抗慢性心功能不全藥

抗慢性心功能不全藥2024/3/26抗慢性心功能不全藥心肌收縮力↓心排出量↓腎缺血腎功能障礙水鈉潴留血容量↑小動(dòng)脈收縮后負(fù)荷↑心肌缺血心肌耗氧量↑室壁張力↑心室舒張末期及壓力↑

（前負(fù)荷↑）靜脈淤血體、肺循環(huán)淤血RAAS↑兒茶酚胺↑心內(nèi)膜下灌注↓靜脈壓↑抗慢性心功能不全藥第一節(jié)

慢性心功能不全的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

抗慢性心功能不全藥一.影響心功能的生理因素

1.

心肌收縮性

（1）增加心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+（2）激動(dòng)β1受體（3）抑制磷酸二酯酶2.

心率：

心臟的每分鐘輸出量=每搏輸出量×心率

3.

前負(fù)荷

4.

后負(fù)荷

抗慢性心功能不全藥二.心功能不全時(shí)神經(jīng)激素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

1.

交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活

3.

精氨酸加壓素分泌增加4.心鈉素（心房利鈉因子，atrialnatriureticfactor，ANF）增加

5.

其他內(nèi)源性局部激素系統(tǒng)的變化

抗慢性心功能不全藥第二節(jié)

抗慢性心功能不全的藥物的作用及分類

抗慢性心功能不全藥一.抗慢性心功能不全藥的基本作用

1.加強(qiáng)心肌收縮力

2.減慢心率

3.擴(kuò)張血管降低心臟前、后負(fù)荷

4.排鈉利尿

抗慢性心功能不全藥二.抗慢性心功能不全藥的分類

1.正性肌力藥物

（1）強(qiáng)心甙類（2）非強(qiáng)心甙類正性肌力藥物

①β1受體激動(dòng)藥②磷酸二酯酶抑制劑③具有多種作用機(jī)制的正性肌力藥物

2.利尿劑

（1）泮利尿劑（2）噻嗪類利尿劑（3）保鉀利尿劑3.擴(kuò)血管藥

（1）主要擴(kuò)張靜脈的藥物（2）主要擴(kuò)張動(dòng)脈的藥物（3）既擴(kuò)張動(dòng)脈又?jǐn)U張靜脈的藥物抗慢性心功能不全藥第三節(jié)

常用的抗慢性心功能不全藥

抗慢性心功能不全藥一．正性肌力藥

由于CHF患者心肌收縮力減弱，正性肌力藥能使心室功能曲線左上移，增加每搏作功，降低心室充盈壓，減輕癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量，心功分級(jí)的效果明顯。正性肌力藥物包括強(qiáng)心甙類和cAMP依賴性正性肌力藥物。

抗慢性心功能不全藥（一）強(qiáng)心甙類

抗慢性心功能不全藥來源及化學(xué)構(gòu)效關(guān)系

強(qiáng)心甙=糖+甙元（配基）甙元=甾核+不飽和內(nèi)酯不飽和內(nèi)酯：五元不飽和內(nèi)酯；六元不飽和內(nèi)酯。糖的種類：D-葡萄糖；D-洋地黃毒糖；L-鼠李糖；L-黃花夾竹桃糖；D-夫糖。甾核要求：（1）C3、C14、C17位β構(gòu)型（2）AB環(huán)順式；BC環(huán)反式；CD環(huán)順式糖的作用：（1）增加配基的水溶性；（2）增加配基的穩(wěn)定性；（3）增加配基對(duì)細(xì)胞膜的通透性；（4）增加配基對(duì)心肌的附著性。甙類：一級(jí)甙（西地蘭）、二級(jí)甙（地高辛、洋地黃毒甙）抗慢性心功能不全藥藥理作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）2.負(fù)性頻率作用

（negativechronotropicaction）3.對(duì)心肌電生理特性的影響4.對(duì)心電圖的影響5.對(duì)其他系統(tǒng)的影響抗慢性心功能不全藥正性肌力作用的特點(diǎn)

1.提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使CHF患者心輸出量增加；2.降低CHF患者左室舒張末容積和壓力；3.降低CHF患者心肌耗氧量；4.減慢心率，收縮期縮短，舒張期延長，有利于心衰患者心臟得到很好的休息。抗慢性心功能不全藥強(qiáng)心甙加強(qiáng)心肌收縮力

