醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)MedicalGenetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論

IntroductiontoMedicalGenetics第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和範(fàn)疇1.Whatis遺傳?。╣eneticdisease）?

杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)屬於X連鎖隱性遺傳病，是男性中常見的遺傳性疾病。發(fā)病率約為1/3500活男嬰，女性多為致病基因攜帶者，發(fā)病者罕見，且癥狀較輕。DMD發(fā)病年齡偏小，起病隱襲，病程長，在男患中癥狀較重，且病死率高，患者常常以肌肉的進(jìn)行性萎縮無力並伴有腓腸肌假性肥大為特徵，多在3,5歲發(fā)病，病程進(jìn)展快，大多在20歲左右死於心肺衰竭。患兒由臥到站立有特殊的過程（Gower征），走路為鴨型步態(tài)。DMD由抗肌萎縮蛋白（Dys）基因突變所致，屬於進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥常見類型。已證實人類抗肌萎縮蛋白基因定位於X染色體短臂上(Xp21.1－3)，基因全長約2220kb，含79個外顯子，cDNA長14kb，是目前已知的最大人類基因。1.完全由遺傳因素決定發(fā)病

如單基因遺傳病中的先天性成骨不全癥、白化病、血友病A以及一些染色體病。

2.基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用

單基因遺傳病中的苯丙酮尿癥，早期人們只知道它與遺傳有關(guān)，現(xiàn)在知道吃了含苯丙氨酸量多的食物才誘發(fā)本??；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（俗稱蠶豆?。┏羞z傳基礎(chǔ)外，吃了蠶豆或服用氧化性藥物伯氨喹啉等以後而誘發(fā)溶血性貧血。3.遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳度各不相同

如在唇裂、齶裂、先天性幽門狹窄等畸形中，遺傳度都在70%以上，說明遺傳因素對這些疾病的發(fā)生較為重要，但環(huán)境因素也是不可缺少的。精神發(fā)育障礙、精神分裂癥等疾病也是如此。

另一些疾病，例如在先天性心臟病、十二指腸潰瘍、某些糖尿病等的發(fā)生中，環(huán)境因素的作用比較重要，而遺傳因素的作用較小，遺傳度不足40%，但是就其發(fā)病來說，也必須有這個遺傳基礎(chǔ)。還有一些疾病如脊柱裂、無腦兒、高血壓、冠心病等的發(fā)病，遺傳因素和環(huán)境因素等相當(dāng)重要，遺傳度約50%～60%左右。

4.發(fā)病完全取決於環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)

如燒傷、燙傷等外傷的發(fā)生與遺傳因素?zé)o關(guān)。GeneticDisorders:

disorderscausedwhollyorpartlybygeneticfactors.遺傳?。╣eneticdisease）

把遺傳因素作為惟一或主要病因的疾病。遺傳病：其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，通過這種遺傳基礎(chǔ)、並按一定的方式傳於後代發(fā)育形成的疾病。2.Whatis醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MedicalGenetics）?遺傳（heredity）是生物體的基本生命現(xiàn)象，表現(xiàn)為性狀在親代與子代之間的相似性和連續(xù)性。人類的一切正常或異常的性狀綜合起來看都是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果，但它們在每一具體性狀的表現(xiàn)上可能不盡相同。人類遺傳學(xué)（humangenetics）人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測量以及人種的特徵，同時廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛髮的顏色、耳的形狀等。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）用人類遺傳學(xué)的理論和方法來研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過程及其與臨床關(guān)係（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。側(cè)重於遺傳病的病因?qū)W、病理生理學(xué)的研究。臨床遺傳學(xué)ClinicalGenetics

diagnosistherapy臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）或遺傳醫(yī)學(xué)（geneticmedicine）側(cè)重於遺傳病的預(yù)防、診斷和治療等內(nèi)容。preventionDMD患者約30%為自發(fā)性突變，其餘的為X染色體隱性遺傳。在各種類型突變中，單個或多個外顯子缺失突變患者占65%－70%；無意義或框移造成的點突變占30%，重複占5%－15%：故DMD突變類型主要為缺失，其特點是Xp21上外顯子缺失的不均一性。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查生物化學(xué)檢查基因診斷染色體檢查（X,Y）X染色質(zhì)檢查

X染色質(zhì)的檢查可刮取口腔粘膜、陰道粘膜脫落上皮細(xì)胞，亦可採用絨毛或羊水中胎兒脫落細(xì)胞塗片，經(jīng)硫堇或甲苯胺藍(lán)染色，在光鏡下計數(shù)X染色質(zhì)數(shù)目。Y染色質(zhì)檢查

Y染色質(zhì)檢查適用於具有一個或一個以上Y染色體的個體或細(xì)胞群。生物化學(xué)診斷可對血清酶和蛋白質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。血清肌酸激酶（CK）含量在血清酶學(xué)檢查中最有價值?；蛟\斷產(chǎn)前診斷有2個時間窗口:首選10~12孕周採集絨毛;次選為15~18孕周採集羊水。選擇絨毛進(jìn)行產(chǎn)前診斷的理由有3條:(1)防止母源污染:DMD和SMA以缺失型突變?yōu)橹?母源污染將導(dǎo)致診斷錯誤,發(fā)生血性羊水時若不經(jīng)培養(yǎng)則直接導(dǎo)致診斷錯誤,而絨毛則可通過形態(tài)檢查準(zhǔn)確挑選。(2)早期診斷:如胎兒受累,處理比較方便(夫婦的知情選擇),而且萬一取材失敗或分析中出現(xiàn)問題,還可在稍後時間取羊水;採集羊水在孕中期,萬一發(fā)生血性污染則需進(jìn)行羊水培養(yǎng),迴旋餘地太小,重新取樣時間上比較困難。(3)成功率高:絨毛提取的DNA質(zhì)好量多,成功率高。

