醛固酮增多癥講義

關(guān)于醛固酮增多癥講義腎上腺知識基礎(chǔ)腎上腺解剖與相應(yīng)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素氮(性)皮質(zhì)激素第2頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮激素的合成steroidogenicacuteregulatoryprotein(StAR)

第3頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮激素分泌的調(diào)節(jié)腎素－血管緊張素鉀離子ACTH其它：somatostatin,heparin,atrialnatriureticfactor,anddopamine,candirectlyinhibitaldosteronesynthesis

第4頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮受體分布第5頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮體內(nèi)過多的病理生理改變?nèi)┕掏旧碜饔茫轰筲c排鉀醛固酮過多：鈉潴留，細(xì)胞外液擴(kuò)張，血容量增多，血管壁內(nèi)與循環(huán)鈉離子增加，血管對去甲腎上腺素反應(yīng)增加，導(dǎo)致高血壓大量排鉀，細(xì)胞外液鉀下降，細(xì)胞內(nèi)鉀外移補(bǔ)充。大量失鉀，神經(jīng)、心臟和腎臟功能受影響。細(xì)胞內(nèi)鉀進(jìn)一步丟失，鈉、氫增加，細(xì)胞內(nèi)pH下降，相應(yīng)細(xì)胞外pH上升，導(dǎo)致堿血癥，后者使細(xì)胞外游離鈣減少，醛固酮能促鎂離子排出，導(dǎo)致肢端麻木，手足搐搦鹽皮質(zhì)激素脫逸現(xiàn)象第6頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮體內(nèi)過多對心血管的損害醛固酮的損傷作用心肌纖維化和壞死鉀和鎂離子丟失炎癥，血管纖維化和損傷血栓形成前效應(yīng)和纖溶障礙中心高血壓效應(yīng)內(nèi)皮功能紊亂自主神經(jīng)功能障礙，兒茶酚胺潛能減弱，HR變異能力下降室性心律失常鈉潴留第7頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮過多的臨床表現(xiàn)高血壓神經(jīng)肌肉功能障礙多尿，尤其使夜尿增多心律失常，Q－T間期延長，U波其它：第8頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮過量的臨床終點(diǎn)事件原發(fā)性醛固酮增多癥(124人)原發(fā)性高血壓（465人）中風(fēng)心肌梗塞心房纖顫左室肥大(超聲心動(dòng)圖)左室肥大(心電圖)12.94.07.334323.40.60.62414第9頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮增多的分類原發(fā)性醛固酮增多癥腎上腺腺瘤： 醛固酮瘤65%腎上腺腺癌： 產(chǎn)醛固酮1%腎上腺增生： 特醛30%

單側(cè)結(jié)節(jié)性1％[9.7%(14/145)]

原發(fā)性增生1% 糖皮質(zhì)激素可抑制性(家族性)異位分泌醛固酮的腫瘤繼發(fā)性醛固酮增多癥各種血容量不足情況急性應(yīng)激腎素瘤第10頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性醛固酮增多癥流行病學(xué)占所有高血壓的0.05-20%(10%)發(fā)病年齡高峰在30-50歲，以女性稍多見。在瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科：占同期住院病人的2％男性：253例，女性：323例男女比：1:1.28年齡：21－61歲，以30－50歲最多。第11頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性醛固酮增多癥病因病理醛固酮瘤

65% 83.8% 52.4%（APA)特發(fā)性高醛固酮血癥

30-40% 16.2% 37.9%(IHA)糖皮質(zhì)激素可抑制性

1-3%1例(GRA)醛固酮癌

<1% 1例 1例(adrenocortical癌) 單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)性增生 1~3% 9.7%(ulilateralnodularadrenalhyperplasia)

