽堿發(fā)揮修復(fù)肝細胞膜功能！天晴甘平：甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物第69頁,共79頁，2024年2月25日，星期天天晴甘平顯著改善NASH動物模型血