確定胎兒性別

如胎兒為男性,則應(yīng)針對先證者的基因突變或多態(tài)性標(biāo)記進(jìn)行分析,確定胎兒是否獲得突變等位基因;如為女性,則可停止基因診斷,因為女性雜合子通常不患病。多重PCRSTR-PCR探針連接多重擴(kuò)增(MLPA)變性高效液相色譜(DHPLC)抗肌萎縮蛋白的免疫組化藥物治療：糖皮質(zhì)激素治療是目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證實有效，可延緩DMD病程的藥物。短期口服激素治療可增強(qiáng)骨骼肌力量和功能，並可能在更長時間內(nèi)穩(wěn)定骨骼肌力量和功能?；蛑委煟豪貌恢苯右鹑祟惣膊。庖咴暂^小的腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，導(dǎo)入人工剪裁的Dys基因?？祻?fù)治療、矯形治療、社會心理治療等。你的女兒有四分之一的概率為DMD的攜帶者，這樣她與正常男性結(jié)婚所生子女當(dāng)中，兒子有八分之一的發(fā)病可能性，而女兒都不會發(fā)病，但會有八分之一為攜帶者的幾率。所以我建議你女兒進(jìn)行產(chǎn)前性別鑒定，選擇生育女兒。最新的《世界癌癥報告》，2012年全世界有1400萬新增癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)820萬。

結(jié)腸癌多基因多步驟發(fā)生過程醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)往往是從醫(yī)學(xué)角度來研究人類疾病與遺傳的關(guān)係。因此，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)也可以說是一門由“遺傳病”這一紐帶把遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)結(jié)合起來的邊緣學(xué)科。第二節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡史1865年Mendel於1865年發(fā)表的《植物雜交實驗》一文揭示了生物遺傳性狀的分離和自由組合規(guī)律，這是科學(xué)意義上的“遺傳學(xué)”誕生的標(biāo)誌1900年Mendel工作的重要價值被發(fā)現(xiàn)，隨即，該學(xué)說被應(yīng)用於解釋一些人類疾病的遺傳現(xiàn)象1901年Garrod描述了4個黑尿癥家系，首次提出了先天性代謝病的概念，並認(rèn)為這種疾病的性狀屬於隱性遺傳性狀1903年Farabee指出短指（趾）為顯性遺傳性狀1908年Hardy和Weinberg研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學(xué)的基礎(chǔ)1909年Nilsson研究數(shù)量性狀的遺傳，用多對基因的加性效應(yīng)和環(huán)境因素的共同作用闡述數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律

這個階段，遺傳學(xué)的理論研究得到充分的發(fā)展，但是限於當(dāng)時的技術(shù)水準(zhǔn)，這些理論的實驗驗證及遺傳物質(zhì)的微觀研究還無法深入開展20世紀(jì)20年代到40年代Griffith和Avery用肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實驗證明了DNA是遺傳物質(zhì)1953年Watson和Crick研究了DNA的分子結(jié)構(gòu)，提出了DNA的雙螺旋模型，使人們認(rèn)識了遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)1952年由於低滲製片技術(shù)的建立（徐道覺等）和使用秋水仙堿獲得了更多中期細(xì)胞分裂像（蔣有興等）後，才證實人體細(xì)胞染色體數(shù)目為46。標(biāo)誌著細(xì)胞遺傳學(xué)的建立

細(xì)胞遺傳學(xué)建立後，相繼發(fā)現(xiàn)Down綜合征為21三體（Lejeune等）、Klinefelter綜合征為47，XXY（Jacob和Strong）等

在染色體顯帶技術(shù)出現(xiàn)後，更多的染色體畸變引起的疾病不斷被發(fā)現(xiàn)和報導(dǎo)20世紀(jì)70年代限制性內(nèi)切酶的使用使研究者首次能夠?qū)NA進(jìn)行可控的操作1978年YWKan（簡悅威）運(yùn)用低滲製片技術(shù)和限制性內(nèi)切酶切技術(shù)實現(xiàn)了對鐮狀細(xì)胞貧血的產(chǎn)前基因診斷80年代聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)出現(xiàn)，實現(xiàn)體外DNA分子快速擴(kuò)增，從而使某些疾病的DNA檢測成為臨床的常規(guī)工作。90年代開始人類基因組計畫醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已成為21世紀(jì)分子醫(yī)學(xué)（molecularmedicine）的主體epigenetics1939年，生物學(xué)家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》中提出了epigenetics這一術(shù)語，並於1942年定義表觀遺傳學(xué)為“生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)係”。1975年，HollidayR對表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了較為準(zhǔn)確的描述，定義為“研究複雜生物發(fā)育時基因活性的時空調(diào)控”。他認(rèn)為表觀遺傳學(xué)不僅在發(fā)育過程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達(dá)改變，這些資訊能經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂在細(xì)胞和個體世代間傳遞，而不借助於DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。1996年JamesG

Herman和StephenBBaylin發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因啟動子區(qū)CpG呈高甲基化狀態(tài)。相同的基因型

不同的表現(xiàn)型基因表達(dá)模式48非編碼，即不依賴於核或者細(xì)胞器的DNA資訊；可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，如DNA甲基化和組蛋白乙醯化都是可逆的；多層次、多途徑，可以發(fā)生在DNA和染色質(zhì)水準(zhǔn)，也可以發(fā)生在複製、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄後和翻譯後。49表觀遺傳學(xué)的特點概述遺傳與表觀遺傳概述表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄後的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑基因印記X染色體失活

以基因型為a/a的母鼠及其孕育的基因型為AVY/a的仔鼠作實驗對象。孕鼠分為兩組，試驗組孕鼠除喂以標(biāo)準(zhǔn)飼料外，從受孕前兩周起還增加富含甲基的葉酸、乙醯膽鹼等補(bǔ)充飼料，而對照組孕鼠只喂飼標(biāo)準(zhǔn)飼料。