直接作用

1.強(qiáng)心甙對(duì)尚無神經(jīng)支配的早期雞胚心臟和沒有神經(jīng)支配的蛙心尖都有強(qiáng)心作用

β受體阻斷藥不能阻斷強(qiáng)心甙的強(qiáng)心作用。

利血平耗竭神經(jīng)遞質(zhì)后仍有強(qiáng)心作用。

抗慢性心功能不全藥強(qiáng)心甙對(duì)壓力容積環(huán)的影響

從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系看，衰竭心的壓力容積環(huán)明顯右移，說明其收縮末和舒張末容積都增大，等容收縮時(shí)壓力發(fā)展較慢，搏出量減少。給強(qiáng)心甙后則見壓力容積環(huán)左移下移，舒張期壓力與容積都下降，搏出量增加。N正常心；F衰竭心；D給強(qiáng)心甙后1.舒張期；2.心房收縮；3.等容收縮；4.射血時(shí)；5.等容舒張抗慢性心功能不全藥左心室收縮功能曲線抗慢性心功能不全藥強(qiáng)心甙正性肌力作用機(jī)制

抑制Na+，K+-ATP酶，使Na+泵失靈（約20%），結(jié)果細(xì)胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。再通過Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加；使細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲(chǔ)存增多。心肌收縮加強(qiáng)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+少量增多時(shí)，還能增強(qiáng)Ca2+離子流，使每一動(dòng)作電位2相Ca2+內(nèi)流增加，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過程。強(qiáng)心甙類這一作用具有劑量依賴性。

抗慢性心功能不全藥負(fù)性頻率作用即減慢竇性頻率作用。P-P間期增大。

強(qiáng)心甙加強(qiáng)心肌收縮力，心搏出量增加，強(qiáng)有力的脈搏波作用于竇、弓壓力感受器，反射地提高迷走神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)活性，從而抑制竇房結(jié)，減慢心率。

心率減慢對(duì)充血性心力衰竭的病人是有利的。因?yàn)樾穆蕼p慢可進(jìn)一步延長舒張期，既能使心臟得到更多的休息和較多的血液供應(yīng)及營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充，又能使靜脈回流更加充分，因而有利于增加心肌收縮力，增加心輸出量，改善心功能。但心率減慢不是質(zhì)粒心衰的首要原因。因?yàn)榕R床常在心率減慢之前即可看到強(qiáng)心甙的質(zhì)粒效果。

抗慢性心功能不全藥對(duì)心肌電生理特性的影響

竇↓→（迷走神經(jīng)興奮↑）→竇性心動(dòng)過緩

抑制Na+，K+—ATP酶，細(xì)胞內(nèi)失鉀，4相自發(fā)除極↑

浦f↑→細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+↑，發(fā)生后除極（中毒時(shí)）異位節(jié)律點(diǎn)↑

自律性傳導(dǎo)性→房室傳導(dǎo)速度↓

迷走神經(jīng)興奮，減慢Ca2+內(nèi)流速度抑制Na+，K+——ATP酶，失K+

減小最大舒張電位（中毒時(shí)）①抑制傳導(dǎo)，減慢心室率（治房顫）②房室傳導(dǎo)阻滯（中毒時(shí)）室顫（中毒時(shí)）ERP

心房↓→迷走神經(jīng)↑，K+外流↑，復(fù)極加速→變房撲為房顫，而控制心室率

心室肌，浦f↓（Q-T間期縮短）→抑制Na+，K+——ATP酶，缺鉀，除極發(fā)生在較小膜電位不宜用于室性心動(dòng)過速

抗慢性心功能不全藥對(duì)心電圖的影響

治療量：T波：幅度減小，波形壓低甚至倒置。S-T段：降低呈魚鉤狀。P-R：間期延長，反映房室傳導(dǎo)減慢。Q-T：間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和ADP縮短。P-P：間期延長則是竇性頻率減慢的反映。中毒量：強(qiáng)心甙會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化?？孤孕墓δ懿蝗帉?duì)其他系統(tǒng)的影響

1.交感神經(jīng)及外周血管阻力

①正常人：強(qiáng)心甙直接收縮血管平滑肌，動(dòng)脈壓升高，外周阻力增高；與交感神經(jīng)無關(guān)；②CHF患者：用藥后，因交感神經(jīng)活性降低，其效應(yīng)超過直接收縮作用，血管阻力下降，心輸出量及組織灌流增加，動(dòng)脈壓不變或略升；

③中毒量：強(qiáng)心甙明顯增強(qiáng)交感神經(jīng)活性。

2.利尿作用

①CHF患者：用藥后，加強(qiáng)心肌收縮力，使腎血流量增加，明顯利尿；②正常人或非心性水腫患者：用藥后利尿作用，是由于抑制腎小管細(xì)胞對(duì)Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收的結(jié)果

3.神經(jīng)系統(tǒng)

中毒量，可興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐；嚴(yán)重中毒時(shí)，還引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥。