(瑞金醫(yī)院1957-20002000-2006)第12頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮腺瘤最多見?多一側(cè)大?。?.5～2cm，多1～2cm球帶細(xì)胞瘤瘤細(xì)胞與ACTH瘤細(xì)胞與腎素血管緊張素第13頁,共57頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性醛固酮增多癥雙側(cè)腎上腺球狀帶增生，可伴結(jié)節(jié)原因不明：球狀帶細(xì)胞對血管緊張素II敏感性增加垂體另由促醛固酮分泌因子(ASF)血清素介導(dǎo)：噻庚啶可抑制醛固酮分泌其他分泌醛固酮細(xì)胞作用：雙側(cè)腎上腺切除有時(shí)不解決高醛固酮血癥第14頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性醛固酮增多癥沒有腺瘤，原因不明，但與特醛的有差別：雙側(cè)腎上腺球狀帶增生，都有結(jié)節(jié)臨床表現(xiàn)與激素、生化、臨床試驗(yàn)都類似醛固酮瘤單側(cè)結(jié)節(jié)？第15頁,共57頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥從家族性原醛病人中發(fā)現(xiàn)，后在原醛病人中篩查發(fā)現(xiàn)有散發(fā)性病人常染色體顯性遺傳11β－羥化酶基因中，皮質(zhì)醇合成酶的5’端調(diào)節(jié)區(qū)與醛固酮合成酶的編碼融合，產(chǎn)生兩種酶的混合體發(fā)病機(jī)制：11β－羥化酶的皮質(zhì)醇合成酶在束狀帶表達(dá)，且受ACTH調(diào)節(jié)，在束狀帶異位表達(dá)醛固酮合成酶第16頁,共57頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥腎上腺有大、小結(jié)節(jié)性增生血漿醛固酮與ACTH平行臨床癥狀一般不非常嚴(yán)重普通生理替代劑量糖皮質(zhì)激素即可是激素分泌、血壓、血鉀恢復(fù)正常第17頁,共57頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)醛固酮的腎上腺癌極罕見腫瘤體積多較大混合分泌激素異位分泌醛固酮的腫瘤

發(fā)生于有腎上腺殘留組織或卵巢腫瘤第18頁,共57頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢查低血鉀同時(shí)高尿鉀血鉀往往很低，同時(shí)病人沒有明顯低鉀癥狀━慢性低鉀的標(biāo)志血尿pH中性偏堿激素測定血醛固酮可高于正常，可在正常范圍內(nèi)血醛固酮測定受體位、血鉀等影響，變化較大尿醛固酮高于正常腎素血管緊張素測定：兩者均低，且不能激發(fā)第19頁,共57頁，2024年2月25日，星期天APAUNAHBAH性別（男：女）1:1.2(34:42)1:1(7:7)1:1.1(26:29)發(fā)病年齡（歲）37.84±8.0438.64±6.8837.73±7.61高血壓時(shí)間（年）8.22±9.009.21±8.968.72±8.02收縮壓(mmHg)160.80±21.91159.29±21.56154.66±25.73舒張壓(mmHg)99.60±10.7398.79±13.4797.30±13.87血鉀(mmol/L)2.70±0.472.98±0.593.12±0.43*尿鉀(mmol/24h)48.23±22.6346.67±25.1645.66±26.71血醛固酮(pg/ml)396.88±176.18325.72±108.82319.08±195.56?尿醛固酮(μg/24h)26.73±15.7519.07±12.1815.51±9.66*血漿腎素活性0.03±0.060.02±0.020.04±0.05左心室肥厚發(fā)生率34%(26/76)28.6%(4/14)32.7%(18/55)血肌酐(umol/L)79.16±24.4275.85±31.1574.16±29.00尿微量白蛋白濃度（mg/dl）2.84±2.672.04±0.852.12±2.53第20頁,共57頁，2024年2月25日，星期天診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀低血鉀同時(shí)高尿鉀低血漿腎素或血管緊張素排除高血壓病人導(dǎo)致低血鉀的誘因如藥物、飲食等原醛病因？第21頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的篩查實(shí)驗(yàn)1、血鉀20％的原發(fā)性高血壓患者存在低血鉀2、血漿醛固酮濃度—該濃度受到攝鹽量的影響—濃度與前一日24小時(shí)尿量相關(guān)—與24小時(shí)尿鈉量相比照，血漿醛固酮水平不成比例地升高—這個(gè)實(shí)驗(yàn)不能鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥。3、血漿腎素水平—和血漿醛固酮濃度相似，攝鹽量也影響其水平。比照前日24小時(shí)尿鈉量，降低的腎素水平提示原醛癥?！档偷哪I素水平不能區(qū)分原醛癥和伴低腎素的原發(fā)性高血壓。第22頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的篩查實(shí)驗(yàn)4、測定血漿醛固酮/腎素活性比值—為了增加該比值的可信度，應(yīng)在患者保持直立體位兩小時(shí)后采集血樣—若該比值大于30，提示可能存在原醛癥，但是還不能夠診斷—若該比值存在的同時(shí)，結(jié)合血漿醛固酮濃度大于20ng/dl，則該實(shí)驗(yàn)的敏感性和特異性分別提高到90％、91％—這個(gè)比值也會(huì)產(chǎn)生假陰性或假陽性的結(jié)果。20％到25％的原發(fā)性高血壓患者其血漿腎素水平會(huì)降低，故，確診實(shí)驗(yàn)必不可少—低血鉀會(huì)降低血漿醛固酮水平