結(jié)果試驗組孕鼠產(chǎn)下的仔鼠大多數(shù)在身體的不同部位出現(xiàn)了大小不等的棕色斑塊，甚至出現(xiàn)了以棕褐色為主要毛色的小鼠。而對照組孕鼠的仔鼠大多數(shù)為黃色。分析表明喂以富甲基飼料的孕鼠所產(chǎn)仔鼠的IAP所含CpG島的甲基化平均水準(zhǔn)遠(yuǎn)高於對照組，轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的高甲基化使原該呈異位表達(dá)的基因趨於沉默，毛色也趨於棕褐色。

DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）是一個重要的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑複合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特徵的生物學(xué)過程。組蛋白尾巴的化學(xué)修飾（乙醯化、甲基化及磷酸化等）可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響鄰近基因的活性。其他表觀遺傳機(jī)制除DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、和RNA調(diào)控以外，還有遺傳印跡、X染色體失活、等。遺傳印跡、X染色體失活的本質(zhì)仍為DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑。第三節(jié)遺傳病特點一、遺傳病的特點遺傳病（geneticdisease）把遺傳因素作為惟一或主要病因的疾病。（一）遺傳病的傳播方式一般以“垂直方式”出現(xiàn)，不延伸至無親緣關(guān)係的個體，這在顯性遺傳方式的病例中特別突出。（二）遺傳病的數(shù)量分佈患者在親祖代和子孫中是以一定數(shù)量比例出現(xiàn)的，即患者與正常成員間有一定的數(shù)量關(guān)係。（三）遺傳病的先天性遺傳病往往有先天性特點。所謂先天性是生來就有的特性，如白化病是一種常染色體隱性遺傳病，嬰兒剛出生時就表現(xiàn)有“白化”癥狀。

但不是所有的遺傳病都是先天的，如Huntington舞蹈病是一種典型的常染色體顯性遺傳病，但它往往在35歲以後才發(fā)病。

反過來，先天性疾病也有兩種可能性，即有些先天性疾病是遺傳性的，如白化病

；

有些則是獲得性的，如婦女妊娠時因風(fēng)疹病毒感染，致胎兒患有先天性心臟病，出生時雖然具有心臟病，但按傳統(tǒng)概念來說它是不遺傳的。（四）遺傳病的家族性遺傳病往往有家族性等特點。所謂家族性是疾病的發(fā)生所具有的家族聚集性。遺傳病常常表現(xiàn)為家族性，如Huntington舞蹈病常表現(xiàn)為親代與子代間代代相傳；

但不是所有的遺傳病都表現(xiàn)為家族性，如白化病在家系中很可能僅僅是偶發(fā)的，患兒父母親均為正常。

反過來，家族性疾病可能是遺傳的，如Huntington舞蹈病

；

但不是所有的家族性疾病都是遺傳的。例如有一種夜盲癥（即當(dāng)光線比較弱時，視力極度低下的一種疾?。┦怯伸讹嬍持虚L期缺乏維生素A引起的。（五）遺傳病的傳染性人類朊蛋白?。╤umanpriondiseases）是一種既遺傳又具傳染性的疾病。朊蛋白（prionprotein，PrP）是一種功能尚不完全明確的蛋白質(zhì)。二、人類遺傳病的分類

1.single-genedisorders2.chromosomedisorders3.multifactorialdisorders4.somaticcellgeneticdisorders5.mitochondrialdisorders1.single-genedisorders

單基因病由單基因突變所致。2.multifactorialdisorders多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特徵的一類疾病。

如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕骸用}粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。唇裂（119530）

1/250~1/600先天性心臟病

1/125~1/250神經(jīng)管缺陷（601634）

1/100~1/500糖尿?。?22100；125853）

成人：1/10~1/20冠狀動脈粥樣硬化?。?09010）

特定人群：1/153.chromosomedisorders

染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。

最常見的染色體病為Down綜合征。

4.somaticcellgeneticdisorders

體細(xì)胞遺傳?。╯omaticcellgeneticdisorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。腫瘤

總：1/35.mitochondrialdisorders線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病。

包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。表1-1列舉了一些遺傳病及其遺傳方式和發(fā)生率。一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON三、線上《人類孟德爾遺傳》四、遺傳病在醫(yī)學(xué)實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性

遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什麼基因有什麼異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這並不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗、全面的遺傳學(xué)知識，還需要足夠的實驗室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。近年來，電腦軟體被開發(fā)用於遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。（二）再發(fā)風(fēng)險率

再發(fā)風(fēng)險率（recurrencerisk）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險率

例如，一方面，Huntington舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳病，按理論推測，患者子女的再發(fā)風(fēng)險率為50%。但本病的發(fā)病年齡多在35歲以後，隨著子女年齡的增長，再發(fā)風(fēng)險率也逐漸下降，通過建立年齡與再發(fā)風(fēng)險率的發(fā)病曲線，可以得到不同年齡個體的再發(fā)風(fēng)險率。

另一方面，任何一種遺傳病都有一個群體風(fēng)險率的基線（baseline），即任何一次妊娠所生子女其群體風(fēng)險率有些是根據(jù)疾病的遺傳方式?jīng)Q定的，有些是基於經(jīng)驗概率得到的（表1-2）。疾病風(fēng)險率出生時即表現(xiàn)出先天性異常1：30嚴(yán)重的身體或智能殘疾1：50自發(fā)流產(chǎn)1：8死胎1：125圍生期死亡1：150出生後一周到周歲以內(nèi)死亡1：200夫婦不育1：6~10

（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷

這裏所說的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應(yīng)措施越多，也可以說是負(fù)荷也越大。表1-3所列是幾類遺傳病的群體發(fā)生率。遺傳性疾病的群體發(fā)生率疾病發(fā)生率（%）

疾病發(fā)生率（%）單基因缺陷

多基因遺傳病常染色體顯性遺傳病0.14先天性疾病2.3常染色體隱性遺傳病0.17其他疾病2.4X連鎖遺傳病0.05小計4.7小計0.36尚未歸類的遺傳病0.12染色體缺陷0.19總計5.37（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原理同樣適用於醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中。但遺傳病有其自身的特徵，即遺傳性，因此，對一些問題需要特別注意。１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問題①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實施後對患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。