抗慢性心功能不全藥強(qiáng)心甙體內(nèi)過程取決于藥物的極性，極性取決于甾核上的羥基數(shù)量和糖部分的數(shù)量。

極性：洋地黃毒甙＞地高辛＞西地蘭＞毒毛旋花子甙K

羥基：14位12、14位12、14位5、14位（10位醛基）糖：3糖3糖4糖3糖

吸收：洋地黃毒甙＞地高辛＞西地蘭＞毒毛旋花子甙K90%-100%60%-85%20%-40%2%-5%（1）個(gè)體差異顯著，對(duì)同一制劑吸收率不同。（2）不同廠家生產(chǎn)的片劑吸收程度差異更大。抗慢性心功能不全藥肝腸循環(huán)：洋地黃毒甙地高辛西地蘭毒毛旋花子甙K26%7%少極少消膽胺：與強(qiáng)心甙形成絡(luò)合物，中斷肝腸循環(huán)——用于解毒。血漿蛋白結(jié)合率：洋地黃毒甙地高辛西地蘭毒毛旋花子甙K26%7%少少長、慢效中效短、速效排泄：地高辛：

經(jīng)腎原形排泄60%-90%，腎功能不全慎用

西地蘭：

經(jīng)腎排泄80%-90%。

毒毛旋花子甙K：全以原形從腎排泄，因其水溶性高。

抗慢性心功能不全藥常用強(qiáng)心甙的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

洋地黃毒甙digitoxin

地高辛digoxin

毛花甙丙cediland

毒毛花甙Kstrophanthink

生物利用度%90——10060-8540＜10蛋白結(jié)合率%9725252-5肝腸循環(huán)%267起效時(shí)間口服0.5-2h口服1-2h靜脈10min靜脈10min靜脈5min達(dá)峰時(shí)間（h）8-124-81-21-2作用持續(xù)時(shí)間（d）4-71-21-21-2作用完全消失時(shí)間2-3周3-6d3-6d2-3d有效血藥濃度10-35ng/ml0.5-2ng/ml半衰期5-7d36h33-36h33h分布容積（L/kg）0.65.1-8.1全效量（mg）0.8-1.20.75-1.250.8維持量（mg）0.05-0.30.125-0.50.25-0.5抗慢性心功能不全藥強(qiáng)心甙臨床應(yīng)用1.慢性心功能不全（CHF）

2.某些心律失常

（1）心房纖顫（首選）

（2）心房撲動(dòng)（最常用）

（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

抗慢性心功能不全藥治療慢性心功能不全（CHF）評(píng)價(jià)

（1）高血壓病、心臟瓣膜疾病、先天性心臟病等所致的CHF：通過正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，緩解動(dòng)脈系統(tǒng)缺血和靜脈系統(tǒng)淤血現(xiàn)象，效果較好；（2）繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF：因心肌能量產(chǎn)生障礙，而強(qiáng)心甙不能改進(jìn)能量的產(chǎn)生，效果較差，治療應(yīng)以對(duì)因治療根除原發(fā)疾病為主；（3）肺原性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或活動(dòng)性心肌炎如風(fēng)濕活動(dòng)期的CHF：因心肌缺氧，又易發(fā)生強(qiáng)心甙中毒，使藥量也受限制，難以發(fā)揮充分療效，也較差；（4）心肌外機(jī)械因素引起的頑固性CHF：包括嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎，因左心室舒張充盈受限，強(qiáng)心甙療效更差甚至無效，常需改用或加用其它藥物治療。

抗慢性心功能不全藥1.腸道反應(yīng)2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及視覺障礙3.心臟毒性反應(yīng)（1）浦肯野纖維自律性增高及遲后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的異位節(jié)律的出現(xiàn)；（2）房室傳導(dǎo)抑制；（3）竇房結(jié)自律性降低?？孤孕墓δ懿蝗帒?yīng)用注意事項(xiàng)1.地高辛中毒濃度為＞3.0ng/ml，洋地黃毒甙中毒濃度為＞45ng/ml。2.給予全效量前需了解患者在2-3周之內(nèi)是否用過任何強(qiáng)心甙類制劑，如有洋地黃樣殘余作用，需減少全效量劑量，以免中毒。3.低鉀血癥、房室傳導(dǎo)阻滯、高鈣血癥、甲狀腺功能低下、缺血性心臟病、急性心肌梗塞、心肌炎和腎功能損害慎用強(qiáng)心甙類。用藥期間應(yīng)注意隨訪檢查心電圖、血壓、心率及心律、血電解質(zhì)（血鉀、血鈣、血鎂）、腎功能，有條件者作血藥濃度監(jiān)測。對(duì)下列情況者禁用強(qiáng)心甙類：①任何強(qiáng)心甙類中毒；②室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)；③預(yù)激綜合征伴心房顫動(dòng)或撲動(dòng)；④梗阻型肥厚性心肌病（若伴心力衰竭或心房顫動(dòng)仍可考慮）。