第23頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的篩查實(shí)驗(yàn)4、測定血漿醛固酮/腎素活性比值—在測量腎素和醛固酮之前，應(yīng)至少停藥6周β受體阻滯劑會(huì)降低腎素水平并產(chǎn)生假陽性結(jié)果。鈣通道阻滯劑會(huì)降低醛固酮水平并產(chǎn)生假陰性結(jié)果。同樣地，通過提高腎素水平，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能會(huì)帶來假陰性結(jié)果。在診斷原醛癥過程中，短期應(yīng)用α-受體阻滯劑和a-甲基多巴(愛道美)似乎不會(huì)影響腎素和醛固酮水平。不同的腎素化驗(yàn)導(dǎo)致測定的下限值出現(xiàn)差異，由此給醛固酮/腎素比值帶來巨大的影響。第24頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的篩查實(shí)驗(yàn)5、服卡托普利后的醛固酮/腎素比值增加了診斷原醛癥的準(zhǔn)確度—比值大于35，則該實(shí)驗(yàn)的敏感性和特異性分別達(dá)到100％和67－91％，—該實(shí)驗(yàn)需在采血前兩小時(shí)口腹卡托普利25mg。第25頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的確診實(shí)驗(yàn)1、三天高鹽飲食（>200meg/day）后測定24小時(shí)尿醛固酮含量—24小時(shí)尿鈉和尿肌酐也應(yīng)該同時(shí)測定，以確認(rèn)攝入高鹽和充足的尿樣采集—高鹽飲食不能將尿醛固酮抑制到低于11ug/24h,可確診原醛癥—該實(shí)驗(yàn)對確診原醛癥有96％的敏感性和93％的特異性第26頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的確診實(shí)驗(yàn)2、氟氫可的松抑制實(shí)驗(yàn)?！?小時(shí)口服氟氫可的松0.1mg或每12小時(shí)口服0.2mg，同時(shí)連續(xù)4天，每日口服氯化鈉大于200mmol。第4天測定，若直立體位的醛固酮水平未被抑制到5ng/100ml以下，則可確診原醛癥—第4日測得的直立位血漿腎素水平應(yīng)該被抑制1ng/ml/h以下—由于低血鉀抑制了醛固酮的分泌，因此，應(yīng)該提供足夠的氯化鉀以維持血鉀水平接近正?！搶?shí)驗(yàn)是確診原醛癥最為敏感的實(shí)驗(yàn)第27頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛癥的確診實(shí)驗(yàn)3、鹽抑制實(shí)驗(yàn)—首先測量直立位醛固酮水平，之后靜脈滴注0.9％氯化鈉溶液500ml/h，4小時(shí)后測量臥位醛固酮水平。實(shí)驗(yàn)最后，若不能將醛固酮水平抑制到6ng/100ml以下，則證實(shí)原醛癥的診斷成立—該實(shí)驗(yàn)易于在門診病人中采納。第28頁,共57頁，2024年2月25日，星期天氟氫可的松和鹽抑制實(shí)驗(yàn)禁用于患重度高血壓或充血性心力衰竭的病人第29頁,共57頁，2024年2月25日，星期天醛固酮瘤與特醛癥的鑒別方法臨床表現(xiàn)的差別影像學(xué)檢查腎上腺CT，可發(fā)現(xiàn)直徑0.5cm腫瘤，注意事項(xiàng)腎上腺M(fèi)RI，可發(fā)現(xiàn)腫瘤、結(jié)節(jié)，但丟失密度信息，注意事項(xiàng)同CT腎上腺B超，現(xiàn)在可以超0.5cm腫塊，但放射性碘化膽固醇腎上腺掃描臨床動(dòng)態(tài)試驗(yàn)與特殊檢查第30頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床動(dòng)態(tài)試驗(yàn)評價(jià)立臥位血醛固酮濃度變化立位APA降低，特醛升高——70％的雙側(cè)腎上腺增生的患者其醛固酮濃度升高50％以上非常好的試驗(yàn)，但影響因素較多并有例外噻庚啶試驗(yàn)特醛病人在服8mg藥后下降明顯，APA無明顯變化實(shí)際測定時(shí)受患者基礎(chǔ)狀態(tài)影響，很多例外地賽米松抑制試驗(yàn)臨床證實(shí)GRA的唯一方法：2mg×3周第31頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床動(dòng)態(tài)試驗(yàn)評價(jià)安體舒通試驗(yàn)，都可以使血壓、血鉀糾正，血醛固酮升高，但特醛更高卡托普利試驗(yàn)APA無明顯變化，特醛血漿醛固酮稍下降重疊較多第32頁,共57頁，2024年2月25日，星期天一些特殊檢查組別例數(shù)血18-羥皮質(zhì)醇尿18-羥皮質(zhì)醇正常213.5±1.4266.3±136.5APA2613.9±8.7*1778.2±1113.7*IHA105.7±1.8562.3±202.5EHT254.6±1.5368.1±153.618－羥皮質(zhì)醇測定第33頁,共57頁，2024年2月25日，星期天一些特殊檢查確診為原醛病人腎上腺雙側(cè)增生：一側(cè)增生有優(yōu)勢，特別是一側(cè)有明顯結(jié)節(jié)，另一側(cè)無明顯結(jié)節(jié)單側(cè)結(jié)節(jié)性增生：單結(jié)節(jié)增生，Ф小于1cm；多結(jié)節(jié)增生，對側(cè)無明顯增生腎上腺靜脈插管采血第34頁,共57頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果分析腎上腺靜脈Ｆ濃度比外周應(yīng)大于1.5左右腎上腺靜脈Ｆ比應(yīng)小于1.5左右腎上腺靜脈Ｆ比大于2，應(yīng)分析原因采血部位腎上腺單側(cè)優(yōu)勢分泌第35頁,共57頁，2024年2月25日，星期天腎上腺單側(cè)優(yōu)勢分泌Laldo/LF：Raldo/RF值大于10，確定為單側(cè)分泌大于2，確定為優(yōu)勢分泌小于1.5，確定為均等分泌2～1.5，不均衡分泌，隨訪，重復(fù)左右腎上腺靜脈Ｆ比應(yīng)小于1.5可直接計(jì)算兩側(cè)aldo值第36頁,共57頁，2024年2月25日，星期天一些特殊檢查APAIHA