２．遺傳病的癥狀前診斷問題①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；②個人隱私問題。

３．基因診斷和基因治療問題。①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；

③基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。

宗教、倫理、道德、法律也都是遺傳病臨床實踐中需要重視的問題。遺傳病患者的基因組應(yīng)屬個人隱私，其中含有什麼致病基因或易感基因，若用現(xiàn)代方法查出後結(jié)果被洩露出去，如果沒有相應(yīng)的法律加以保護(hù)，被檢對象就可能在就業(yè)、戀愛、婚姻、保險等方面受到歧視。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是近年來發(fā)展很快的一門學(xué)科，隨著人類基因組圖譜繪製的完成以及功能基因組計畫的全面展開，所有基因都將被準(zhǔn)確定位，基因在細(xì)胞水準(zhǔn)的功能和整體水準(zhǔn)的效應(yīng)也可望逐步得到闡明，這就使得遺傳病的病理機(jī)制研究更加方便快捷。不過遺傳病研究的目的是要降低人群中的發(fā)病率，因此最重要的一點就是要做好預(yù)防工作，以防為主。

遺傳病的預(yù)防分三個階段：

一級預(yù)防是孕前預(yù)防二級預(yù)防是產(chǎn)前預(yù)防三級預(yù)防是新生兒篩查

目前世界各國大多建立了區(qū)域性的遺傳醫(yī)學(xué)中心或醫(yī)學(xué)中心從事這方面的工作，以減少遺傳病患兒的出生給家庭、社會造成的巨大負(fù)荷，並從總體上提高整個國家的人口素質(zhì)。人類基因與突變效應(yīng)1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？遺傳病可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？遺傳病可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？（遺傳規(guī)律）誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什麼？（遺傳規(guī)律）（中心）2.遺傳物質(zhì)2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史1）孟德爾豌豆雜交實驗1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克裏克）1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克裏克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克裏克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克裏克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克裏克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因i)物理單元：連續(xù)DNA片段1）孟德爾豌豆雜交實驗表型由遺傳物質(zhì)決定假說：遺傳物質(zhì)的實體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實體上3）近現(xiàn)代（沃森、克裏克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因i)物理單元：連續(xù)DNA片段ii)功能單元：編碼一個獨立的功能分子2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題1:一個已知基因的promoter區(qū)域可不可以認(rèn)為是一個獨立的基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。5’3’Promoter已知基因問題1:一個已知基因的promoter區(qū)域可不可以認(rèn)為是一個獨立的基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。5’3’Promoter已知基因基因單元問題2:蛋白本身可以稱為基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題2:蛋白本身可以稱為基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。蛋白：（1）表型的直接編碼者；

（2）基因的終產(chǎn)物之一。問題3:不同的基因剪切體可以認(rèn)為

是不同的基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。5’3’Promoter基因單元5’3’5’3’Splice1Splice2Exon1Exon2Intron問題3:不同的基因剪切體可以認(rèn)為

是不同的基因嗎？5’3’Promoter基因單元5’3’5’3’Splice1Splice2Exon1Exon2Intron一個基因可以編碼多個不同產(chǎn)物；功能可以分化。問題4:編碼rRNA、tRNA、miRNA、其他non-codingRNA的DNA片段是基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題5:在細(xì)菌中，一個操縱子是指連續(xù)排列在一起的多個基因，它們共同轉(zhuǎn)錄成一個長的mRNA；這些基因共用轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域。這樣一個操縱子可否本身認(rèn)為是一個基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題5:在細(xì)菌中，一個操縱子是指連續(xù)排列在一起的多個基因，它們共同轉(zhuǎn)錄成一個長的mRNA；這些基因共用轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域。這樣一個操縱子可否本身認(rèn)為是一個基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。根據(jù)終產(chǎn)物區(qū)分。問題6:功能未知的DNA片段實體，根據(jù)各種信

息分析推斷其編碼某種未知功能的分子，

其在染色體上對應(yīng)的區(qū)段被注釋為一個

基因。合理嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題6:功能未知的DNA片段實體，根據(jù)各種信

息分析推斷其編碼某種未知功能的分子，

其在染色體上對應(yīng)的區(qū)段被注釋為一個

基因。合理嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。真／假。問題7:在一些病毒中，我們發(fā)現(xiàn)其遺傳物質(zhì)不

是DNA，而是RNA；還有諸如阮病毒等，

蛋白是遺傳物質(zhì)，既違背了分子生物學(xué)

的中心法則。對於這些例子中，我們的

基因定義並不適用。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題7:在一些病毒中，我們發(fā)現(xiàn)其遺傳物質(zhì)不

是DNA，而是RNA；還有諸如阮病毒等，

蛋白是遺傳物質(zhì)，既違背了分子生物學(xué)

的中心法則。對於這些例子中，我們的

基因定義並不適用。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。這些不在本課程中講解，課程中只介紹更普遍的情況問題8:染色體結(jié)構(gòu)、DNA修飾等同樣能產(chǎn)生

表型、可以遺傳，但並非由某一DNA

實體編碼。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問題8:染色體結(jié)構(gòu)、DNA修飾等同樣能產(chǎn)生

表型、可以遺傳，但並非由某一DNA

實體編碼。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。表觀遺傳學(xué)；不討論3.人類基因、基因組3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：遺傳物質(zhì)總和3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：遺傳物質(zhì)總和細(xì)菌：染色體

＋

質(zhì)粒人／真核：核染色體

＋

線粒體基因組3.人類基因、基因組（2）人類（核）基因組基本特點：1）人有____對常染色體和___條性染色體。2）人核基因組大小最接近____。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb2）人核基因組大小最接近____。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb(a)3k(b)30k(c)300k(d)3m3）人已知的蛋白編碼基因數(shù)目接近____。3）人已知的蛋白編碼基因數(shù)目接近____。(a)3k(b)30k(c)300k(d)3m4）人類基因組中，已知基因或基因相關(guān)序列的