抗慢性心功能不全藥應(yīng)用注意事項(xiàng)6.老年人肝腎功能不全、表觀分布容積減小或電解質(zhì)平衡失調(diào)者，對(duì)本類藥物耐受低，須用較小劑量。7.與兩性霉素B、皮質(zhì)激素或排鉀利尿藥如布美他尼、依他尼酸等合用時(shí)，可引起低血鉀而致洋地黃中毒。8.與奎尼丁同用，可使本類藥物濃度增高（90%的患者提高一倍），宜減量應(yīng)用，原因是奎尼丁自組織中置換出地高辛的結(jié)果。地高辛與維拉帕米或地爾硫卓合用，可提高地高辛的血藥濃度，引起嚴(yán)重心動(dòng)過緩。卡托普利、胺碘酮亦可使地高辛血藥濃度增加。消膽胺、新霉素在腸中與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，降低血藥濃度。9.有嚴(yán)重或完全性房室傳導(dǎo)阻滯的患者在應(yīng)用強(qiáng)心甙時(shí)不應(yīng)同時(shí)應(yīng)用鉀鹽，但在與噻嗪類利尿藥同用時(shí)常須給予鉀鹽，以防止低血鉀?？孤孕墓δ懿蝗帍?qiáng)心甙類的中毒與解救

1.氯化鉀2.苯妥英鈉3.利多卡因4.阿托品5.異丙腎上腺素6.Fab片段強(qiáng)心甙類中毒者立即停用強(qiáng)心甙類和排鉀利尿藥抗慢性心功能不全藥給藥方法全效量：即負(fù)荷量或“洋地黃化”，為短時(shí)期內(nèi)給予足夠的劑量，獲得足夠的效應(yīng)。維持量：以小劑量補(bǔ)充每天代謝和排泄的消除量，稱維持量?？孤孕墓δ懿蝗帲ǘヽAMP依賴性正性肌力藥物

1．β受體激動(dòng)劑

2．磷酸二酯酶抑制劑

3．具有多種作用機(jī)制的正性肌力藥物：

多巴胺

多巴酚丁胺扎莫特羅

異波帕胺

氨力農(nóng)

米力農(nóng)

依諾昔酮

伊馬唑呾

匹莫苯評(píng)價(jià)氟司喹南維司力農(nóng)抗慢性心功能不全藥多巴胺（dopamine）

小劑量（0.5-2μg/（kg·min））靜滴主要激動(dòng)多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴(kuò)張，腎血流量及腎小球?yàn)V過率增加；中等劑量（2-10μg/（kg·min））靜滴激動(dòng)β1和β2受體，分別擴(kuò)張腎血管使尿量增多與增強(qiáng)心肌收縮，擴(kuò)張外周血管。僅在大劑量（大于10μg/（kg·min））靜滴時(shí)才激動(dòng)α1受體，大多數(shù)患者可以避免。常規(guī)劑量2-10μg/（kg·min）靜滴。5min起效，持續(xù)5-10min，消除半衰期約為2min。多數(shù)病人靜滴開始時(shí)按0.5-2μg/（kg·min），10分鐘內(nèi)按1-4μg/kg逐漸遞增，多數(shù)病人在1-3μg/（kg·min）即可生效。在9例充血性心力衰竭患者中，靜脈輸入10μg/（kg·min）可使心輸出量增加87%，每搏量增加54%，7例患者平均壓增加。Maskin等報(bào)導(dǎo)，靜息時(shí)CHF患者用多巴胺后，每搏量指數(shù)從17.1±5.2增至23.3±8.1ml/m2，肺毛細(xì)血管楔壓從3±0.17kPa（22.7±1.27mmHg）降至2.73±0.147kPa（20.5±1.1mmHg）。運(yùn)動(dòng)時(shí)，多巴胺只能使心率稍增快，但每搏量指數(shù)和肺毛細(xì)血管楔壓不變。常見的不良反應(yīng)有胸痛、呼吸困難、心律失常（尤其用大劑量）、全身軟弱無力感、心搏快而有力。長期應(yīng)用大劑量有手足疼痛或手足發(fā)冷，外周血管長時(shí)期收縮，可能導(dǎo)致局部壞死或壞疽。禁用于嗜鉻細(xì)胞瘤、閉塞性血管病，包括動(dòng)脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎、凍傷（如凍瘡）、糖尿病性動(dòng)脈內(nèi)膜炎、雷諾病等。頻繁的室性心律失常應(yīng)用本品時(shí)也須謹(jǐn)慎。

