脊柱外科晉升高級職稱（散發(fā)性遺傳性痙攣性截癱8型病例分析專題報告）

脊柱外科晉升高級職稱（散發(fā)性遺傳性痙攣性截癱8型病例分析專題報告）遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP），又稱Strümpell-Lorrain病，是一種比較少見的家族遺傳性變性病。本院2013-08收治1例散發(fā)性HSP，根據(jù)基因檢測結(jié)果，致病基因定位在SPG8的位點(diǎn)，即KIAA0196基因，且在KIAA0196基因發(fā)現(xiàn)c.711＋3＞A雜合剪切變異。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)HSP的臨床特征、分型及致病基因特點(diǎn)。1病例報告

患者男，24歲，漢族，未婚，工人。因“進(jìn)行性行走姿勢異常3年余，加重1年半”于2013-08入院?；颊哂?1歲時發(fā)現(xiàn)行走時姿勢異常，自覺跳躍感，足尖拖地，雙下肢僵硬感，長時行走時雙下肢有疲勞感，下樓梯困難。上述癥狀逐漸加重，1年半前患者行走姿勢異常加重，并出現(xiàn)行走不穩(wěn)，抬腳尖費(fèi)力，上樓、跑步困難，行走易摔倒，影響正常生活。上述癥狀呈進(jìn)行性加重。2012-05出現(xiàn)排便及排尿困難。期間就診于多家醫(yī)院，外院行頭顱MRI+增強(qiáng)掃描、頸椎MRI+增強(qiáng)掃描、胸部CT、骨盆、腰椎平片均未見明顯異常。腰椎MRI+增強(qiáng)示L4/5椎間盤膨隆。該患者無相關(guān)疾病家族史，無癲癇病史。入院查體：意識清楚，智力正常。患者行走呈痙攣步態(tài)，有弓形足，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力增高，四肢腱反射亢進(jìn)，掌頜反射（＋），雙側(cè)Babinski征（＋），踝陣攣（＋），昂伯征（＋）。無深淺感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌肉萎縮。誘發(fā)電位檢查結(jié)果示：（1）視覺誘發(fā)電位P100潛伏期延長；（2）腦干聽覺誘發(fā)電位檢查結(jié)果右側(cè)I波潛伏期延長；（3）雙上肢肢體感覺誘發(fā)電位N20潛伏期延長；（4）雙下肢體感誘發(fā)電位檢查結(jié)果右側(cè)P40潛伏期延長。肌電圖檢查結(jié)果示：左腓總神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。全基因檢測及DNA序列分析結(jié)果：全基因組外顯子測序后獲得的原始數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息分析，在該患者KIAA0196基因發(fā)現(xiàn)異常單鏈構(gòu)象多態(tài)性（SSCP）電泳帶。隨后通過對比dbSNP數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫、HapMapProject數(shù)據(jù)庫、炎黃數(shù)據(jù)庫等公共數(shù)據(jù)庫，均未發(fā)現(xiàn)上述變異。將候選基因突變與之前已有報道的HSP相關(guān)致病基因SPG1-SPG48進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，該患者存在KIAA0196基因突變，即SPG8（圖1，研究已證實(shí)該基因突變與HSP發(fā)病密切相關(guān)。DNA序列分析發(fā)現(xiàn)SPG8在此散發(fā)患者的突變型為雜合剪切突變，即KIAA0196基因位于編碼區(qū)第711號核苷酸后內(nèi)含子中的第3位核苷酸由G變?yōu)锳雜合剪切變異，有關(guān)此變異的致病性在國內(nèi)外目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)的研究報道。根據(jù)患者癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷HSP8型。圖1

患者的SPG8基因的部分DNA序列結(jié)果（箭頭所指為堿基G被堿基A替換）2討論

HSP是一組神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，臨床上以逐漸進(jìn)展的雙下肢痙攣、步態(tài)不穩(wěn)、腱反射亢進(jìn)及出現(xiàn)病理反射為主要特征。主要病理改變?yōu)榧顾柚械碾p側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和脫髓鞘病變。根據(jù)HSP有無合并脊髓外臨床表現(xiàn)，可分為單純性和復(fù)雜型2種。單純型HSP患者臨床表現(xiàn)可單純表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的雙下肢痙攣、步態(tài)不穩(wěn)及腱反射亢進(jìn)，可合并膀胱括約肌功能障礙、踝關(guān)節(jié)振動覺減退；復(fù)雜型HSP患者除上述表現(xiàn)外還可伴有眼震、眼肌麻痹、中心性視網(wǎng)膜炎、癲癇、智力障礙等表現(xiàn)。按遺傳方式不同，HSP可分為常染色體顯性、常染色體隱性及X-連鎖隱性遺傳，其中以常染色體顯性遺傳最為常見。本例患者屬于典型的單純型HSP。HSP具有高度的臨床和遺傳異質(zhì)性。近年來，有關(guān)HSP的分子遺傳性研究進(jìn)展非常迅速。迄今為止，共定位了至少52個HSP致病基因相關(guān)位點(diǎn)，其中已有27個致病基因已被克隆，分別引起X-連鎖隱性遺傳的基因L1CAM（SPG1）、PLP1（SPG2）、SLC16A2（SPG22）；引起常染色體隱性遺傳的CYP7B1（SPG5）、Paraplegin（SPG7）、Spatacsin（SPG11）、Spastizin（SPG15）、ERLIN2（SPG18）、Spartin（SPG20）、Maspardin（SPG21）、KIF1A（SPG30）、FA2H（SPG35）、PNPLA6（SPG39）、Connexin47（SPG44）、AP4B1（SPG47）、KIAA0415（SPG48）；引起常染色體顯性遺傳的Atalasin（SPG3A）、Spastin（SPG4）、NIPA1（SPG6）、KI-AA0196（SPG8）、KIF5A（SPG10）、RTN2（SPG12）、SPGD1（SPG13）、BSCL2（SPG17）、REEP1（SPG31）、ZFYVE27（SPG33）、SLC33A1（SPG42）。該例患者經(jīng)全基因掃描及DNA序列分析顯示患者KIAA0196基因出現(xiàn)c.711＋3G＞A雜合剪切變異。KIAA0196基因是遺傳性痙攣性截癱8型的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式。SPG8型成年起病，一般在20～30歲之間起病，以雙下肢肌張力增高、痙攣步態(tài)為主要表現(xiàn)的單純型痙攣性截癱。1999年Hedera等在分析一個白人HSP家系時在8q定位了一個新的常染色體顯性遺傳基因，兩點(diǎn)連鎖分析最大Lod值為5.51（θ＝0）。該位點(diǎn)位于8q23-q24D8S1804到D8S1779大約6.2cm范圍內(nèi)，命名為SPG8。KIAA0196基因長約為59.7kbDNA序列，包含28個外顯子，編碼一種長度約1159aa的strumpllin蛋白，該蛋白的具體功能及變異蛋白的致病機(jī)制國內(nèi)外未見相關(guān)研究報道。目前國內(nèi)未見SPG8型病例的報道，到目前為止國外文獻(xiàn)一共報道了7例SPG8型家系。2007年Valdmanis等報道了4個HSP家系，并對其致病基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)其均為SPG8型，且在巴西家系中發(fā)現(xiàn)在KIAA0196基因位于14號外顯子上c.1937G＞C的錯義突變；在英國哥倫比亞家系在KIAA0196基因位于15號外顯子上c.1956G＞T的錯義突變。2013年deBot等報道了一荷蘭人家系中有10例患病的HSP病例，發(fā)現(xiàn)在KIAA0196基因位于17號外顯子上c.