長度：非基因序列或未知基因序列長度比值

接近____。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%4）人類基因組中，已知基因或基因相關(guān)序列的

長度：非基因序列或未知基因序列長度比值

接近____。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%5）人類基因組的基因或基因相關(guān)序列中，編

碼蛋白的序列長度總和：非蛋白編碼序列

長度比值接近____。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%5）人類基因組的基因或基因相關(guān)序列中，編

碼蛋白的序列長度總和：非蛋白編碼序列

長度比值接近____。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%6）人類基因組的基因或基因相關(guān)序列中，非編碼的DNA序列主要包括：假基因、內(nèi)含子、非翻譯序列。假基因：一種畸變基因，即核苷酸序列與有功能的正常基因有很大同源性，但由於突變、缺失或者插入以致不能表達(dá)因而沒有功能。7）人類基因組中，約80%的基因外區(qū)域，這部分序列是垃圾區(qū)嗎？3.人類基因、基因組（3）人類基因組計畫（3）人類基因組計畫1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；（3）人類基因組計畫1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動；（3）人類基因組計畫1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動；3）目的：解開人體基因密碼、繪製基因圖譜；（3）人類基因組計畫1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動；3）目的：解開人體基因密碼、繪製基因圖譜；4）意義：疾病的基因定位－－－（3）人類基因組計畫1）美國發(fā)起、國際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與2）1985年提出，1990年啟動（2001年完成草圖，提前5年）3）目的：解開人體基因密碼、繪製基因圖譜4）意義：疾病的基因定位－－－（3）人類基因組計畫人類基因組計畫完成的四個圖譜：人類基因組計畫完成的四個圖譜：1）遺傳圖譜2）物理圖譜3）轉(zhuǎn)錄圖譜4）序列圖譜遺傳圖（geneticmap）又稱連鎖圖（linkagemap）：以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為位標(biāo)，以遺傳學(xué)距離為圖距的基因組圖。

遺傳學(xué)距離以厘摩（centi-Morgan,cM）表示。連鎖的遺傳標(biāo)誌之間的重組頻率為1%時，它們的相對距離為1cM，相當(dāng)於106bp(1Mb)。

遺傳多態(tài)性標(biāo)記為：RFLP、MS/STR、SNP。

物理圖（physicalmap）：以一段已知核苷酸序列的DNA片段（稱為序列標(biāo)籤位點，sequencetaggedsite,STS）為位標(biāo)，以bp、kb或Mb作為圖距而繪製的基因組圖。轉(zhuǎn)錄圖（transcriptionmap）：在人類基因組中鑒別出占2%長度的全部蛋白編碼基因的位置、結(jié)構(gòu)和功能。主要通過獲得mRNA（或cDNA）序列。

表達(dá)序列標(biāo)記（expressedsequencetag,EST）是cDNA的部分序列，長度為300-500bp，通過對特定組織或器官cDNA文庫中的cDNA克隆進(jìn)行隨機(jī)測序而獲得的序列。序列圖（sequencemap）:核苷酸序列圖，即最詳盡的物理圖。

1990年啟動的人類基因組計畫經(jīng)過包括中國在內(nèi)的多國科學(xué)家的10年努力，於2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英國《nature》雜誌和2001年2月16日出版的美國《science》雜誌，分別正式公佈了人類基因組計畫和塞萊拉遺傳公司的人類基因組全序列數(shù)據(jù)，人類基因組草圖誕生了。立即啟動了一項十分艱難、但非常必要的“糾錯補(bǔ)漏”程式,用了3年的時間將草圖一點點地豐滿起來，那些令人頭疼的縫隙也從原來的15萬個減少到現(xiàn)在的341個。在2001－2003年之間，終於將此草圖轉(zhuǎn)化為一張既高度精確又相當(dāng)完整的人類基因組圖。人類基因組精確測序工作發(fā)表在2004年10月21日Ｎature（2004，431：931）上。人類基因組計畫（HGP）自1990年啟動至2003年結(jié)束，歷時共13年?；蚪M序列共包含28．5億個核苷酸，它近乎完整，涵蓋了99％以上的常染色質(zhì)基因組序列；準(zhǔn)確率為99．999％，誤差小於1/10萬分之一的精確版人類基因組圖譜，也就是說誤差率只有1個bp／10萬個bp，比最初制訂的目標(biāo)精確了10倍。而且還進(jìn)一步糾正了蛋白編碼基因的數(shù)量，僅為2萬～2．5萬個，而非原先估計的3萬～3．5萬個。功能基因組轉(zhuǎn)錄圖人類基因組多樣性計畫比較基因組學(xué)工業(yè)基因組學(xué)藥物基因組學(xué)疾病基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)4.基因突變4.基因突變誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變4.基因突變誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變DNA改變（突變）4.基因突變誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變DNA改變（突變）4.基因突變物理因素－紫外線/輻射誘因4.基因突變物理因素－紫外線/輻射誘因化學(xué)因素－羥胺/亞硝酸/堿基類似物/

芳香族/烷化劑4.基因突變物理因素－紫外線/輻射誘因化學(xué)因素－羥胺/亞硝酸/堿基類似物/

芳香族/烷化劑生物因素－病毒/細(xì)菌/真菌DNA改變（突變）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（世代穩(wěn)定）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變堿基替換（同義、無義、

終止密碼、錯義）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變堿基替換（同義、無義、

終止密碼、錯義）移碼（插入／缺失）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動態(tài)突變點突變片段突變（缺失／重複／重排）堿基替換（同義、無義、