抗慢性心功能不全藥多巴酚丁胺（dobutamine）

β1選擇性激動(dòng)藥，無或僅有輕微血管收縮作用，致心動(dòng)過速較輕，改善左室功能的作用優(yōu)于多巴胺。常規(guī)劑量250mg，加入5%葡萄糖注射液中稀釋后，按2.5-10μg/（kg·min）靜脈滴注。1-2min起效，10min達(dá)高峰，持續(xù)數(shù)分鐘。消除半衰期約為2min。有報(bào)導(dǎo)間歇靜脈滴注大劑量長期治療重度心力衰竭，癥狀與運(yùn)動(dòng)耐量改善顯著，但室性心律失常發(fā)生率與死亡率明顯增高。與硝普鈉合用，可導(dǎo)致心排血量微增，肺楔壓略降。不良反應(yīng)有心悸、惡心、頭痛、胸痛、氣短等。下列情況慎用：①心房顫動(dòng)，多巴酚丁胺能加快房室傳導(dǎo)，心室率加快，如須用本品，應(yīng)先給予強(qiáng)心甙類藥物；②高血壓患者可能加重；③對(duì)嚴(yán)重機(jī)械性梗阻，如重度主動(dòng)脈瓣狹窄，多巴酚丁胺可能無效；④室性心律失?？赡芗又兀虎菪募」Ｈ笫褂么罅勘酒?，可能使心肌耗氧量增加而加重缺血?？孤孕墓δ懿蝗幵亓_

（xamoterol）

為β1受體部分激動(dòng)藥，有雙向作用，在靜息時(shí)因交感張力低有輕度β1受體激動(dòng)作用，而當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)因交感張力高有β1受體阻滯作用，使心率減慢。長期治療不使心臟β受體下調(diào)，血流動(dòng)力與運(yùn)動(dòng)耐力改善作用持久，且不增加心肌耗氧量，還有降低輕度心力衰竭患者死亡率的報(bào)導(dǎo)，然而治療重度心力衰竭的大系列隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示它明顯增高死亡率。應(yīng)用價(jià)值尚在研究中。

抗慢性心功能不全藥異波帕胺（ibopamine）

屬多巴胺類藥物，部分作用是激動(dòng)β受體而增加心肌收縮性，能增加心輸出量，降低外周阻力，促進(jìn)利尿。治療CHF能緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力療效與地高辛相似，有應(yīng)用價(jià)值。

抗慢性心功能不全藥氨力農(nóng)（amrinone，氨利酮）

氨利酮最先應(yīng)用治療重癥CHF，口服每次100-200mg，一日三次，每日最大量600mg；靜脈滴注0.75～3mg/kg，靜滴速度為5-10μg/（kg·min）。長期口服少數(shù)患者出現(xiàn)血小板減少，常于用藥2-4周后出現(xiàn)，可致死亡，現(xiàn)僅作短期靜脈滴注用。

抗慢性心功能不全藥米力農(nóng)（milrinone）

米力農(nóng)抑制磷酸二酯酶作用較氨利酮強(qiáng)20～50倍，但不引起血小板減少，為其代用品，臨床口服每次2.5-7.5mg，每日4次；靜脈滴注，12.5-75μg/（kg·min），一般開始10min以50μg/kg，然后以0.375-0.75μg/kg維持。每日最大劑量不超過1.13mg/kg。對(duì)急、慢性充血性心力衰竭均有滿意療效，其增加心臟指數(shù)優(yōu)于氨利酮，對(duì)動(dòng)脈壓和心率無明顯影響。過量可有低血壓、心動(dòng)過速，少數(shù)有頭痛、低血鉀，慎用。心肌梗死急性期忌用。腎功能不全者宜減量。

抗慢性心功能不全藥依諾昔酮（enoximone）

依諾昔酮靜脈注射0.5-3mg/kg，靜脈滴注每分鐘90μg/kg，共10-30min，維持量5-20μg/（kg·min）,可有期前收縮、室上性心動(dòng)過速、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

抗慢性心功能不全藥氟司喹南（flosequinan）

氟司喹南具有平衡擴(kuò)張動(dòng)脈阻力血管與靜脈容量血管的作用。大劑量還有非反射性和非cAMP依賴的正性肌力和正性變時(shí)作用，可通過促進(jìn)Na+-Ca2+交換而發(fā)揮正性肌力作用。小劑量對(duì)心臟無作用，大劑量則加強(qiáng)心肌收縮力并增快心率。大劑量（150mg/d）治療心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)作用較小劑量（75~100mg/d）顯著，但改善運(yùn)動(dòng)耐量的效果反不如小劑量，且死亡率高，其原因不明。匹莫苯和維司力農(nóng)均有輕度磷酸二酯酶抑制作用，因而又有不完全或部分磷酸二酯酶抑制劑之稱，藉以與上述具有顯著磷酸二酯酶抑制作用的制劑區(qū)別。