腎上腺病變側(cè)

2785.05±1344.93**1349.37±998.69

腎上腺另一側(cè)

676.25±520.091196.77±1063.36**P<0.01腺瘤及增生患者插管部位血醛固酮比較Aldo(pg/dl)第37頁,共57頁，2024年2月25日，星期天病因診斷小結(jié)大部分，超過80％原醛病人能通過臨床、普通生化激素測定和CT檢查，能夠明確APA或特醛不能明確的只有小部分APA和特醛，經(jīng)過上述臨床動(dòng)態(tài)試驗(yàn)又能有15％明確一部分無法區(qū)分的原醛病人本身原醛的診斷也有疑問對疑難病人，任何區(qū)分APA與特醛的方法都不能定性，必須多種方法聯(lián)合分析第38頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛與其它疾病的鑒別分泌腎素的腫瘤原發(fā)性低腎素性高血壓繼發(fā)性腎素增高致繼發(fā)性醛固酮增多先天性激素合成酶缺陷導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生Liddle氏綜合癥庫興綜合癥第39頁,共57頁，2024年2月25日，星期天分泌腎素的腫瘤多為腎小球旁細(xì)胞腫瘤，其它尚有一些神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(Wilms瘤)或卵巢腫瘤中可能含分泌腎素的細(xì)胞極少見臨床表現(xiàn)類似原醛中的醛固酮瘤表現(xiàn)血漿中，醛固酮水平高同時(shí)腎素水平很高需與腎動(dòng)脈狹窄鑒別B超、CT、MRI仍不能明確腫瘤部位者，腎靜脈插管，確定部位，再血管造影，再CT、MRI分析藥物治療：用ACEI類，最終需要手術(shù)治療第40頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性低腎素性高血壓與特醛極易誤診的病種病人有或無家族史，多以在降壓治療中，部分病人由于降壓療效不滿意，由于藥物或飲食等原因出現(xiàn)低血鉀臨床可出現(xiàn)與特醛一致的生化、激素表現(xiàn)最終鑒別需要臨床隨訪，找到合適的針對病人的藥物第41頁,共57頁，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性腎素高的繼發(fā)性醛固酮增多惡性進(jìn)展性高血壓腎素高的原因：血管痙攣，腎臟缺血臨床特點(diǎn)：舒張壓高血壓不斷升高或多種降壓藥聯(lián)合治療效果不明顯臟器功能損傷低血鉀多與降壓藥有關(guān)代謝性酸中毒治療第42頁,共57頁，2024年2月25日，星期天腎動(dòng)脈狹窄多由多動(dòng)脈炎引起，根據(jù)狹窄程度，累及程度，臨床表現(xiàn)輕重不同狹窄的腎動(dòng)脈可以是大的入腎動(dòng)脈，可以是腎內(nèi)小動(dòng)脈血管雜音不常聽到腎動(dòng)脈造影前應(yīng)檢查同位素腎圖確診需要腎動(dòng)脈造影治療：動(dòng)脈支架；藥物由于原因不能解除，多只減輕一定程度；一側(cè)腎萎縮或無功能，應(yīng)切除第43頁,共57頁，2024年2月25日，星期天先