終止密碼、錯義）移碼（插入／缺失）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）4.基因突變（2）動態(tài)突變動態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重複序列突變，是基因組中串聯(lián)重複的三核苷酸序列隨著世代的傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。4.基因突變（2）動態(tài)突變過去一段時間，人們一直以為單基因遺傳病主要是由遺傳物質(zhì)在分子水準(zhǔn)上發(fā)生的點突變所引起。而且，這些突變一般都會在世代傳遞中保持相對的穩(wěn)定狀態(tài)。直至20世紀(jì)80年代～90年代，隨著對人類基因組DNA序列組成及結(jié)構(gòu)特徵分析研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，某些單基因遺傳性狀的異常改變或疾病的發(fā)生，是由於DNA分子中某些短串聯(lián)重複序列，尤其是基因編碼序列或側(cè)翼序列的三核苷酸重複擴(kuò)增所引起。因為這種三核苷酸的重複次數(shù)可隨著世代交替的傳遞而呈現(xiàn)逐代遞增的累加突變效應(yīng)，故而被稱之為動態(tài)突變（dynamicmutation）。由動態(tài)突變所引起的疾病，統(tǒng)稱為三核苷酸重複擴(kuò)增?。╰rinucleotiderepeatexpansiondiseases,

TREDs）。TRED1型：編碼區(qū)三聯(lián)重複TRED2型：非編碼區(qū)三聯(lián)重複5.基因突變的效應(yīng)（蛋白功能異常）（1）影響蛋白質(zhì)合成（2）影響蛋白質(zhì)功能（3）組織細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)類型改變（4）未知原理的臨床表型要點（1）基因的定義（2）人類基因組的基本特徵（3）人類基因組計畫的四個圖譜（4）常見基因突變的誘因（5）基因突變的類型（6）基因突變的效應(yīng)疾病的單基因遺傳

MonogenicInheritanceSpecialfeatures

影響單基因遺傳病分析的因素我國學(xué)者陳楨曾系統(tǒng)地研究了金魚的起源和遺傳。發(fā)現(xiàn)普通金魚（TT）能合成酪氨酸氧化酶，使酪氨酸在細(xì)胞裏合成各種色素，使金魚呈現(xiàn)出絢麗的色彩。有一種突變型（tt）是酪氨酸氧化酶缺陷型，不能合成色素顆粒，所以身體透明，從外面可以看到金魚的內(nèi)臟。普通金魚和身體透明的金魚的F1代是一種半透明魚，也就是說單個T基因合成的色素量不能完全改變透明狀態(tài)，所以雜合體呈半透明狀態(tài).（一）不完全顯性/半顯性incompletedominance雜合子的表型介於純合顯性和純合隱性之間。為什麼會產(chǎn)生不完全顯性現(xiàn)象呢？以紫茉莉為例，兩個正常的R基因產(chǎn)生的酶的劑量才能產(chǎn)生足夠的紅色色素。當(dāng)基因發(fā)生無效突變時，便失去功能，不能催化紅色素的產(chǎn)生，故rr為白色。只有一個正常R基因，其產(chǎn)生的酶就只能產(chǎn)生部分的紅色素，所以RR為紅色，Rr為粉紅色，rr為白色。共顯性遺傳：一對常染色體上的等位基因彼此之間無顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表達(dá)，分別獨立地產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominantinheritance)人類的ABO血型系統(tǒng)呈共顯性遺傳，受控於3個等位基因—複等位基因ABO血型系統(tǒng)的複等位基因：IAIBi（二）共顯性codominance複等位基因：在一個群體中，一個特定的基因座位上有三種或三種以上的基因。但是每一個體只能擁有其中的任何兩個等位基因.IA

、IB對i為顯性，IA

、IB為共顯性ABO血型

IAIA和IAi

—

決定A抗原—A型血

IBIB和IBi

—

決定B抗原—B型血

ii

—

決定H物質(zhì)—O型血

IAIB

—

決定A、B抗原—AB型血根據(jù)雙親的血型可以估計後代的血型，例如：

B？

O雙親血型子女可能血型子女不可能血型A

AAOABAABBBBOBABABOABABOOA,OA,OA,B,AB,OA,B,ABB,OB,OA,B,ABA,BA,B,ABOB,ABB,AB-OA,ABA,ABOAB,OOA,B,AB（三）不規(guī)則顯性irregulardominance

雜合子個體在不同內(nèi)外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)出相應(yīng)的表型，也可以不表達(dá)相應(yīng)的表型，而且表現(xiàn)的程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性。

多指（趾）癥AⅠ型也是一種常染色體顯性遺傳病，不同的雜合子（Aa）患者可以表現(xiàn)為多指（趾）的數(shù)目不同，或多出指（趾）的長短程度不同。而這些差異既可出現(xiàn)在不同個體身上，也可出現(xiàn)在同一個體的不同部位。

以多指（趾）癥為例：

在調(diào)查某一群體後，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25×100％=80％。

外顯率（penetrance）：Thelikelihoodagivengenewillresultindisease.是指在一個群體中帶有某一致病基因的個體表現(xiàn)出相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。一般用百分率（%）表示。雜合子個體100%表現(xiàn)出相應(yīng)的表現(xiàn)型,為完全外顯completepenetrance.低於100%的外顯率，稱外顯不全或不全外顯incompletepenetrance,外顯率高的可達(dá)70～80%，低者僅為20～30%。對一個個體來講外顯率表現(xiàn)為“全和無”現(xiàn)象。雜合子個體不表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病，該個體為未外顯。出現(xiàn)隔代遺傳skippedgeneration現(xiàn)象。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤-AD外顯不全