抗慢性心功能不全藥匹莫苯（pimobendan）

匹莫苯能延長動(dòng)作電位，還增加收縮蛋白尤其是肌凝蛋白C對(duì)Ca2+的敏感性。這種Ca2+促敏作用與細(xì)胞內(nèi)cAMP含量無關(guān)。由于心力衰竭晚期患者cAMP磷酸二酯酶活性下降，但收縮蛋白對(duì)Ca2+敏感性還可能保存；而且部分磷酸二酯酶抑制劑無明顯擴(kuò)血管作用，由血管擴(kuò)張所致神經(jīng)激素系統(tǒng)激活的可能降低，因而其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)可能較持久。臨床研究結(jié)果表明匹莫苯可迅速改善缺血性心肌病伴心力衰竭者的心肌收縮性而對(duì)心肌舒張并無負(fù)性作用，小劑量（5mg/d）對(duì)心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí)、應(yīng)用地高辛和利尿劑治療患者的運(yùn)動(dòng)耐量、氧耗峰值以及生活質(zhì)量的改善較大劑量更明顯，治療六月無耐藥性。尚無增高或降低病死率或致室性心律失常發(fā)生率的報(bào)導(dǎo)。

抗慢性心功能不全藥維司力農(nóng)（vesnarinone）

維司力農(nóng)除具有輕度磷酸二酯酶抑制作用使Ca2+內(nèi)流增加外，還減少滯后的外向和內(nèi)向調(diào)整K+離子流，并延長鈉通道開放增加細(xì)胞內(nèi)Na+。臨床表明小劑量（60mg/d）使心功能Ⅲ級(jí)的有癥狀心力衰竭患者的病死率和致殘率降低，生活質(zhì)量改善，而大劑量（120mg/d）卻明顯增高病死率。其它副作用為可逆性顆粒性白細(xì)胞減少（發(fā)生率2.5%）。

抗慢性心功能不全藥cAMP依賴性正性肌力藥物評(píng)價(jià)cAMP依賴性正性肌力藥物未能改善心力衰竭的自然病程，相反還有致室性心律失常，誘發(fā)心肌缺血，加速基礎(chǔ)心臟病變進(jìn)展和增加死亡率的副作用。cAMP依賴性正性肌力藥使心肌內(nèi)cAMP長期增高，增高的cAMP不僅對(duì)心肌細(xì)胞有直接毒性作用，還可能單獨(dú)或與Ca2+增高共同導(dǎo)致觸發(fā)室性心律失常。這類正性肌力藥物可能僅適合于治療急性心力衰竭，尤其是心臟手術(shù)后心肌抑制所致的收縮性心力衰竭。也可考慮作為慢性心力衰竭患者心功能急性惡化時(shí)的短期輔助治療。

抗慢性心功能不全藥二.尿藥物

藥物類型

藥物名稱

劑量（mg/d）

維持時(shí)間

噻嗪類和氯噻酮

氫氯噻嗪

Dihydrochlorothiazide

12.5-50

1-12h

氯噻酮

Chlorthalidone

12.5-50

1-3d

美托拉宗

Metolazone

1-10

18-25h

氫氟噻嗪

Hydroflumethiazide

25-50

4-6h

環(huán)戊噻嗪

Cyclopenthiazide

0.25

18-24

袢利尿劑

呋塞米

furosemide

20-40

1-7h

布美他尼

Bumetanide

0.5-1

4-6h

依他尼酸

Ethacrynicacid

25-50

1-7h

保鉀利尿劑

螺內(nèi)酯

Spirolacton

25-75

3-5d

阿米洛利

Amiloride

2.5-7.5

4-5d

氨苯喋啶

Triamterene

50-100

8-12h

抗慢性心功能不全藥利尿藥利尿藥是治療心力衰竭的作用機(jī)制是通過抑制腎小管不同部位Na+的重吸收，排鈉利尿，減少循環(huán)血量，從而降低心室充盈壓，減輕肺循環(huán)和體循環(huán)淤血所致的臨床癥狀，療效確切。大多與地高辛、ACEI等其他抗心力衰竭藥聯(lián)合使用。單純舒張性心力衰竭宜慎用，以免前負(fù)荷過度降低。