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥臨床表現(xiàn)有鹽皮質(zhì)激素過多癥群的有17－羥化酶缺陷11β－羥化酶缺陷11β－羥類固醇脫氫酶缺陷其它先天性腎上腺皮質(zhì)增生沒有高血壓低血鉀：21－羥化酶缺陷：男性化伴或不伴失鹽3α－羥類固醇脫氫酶缺陷：腎上腺功能不足加男性女性化，女性男性化20,22－碳鏈酶缺陷：腎上腺功能嚴(yán)重不足，出生后很快死亡第44頁,共57頁，2024年2月25日，星期天17(α)－羥化酶缺陷鹽皮質(zhì)激素過多性激素低下血尿皮質(zhì)醇低下臨床：高血壓、低血鉀女性不發(fā)育，男性女性化糖皮質(zhì)激素缺乏癥狀治療：補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素；性激素locus第45頁,共57頁，2024年2月25日，星期天11β－羥化酶缺陷DOC有很強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素活性糖皮質(zhì)激素不足雄激素合成增加臨床：高血壓、低血鉀女性雄性化，男性性早熟治療：補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素locus第46頁,共57頁，2024年2月25日，星期天11β－羥類固醇脫氫酶缺陷Aldosterone下降Cortisol相對增加臨床：鹽皮質(zhì)激素多癥狀血尿皮質(zhì)醇正常排鈣致抗VitD治療：安體舒通，部分病人加地噻米松皮質(zhì)素cortisone第47頁,共57頁，2024年2月25日，星期天Liddle氏綜合癥假性醛固酮增多癥：腎素低，醛固酮也低病因：腎小管上皮細(xì)胞膜上鈉通道蛋白(一種腎單位控制鈉重吸收的限速因子)發(fā)生異常，多為蛋白的的β,γ亞基基因突變。這些突變使鈉通道常處激活狀態(tài)臨床：除醛固酮低外，與原醛幾乎一致治療：安體舒通無效，直接作用腎小管改變鈉重吸收的藥物，如氨苯喋啶第48頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛鑒別診斷小結(jié)疾病 PRA ALDO 其它惡性高血壓 ↑ ↑ 高血壓，血鉀低低腎素性PHBP ↓ → 血鉀多正常腎動(dòng)脈狹窄 ↑ ↑ 腎素瘤 ↑↑ ↑11β羥化酶缺乏 → ↓ 17－KS↑,DOC↑17羥化酶缺乏 ↓ →DOC↑皮質(zhì)酮↑17－KS↑17－OHCS↓11β－HSD缺乏 ↓ ↓ 對小劑量DX反應(yīng)好Liddle’sSyndrome↓ ↓ 對氨苯喋啶反應(yīng)好甘草次酸 ↓ ↓ 有服藥史第49頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原醛診斷流程符合原醛指標(biāo)腎上腺CT或MRI正?；蚩梢?異常

體位試驗(yàn)雙測腎上腺腫塊>1cm腫塊<1cm腫塊Aldo↑>33%18-OHB<100ng/dlIHAAldo↓18-OHB>100ng/dl可能為APA

藥物治療進(jìn)一步檢查：碘化膽固醇掃描腎上腺靜脈采血DX抑制試驗(yàn)APA手術(shù)體位試驗(yàn)Aldo↑>33