遺傳性震顫-AD外顯不全不規(guī)則顯性的原因之一是表現(xiàn)度不一致。

（四）表現(xiàn)度（expressivity）多指（趾）癥AⅠ型也是一種常染色體顯性遺傳病，不同的雜合子（Aa）患者可以表現(xiàn)為多指（趾）的數(shù)目不同，或多出指（趾）的長短程度不同。而這些差異既可出現(xiàn)在不同個體身上，也可出現(xiàn)在同一個體的不同部位。表現(xiàn)度（expressivity）是在不同遺傳背景和環(huán)境因素的影響下，相同基因型的個體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度上產(chǎn)生的差異。其原因是由於基因組中其他基因?qū)χ虏≈骰虻男揎椬饔盟a(chǎn)生的影響。例如：成骨不全I(xiàn)型，多指癥。遺傳背景：基因組中決定表型的主基因之外的其他基因。修飾基因（modifiergene）：是對一些主基因的表型效應(yīng)產(chǎn)生加強(qiáng)或減弱作用的基因。攜帶不同修飾基因的個體的發(fā)病情況不同。內(nèi)外環(huán)境因素例如常染色體顯性遺傳的成骨不全Ⅰ型（MIM166200），主要癥狀有多發(fā)性骨折、藍(lán)色鞏膜、傳導(dǎo)性或混合性耳聾。由於表現(xiàn)度的不同，輕癥患者只表現(xiàn)出藍(lán)色鞏膜；重癥患者可表現(xiàn)出早發(fā)、頻發(fā)的骨折，耳聾和牙本質(zhì)發(fā)育不全等癥狀。在一個家庭中即可看到受累器官的差異及嚴(yán)重程度的不同，稱為表現(xiàn)度不一致。表現(xiàn)度與外顯率是兩個不同的概念，其根本的區(qū)別在於外顯率闡明了基因表達(dá)與否，是個“質(zhì)”的問題；而表現(xiàn)度要說明的是在基因表達(dá)前提下的表現(xiàn)程度如何，是個“量”的問題。

（五）延遲顯性delayeddominance

常染色體顯性疾病，在生命早期並不表達(dá)，而到一定年齡後期才表現(xiàn)出的疾病，稱為延遲顯性。

多囊腎病☆

臨床特徵

許多囊腫雙側(cè)腎腫大血尿高血壓腹痛進(jìn)行性腎衰竭通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超聲和放射學(xué)的技術(shù)檢測，通常在20歲以後才能檢查到腎臟特徵性囊腫。HuntingtonDisease進(jìn)行性神經(jīng)病變進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動可合併肌強(qiáng)直Huntington舞蹈病☆平均發(fā)病年齡：35歲☆致病基因IT15☆基因定位：4p16.3☆基因5′端有（CAG）三核苷酸重複正常人9～34次患者37～100次Huntington舞蹈病

特殊現(xiàn)象：若致病基因從父親傳來，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。若致病基因從母親傳來，發(fā)病年齡大，多在40歲以後前發(fā)病且病情輕。（六）遺傳印記GenomicimprintingThephenomenonofparent-of-origingeneexpression.Theexpressionofagenedependsupontheparentwhopassedonthegene.

由於基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象，也稱基因組印記（genomicimprinting）或親代印記（parentalimprinting）。會持續(xù)存在於個體的一生，但下一代配子形成時舊印記消除，新印記形成。（七）早現(xiàn)遺傳

Anticipation

遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD）

臨床癥狀：

遲發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚雙手振顫，不能精細(xì)動作喝水吃飯嗆語言含糊不清，障礙肌張力增高，腱反射亢進(jìn)成年後發(fā)病，進(jìn)行性加重小腦萎縮見家系圖早現(xiàn)遺傳

Anticipation

Aremarkablephenomenoninwhichageneticdiseaseappearsearlierappearanceandwithincreasedfromwitheachsucceedinggeneration.一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。

Anticipationhasnowbeenproventooccurinalargenumberofimportantgeneticdisorders,includingHuntingtondisease

，myotonicdystrophyandthefragileXsyndrome.Inmolecularterms,anticipationisduetotheexpansionofatrinucleotiderepeatsequenceintheDNA.

遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD）☆相關(guān)基因：SCAs，中國主要以SCA1～SCA3亞型為主?！罘肿踊A(chǔ)：三核苷酸動態(tài)突變正常17～36copySCA1基因5′端（CAG）重複患者>43copy☆發(fā)病年齡集中在30～40歲☆存在遺傳印記

SCA1由父親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重

SCA5由母親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重

(八)基因多效性

geneticpleiotropy

例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變

基因多效性

geneticpleiotropy

一個基因可以決定或影響多個性狀。

初級效應(yīng)次級效應(yīng)(九)遺傳異質(zhì)性Geneticheterogeneity

如AR遺傳的先天性聾啞，兩個患者婚配後子女正常

asimilarclinicalpicturemaybeproducedbydifferentmutationsatthesamelocusoratdifferentloci.

不同的突變可引起相同的或相似的表型.基因座異質(zhì)性

Locusheterogeneity不同基因座上的不同基因突變引起相同或相似的表型。等位基因異質(zhì)性Allelicheterogeneity

同一基因的不同突變引起相同或相似的表型。如beta地中海貧血，可由點突變，也可由基因缺失引起。

(十)同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性遺傳病

例如：β珠蛋白基因突變導(dǎo)致地中海貧血127穀氨醯胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海貧血AD26谷氨酸→賴氨酸，β+-E-地中海貧血,AR（十一）從性遺傳sex-influencedinheritance

一些常染色體顯性遺傳，雜合子（Aa）的表達(dá)受性別的影響，在某一性別表達(dá)出相應(yīng)表型而另一性別不表達(dá)相應(yīng)表型；或者在某一性別的發(fā)病率遠(yuǎn)高於另一性別，稱為從性遺傳。

與X連鎖疾病和Y連鎖疾病最主要的區(qū)別是：致病基因位於常染色體上。

代表疾病之一：禿頂屬於AD男性>女性雜合子男性表現(xiàn)禿頂，雜合子女性不表現(xiàn)禿頂與雄激素的作用有關(guān)。

代表疾病之二：原發(fā)性血色素病

屬於AD，男性>女性，鐵代謝障礙引起皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病，女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵沉積。（十二）限性遺傳Sex-limitedinheritance一種性狀或遺傳病的致病基因位於常染色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由於性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而在另一種性別完全不能表現(xiàn)，但這些基因都可以向後代傳遞。這種遺傳方式稱為限性遺傳。代表疾病：子宮陰道積水癥，前列腺癌等屬於AR，女性純合子表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，男性雖有該基因但不能表現(xiàn)相應(yīng)性狀，向後代傳遞該基因。(十三)X染色體失活Xinactivation

即Lyon假說，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機(jī)失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。

XD，女性雜合子患者病情較男性患者輕XR，女性雜合子表現(xiàn)

(十四)擬表型phenocopy(1)Anenvironmentalconditionthatimitates(copies)oneproducedbyagene.(2)Thepersonwhohasanenvironmentally-producedconditionthatmimicsoneproducedbyagene.