抗慢性心功能不全藥（一）噻嗪類利尿藥

噻嗪類（臨床常用氫氯噻嗪）和氯噻酮因?qū)儆谝种七h(yuǎn)曲小管和袢升枝遠(yuǎn)端鈉重吸收的利尿藥，僅降低腎臟的稀釋功能，作用強(qiáng)度中等。當(dāng)腎小球?yàn)V過率低于30ml/min時(shí)，利尿作用明顯受限，因而不適合腎血流量明顯減少的嚴(yán)重心衰或伴慢性腎功能不全的患者。其中美托拉宗（metolazone）與噻嗪類制劑不同，利尿作用在腎功能減退時(shí)也不減弱，作用時(shí)間長，一次給藥利尿作用可維持12~24h，與呋塞米合用，效果更好，對(duì)伴慢性腎功能不全的患者非常有效。美托拉宗可引起心悸、胸痛、室顫，在肝昏迷前期及肝昏迷及兒童禁用。

抗慢性心功能不全藥（二）袢利尿藥

袢利尿藥對(duì)袢升枝粗段髓質(zhì)部及皮質(zhì)部鈉離子重吸收均有抑制作用，既降低腎臟的稀釋功能，又降低腎臟的濃縮功能，屬強(qiáng)效利尿藥，臨床常用呋塞米（furosemide），其次為布美他尼（bumetanide）和依他尼酸（etacrynicacid）。袢利尿藥在最大效應(yīng)前，劑量愈大，利尿作用愈強(qiáng)。即使濾過率很低時(shí)，呋塞米給予大劑量（0.5~1g）仍有促進(jìn)利尿作用。靜脈注射療效優(yōu)于口服。

抗慢性心功能不全藥（三）保鉀利尿藥

保鉀利尿藥主要作用于遠(yuǎn)曲小管，通過對(duì)抗醛固酮促進(jìn)的Na+—K+交換（如螺內(nèi)酯）或直接抑制Na+—K+交換（如阿米洛利、氨苯喋啶），保鉀排鈉，屬弱效能利尿藥。大多與噻嗪類和袢利尿藥合用，以加強(qiáng)利尿作用并預(yù)防低鉀血癥。一般不與ACEI合用，以免引起高鉀血癥。但對(duì)袢利尿藥與ACEI聯(lián)用欠佳的心衰患者，尤其是ACEI的治療劑量受患者低血壓或腎功能因素等限制，且醛固酮水平持續(xù)增高者，在密切隨訪血鉀和腎功能的情況下，加用小劑量螺內(nèi)酯，可能減輕心力衰竭癥狀。其機(jī)制可能是螺內(nèi)酯在受體水平拮抗醛固酮對(duì)心腎的不良反應(yīng)，減輕心肌間質(zhì)增生，降低心臟負(fù)荷。

抗慢性心功能不全藥利尿藥的不良反應(yīng)

1.水和電解質(zhì)紊亂：噻嗪類和袢利尿劑過度使用可致低血容量、低鉀血癥、低鈉血癥、低氯堿血癥、低鎂血癥等

2.袢利尿藥可致耳毒性

3.噻嗪類利尿藥長期應(yīng)用高尿酸血癥、高氮質(zhì)血癥及糖耐量降低

4.長期單用保鉀利尿藥可致高鉀血癥

5.長期應(yīng)用利尿藥可能降低心排血量，反而激活RAS，血漿腎素和醛固酮增高

抗慢性心功能不全藥應(yīng)用注意事項(xiàng)

1.噻嗪類利尿藥與磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉過敏反應(yīng)。

2.噻嗪類利尿藥與磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉過敏反應(yīng)。

3.噻嗪類、泮利尿藥與多巴胺合用利尿作用增強(qiáng)。

4.利尿藥與非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥尤其是吲哚美辛合用，能降低各類利尿藥的利尿作用，且腎毒性增加。

