化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝2024/3/25化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第一節(jié)概述藥物代謝定義：指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排除體外。–第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(PhaseI)：官能團化反應(yīng)–第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅡ）：軛合反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝細(xì)胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的藥物代謝酶系其催化的總反應(yīng)是:存在于肝臟及其它肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中主要是通過活化分子氧，是其中一個氧原子和有機物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。CYPsNADPH+H++O2+R-H

NADP++H2O+R-OH第二節(jié)藥物代謝的酶化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝CYP-450屬于體內(nèi)的氧化還原酶系，除了催化上述氧化反應(yīng)外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺CYP-450是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝二、還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進行還原反應(yīng)（包括得到電子，加氫反應(yīng)，脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。另一個重要的酶系是醛酮還原酶。一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇脫氫生成醛、酮?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝三、過氧化物酶和其它單加氧酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進行氧化和1.4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝四、水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多數(shù)存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。通常酰胺類化合物比脂類化合物比脂類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排除?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在藥物分子的官能團上一、氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等。（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1.含芳環(huán)藥物的代謝主要是在CYP-450酶系催化下進行化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝以氧化代謝生成酚為主，如保泰松代謝為活性羥布宗而活性增強；苯妥英代謝為羥基苯妥英失活。引入羥基，得相應(yīng)的酚類，發(fā)生在芳環(huán)的對位。有吸電子取代基，發(fā)生在間位。兩個芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝2.含烯烴和炔烴藥物的代謝先生成環(huán)氧物再轉(zhuǎn)化為反式二羥基化合物，如卡馬西平代謝為活性的環(huán)氧卡馬西平，再進一步生成二羥基卡馬西平?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（二）飽和碳原子的氧化1.含酯環(huán)和非酯環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物的氧化主要為羥基化再進行ω－氧化及ω－1氧化，如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸易在環(huán)上羥基化醋磺己脲化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝噴他佐新的氧化代謝烯丙位和羰位的碳基α易被氧化芐位碳易氧化2.和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝3.其他結(jié)構(gòu)非芳香雜環(huán)化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發(fā)生氧化，先生成羥基化合物，進而會進一步氧化生成羰基化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（三）含氮化合物的氧化主要發(fā)生在兩個部位：在和氮原子相連接的碳原子上發(fā)生N-脫烷基化和脫氮反應(yīng)N-氧化反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝1.N-脫烷基化和脫氮反應(yīng)與氮原子相連的烷基氮原子應(yīng)有氫原子，該氫原子被氧化成羥基，生成的羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

生成相應(yīng)的伯胺和仲胺叔胺脫羥基的速度較快–得到的仲胺多具母體藥物的生物活性利多卡因氧化常得到脫一個烴基的代謝物再脫一個烴基就較困難化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝2.N-氧化反應(yīng)含α-氫的藥物–與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基–生成的α-羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物–發(fā)生碳-氮鍵斷裂無α-氫的藥物–特丁基胺不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（四）含氧化合物的氧化1.醚類：氧化O－脫烷基化生成醇、酚及羰基等。如鎮(zhèn)咳藥可待因脫甲基后生成嗎啡產(chǎn)生成癮性。吲哚美辛脫甲基失活。2.醇類：氧化為醛、酮，醛再氧化為酸.3.酮類：還原為醇，有時產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體.化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脫烷基：如6－甲基巰嘌呤脫甲基得6－巰基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反應(yīng)：氧化為亞砜和砜，如阿苯達唑代謝活化為亞砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：如塞替哌體內(nèi)脫硫代謝活化生成替哌，硫噴妥氧化脫硫成戊巴比妥。4.亞砜類藥物的代謝：氧化為砜或還原為硫醚，如舒林酸代謝活化為硫醚化合物后發(fā)揮作用。氧化為砜則無活性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（六）醇和醛的氧化含醇羥基藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝二、還原反應(yīng)（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（一）羰基的還原醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結(jié)合–易于排泄化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（二）硝基化合物的還原硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物氯霉素的還原代謝化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝（三）偶氮化合物的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進行的?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝三、脫鹵素反應(yīng)常為氧化脫鹵素（常見）和還原脫鹵素代謝，氯霉素中的二氯乙?；x氧化為酰氯，產(chǎn)生毒性。氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝四、水解反應(yīng)含酯和酰胺結(jié)構(gòu)易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等也可在體內(nèi)的酸催化下進行產(chǎn)物的極性較其母體藥物強化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

立體位阻對水解速度的影響阿托品（Atropine）有較大位阻–在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄–剩余部分也未進行酯水解代謝化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝利用酯和酰胺在體內(nèi)可進行水解代謝的性質(zhì)，可將含具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設(shè)計成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解，釋放出具有治療活性的藥物。這樣，可減少藥物刺激性，增加穩(wěn)定性，或延長釋放時間，延長療效；也可用來減少藥物的苦味，改善藥物的味覺?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第四節(jié)第II相的生物轉(zhuǎn)化藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中的極性基團，如羥基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下與內(nèi)源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合，形成水溶性的代謝物。這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)，又稱第Ⅱ相生物結(jié)合。化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

一、葡萄糖醛酸軛合與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四種類型，特例：新生兒使用氯霉素會引起“灰嬰綜合癥”與其不能結(jié)合有關(guān)）具可離解的羧基（pKa3.2）和多個羥基–通常成半縮醛–無生物活性，易溶于水能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合–成O-、N-、S-苷Glu化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

葡萄糖醛酸結(jié)合物的過程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微體中UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成結(jié)合物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

含有羥基的藥物代謝的常見形式成O-葡萄糖苷酸的結(jié)合物是最常見的形式–含羥基、羧基的藥物較多可通過官能團代謝得到羥基和羧基–體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝二、硫酸酯化軛合含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個重要的代謝途經(jīng)–如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素不如與葡萄糖醛酸結(jié)合普遍–機體的硫酸源較少–硫酸酯酶的活性強形成的硫酸結(jié)合物易分解化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

硫酸軛合藥物的結(jié)構(gòu)特點類似甾類激素的藥物類似兒茶酚的藥物–沙丁胺醇（Salbufamol）–異丙腎上腺素（Koprenaline）化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

三、氨基酸軛合含有羧基的藥物(代謝物)可與體內(nèi)氨基酸形成結(jié)合代謝物–如甘氨酸、谷氨酰胺等化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝溴苯那敏的代謝化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝四、谷胱甘肽軛合是含有硫醇基團的三肽化合物清除由于代謝產(chǎn)生的有害的親電性物質(zhì)。當(dāng)多鹵代烴在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時會對生物體內(nèi)大分子進行?；斐啥拘?，谷胱甘肽通過和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成酰化谷胱甘肽，解除了毒性。化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝五、乙?；椇纤苄越档停话闶求w內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y(jié)合–酰胺類藥物在水解后，芳硝基類藥物在還原后形成的氨基–都可能進行乙?；Y(jié)合對堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進行的很少，但大多數(shù)芳香伯胺由于其堿性中等極易進行乙?；磻?yīng)一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝六、甲基化軛合除生成季銨鹽外一般水溶性降低，不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排