由於環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。

例如：先天性聾啞/藥物致聾啞疾病的多基因遺傳

PolygenicInheritance前言數(shù)量性狀的多基因遺傳多基因病的遺傳Multifactorialinheritanceisresponsibleforthegreatestnumberofindividualsthatwillneedspecialcareorhospitalizationbecauseofgeneticdiseases.常見的多基因疾病近視高血壓糖尿病精神分裂癥哮喘Upto10%ofnewbornchildrenwillexpressamultifactorialdiseaseatsometimeintheirlife.多基因遺傳病的群體患病率較高，一般在0.1%～1%之間，少數(shù)疾病可更高，15%～20%的人受多基因病所累。Someofthesediseasesoccurmorefrequentlyinmales.Othersoccurmorefrequentlyinfemales.Environmentalfactorsaswellasgeneticfactorsareinvolved.

微效基因（minorgene）

人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。多基因遺傳（polygenicinheritance）

性狀或疾病的遺傳方式取決於兩個以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因素的影響，這些性狀稱為多基因性狀，又稱為數(shù)量性狀或複雜性狀（complexdisease），其遺傳方式稱為多基因遺傳（polygenicinheritance）或多因數(shù)遺傳（multifactorialinheritance，MF），所影響的疾病稱為多基因遺傳病。

Themultifactorialmodelis:

(1)Several,butnotanunlimitednumber,lociareinvolvedintheexpressionofthetrait.(2)Thereisnodominanceorrecessivityateachoftheseloci.(3)Thelociactinconcertinanadditivefashion,eachaddingordetractingasmallamountfromthephenotype.(4)Theenvironmentinteractswiththegenotypetoproducethefinalphenotype.多基因遺傳受環(huán)境因數(shù)的影響第一節(jié)數(shù)量性狀的多基因遺傳品質(zhì)性狀（qualitativecharacter）單基因遺傳性狀在群體中的變異分佈是不連續(xù)的。數(shù)量性狀（quantitativecharacter）

多基因遺傳性狀在群體中的變異分佈是連續(xù)的。如身高、血壓、智商Considerthefollowing:Onelocusforheight,withthreealleles.Alleleh2adds2inchestotheaverage68-inchheight.Alleleh0neitheraddsnorsubtractsfromtheaverageheightof68inches.Andalleleh-subtracts2inchesfromtheaverageheight.Supposeh0istwiceasfrequentaseitherh2orh-.一英寸等於2.54釐米

ThePunnettsquareforthepopulationwouldbeasfollows::

FATHER'SGAMETES

h22h0h-MOTHER'S

GAMETESh2h2,h2

72"2(h2,h0)

70"h2,h-

68"2h02(h2,h0)

70"4(h0,h0)

68"2(h-,h0)

66"h-h2,h-

68"2(h-,h0)

66"h-,h-

64"一英寸等於2.54釐米64"66"68"70"72"Ifasecondlocus,calledthetalllocus,ort,isalsoinvolvedinheight,withthreeallelesasabove,oneaddingtwoinches,oneneitheraddingnorsubtractingfromthephenotype,andonesubtracting2inches,withtheneutralalleleoccurringtwiceasfrequentlyastheeitheroftheothers,thehistogrambecomes:假設(shè)三對非連鎖的基因控制人類身高，分別是AA′、BB′、CC′。這三對基因中A、B、C較A′、B′、C′對身高有增強(qiáng)作用，各可在平均身高（165cm）基礎(chǔ)上增加5cm，因此基因型AABBCC個體為高身材個體（195cm）；而它們的等位基因A′、B′、C′則各在身高平均值的基礎(chǔ)上減低5cm，故基因型A′A′B′B′C′C′個體為矮身材個體（135cm）AA’BB’CC’AA’BB’CC’

*165cm165cm正態(tài)分佈多基因性狀特點

數(shù)量性狀在群體中連續(xù)分佈近似正態(tài)分佈單基因性狀特點

品質(zhì)性狀在群體中不連續(xù)分佈多基因遺傳特點：兩個極端變異（純種）個體雜交後，子1代大部分為中間型，具有一定的變異範(fàn)圍，是環(huán)境影響的結(jié)果。3在隨機(jī)雜交的群體中，變異範(fàn)圍很廣泛，但大多數(shù)個體接近中間型，極端變異個體很少，近似於正態(tài)分佈。多基因與環(huán)境因素都起作用。2兩個中間型子1代雜交後，子2代大部分為中間型，但其變異範(fàn)圍要比子1代廣泛，也可出現(xiàn)極端變異的個體（純合子）；除環(huán)境因素外，微效基因的分離組合也起作用。易患性liability：在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個個體是否易於患某種疾病的可能性，稱為易患性第二節(jié)多基因病的遺傳

一、易患性與發(fā)病閾值易感性（susceptibility）

易感性特指由遺傳因素決定的患病風(fēng)險，僅代表個體所含有的遺傳因素；但在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。

群體易患性變異分佈圖

Thethresholdmodelformultifactorialtraits.Belowthethresholdthetraitisnotexpressed.Individualsabovethethresholdhavethedisease.發(fā)病閾值（threshold）當(dāng)一個個體易患性高到一定限度就可能發(fā)病。這種由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病發(fā)病最低限度稱為發(fā)病閾值。閾值代表在一定條件下患病所必需的最低的易患基因的數(shù)量易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)係

二、遺傳度及其估算

遺傳度（heritability）

易患性高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳度（率）。唇裂遺傳度76%精神分裂癥遺傳度80%三、多基因病遺傳特點及發(fā)病風(fēng)險估計1

發(fā)病有家族聚集傾向，患病率與親屬級別有關(guān)。

患者親屬的發(fā)病率高於群體發(fā)病率。隨親屬