5.噻嗪類宜從最小有效劑量開始，以減少副作用的發(fā)生，減少反射性腎素和醛固酮分泌。

6.袢利尿劑與兩性霉素、頭孢菌素、氨基糖甙類等抗生素合用，腎毒性和耳毒性增加?；几哐洶Y者禁用保鉀利尿藥。

抗慢性心功能不全藥利尿藥評(píng)價(jià)利尿藥是治療心力衰竭伴水鈉潴留患者的一線藥物，治療目的是維持恒定的細(xì)胞外液量，從而消除水腫。利尿藥適用于有左或右心室充盈壓增高表現(xiàn)的患者，如頸靜脈壓增高，肝腫大伴肝頸返流陽性，勞力性或夜間陣發(fā)氣促，肺淤血，肺水腫以及心原性水腫等。急性心力衰竭伴肺水腫時(shí)，靜脈推注袢利尿藥（呋塞米）是首選治療。其靜脈擴(kuò)張可在利尿作用出現(xiàn)前迅速減輕前負(fù)荷與癥狀。輕度鈉潴留患者應(yīng)用噻嗪類利尿藥?？色@得滿意療效，中度以上鈉潴留患者多需應(yīng)用袢利尿藥。起始先試小劑量間斷治療，如每周2-3次，利尿效果滿意時(shí)，再增加劑量和（或）連續(xù)服用，病情減輕后再間斷給藥。定期測體重可及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱性水腫，以調(diào)節(jié)利尿藥用量。重度心力衰竭或伴腎功能不全的患者，宜選用袢利尿藥，也可聯(lián)用袢利尿藥和美托拉宗。注意利尿藥用量過大，當(dāng)尿液排泄速度超過水腫液進(jìn)入血漿的速度，會(huì)引起繼發(fā)性醛固酮增多而降低利尿作用，并引起其他并發(fā)癥。頑固性水腫大多聯(lián)合應(yīng)用利尿藥，如大劑量袢利尿劑和噻嗪類、保鉀利尿藥合用，間斷輔以靜脈推注袢利尿劑。噻嗪類或袢利尿劑與ACEI聯(lián)用，可減少利尿劑引起低鉀血癥和RAAS系統(tǒng)激活等副作用，降低耐藥性發(fā)生率。聯(lián)用時(shí)密切注意觀察血壓、血容量、腎功能與血電解質(zhì)改變。

抗慢性心功能不全藥三.擴(kuò)血管藥物

（一）主要擴(kuò)張小動(dòng)脈的藥物：（二）主要擴(kuò)張小靜脈的藥物：（三）動(dòng)、靜脈擴(kuò)張藥：肼屈嗪

哌唑嗪酚妥拉明Ca2+通道阻滯劑

硝酸甘油和其他硝酸酯類硝普鈉ACEI

擴(kuò)血管藥選藥抗慢性心功能不全藥肼屈嗪（hydralazine）

直接擴(kuò)張血管藥，適用于頑固性充血性心力衰竭患者，劑量個(gè)體差異比較大，一般每日2次，每次150mg，也有每日300~400mg，分4次服用。先用小劑量開始，逐漸增到有效劑量。在主動(dòng)脈瓣閉鎖不全或冠心病患者，注意避免主動(dòng)脈血壓過度下降，以免發(fā)生冠狀血管的灌注血管障礙。主要不良反應(yīng)是長期應(yīng)用易致紅斑狼瘡樣綜合征。肼屈嗪可致水鈉潴留，常與利尿劑合用。對(duì)Ⅱ、Ⅲ級(jí)CHF患者，在地高辛、利尿藥為基礎(chǔ)的前提下，聯(lián)用肼屈嗪300mg/d和硝酸異山梨酯160mg/d，降低病死率，增加左心室射血分?jǐn)?shù)已得到證實(shí)。

抗慢性心功能不全藥哌唑嗪（prazosin）

為選擇性α1受體阻斷劑，不引起明顯的反射性心率加快，也不增加腎素分泌。既降低心臟前負(fù)荷，又降低心臟后負(fù)荷。能顯著降低PCWP、右心房壓，同時(shí)使外周阻力顯著降低，心搏功和心臟指數(shù)顯著增加?？诜行?，適于慢性CHF的治療，對(duì)高血壓左心衰的療效最好，次為風(fēng)濕性心瓣膜病并發(fā)全心衰竭，對(duì)缺血性心力衰竭同樣顯示較好療效，對(duì)常規(guī)強(qiáng)心甙加利尿藥治療無效或不顯著的CHF也有效。維持量為每日4~20mg，口服首劑0.5mg，以后每6h1mg。注意首劑現(xiàn)象，表現(xiàn)為惡心、眩暈、頭痛、嗜睡、心悸、體位性低血壓，于睡前服用或自0.5mg開始服用可以避免。嚴(yán)重心臟病、精神病患者慎用。

抗慢性心功能不全藥酚妥拉明（phentolamine）

非選擇性α受體阻斷藥，在慢性心力衰竭患者，降低靜脈壓、PCWP、增加心輸出量。

抗慢性心功能不全藥Ca2+通道阻滯劑

用于治療心力衰竭的Ca2+通道阻滯劑（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見第十七章）有硝苯地平（nifedipine）、尼群地平（nitrendipine）、尼索地平（nisoldipine）和依拉地平（isradipine）。硝苯地平雖然舒張動(dòng)脈較強(qiáng)，降低后負(fù)荷較為顯著，能中度增加心輸出量