阿帕替尼不良反應機制處理

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抗腫瘤藥物常見不良反應阿帕替尼安全性數據簡介阿帕替尼不良反應及處理方法

主要內容第2頁,共60頁，2024年2月25日，星期天1抗腫瘤藥物常見不良反應2阿帕替尼安全性數據簡介3阿帕替尼不良反應及處理方法

主要內容第3頁,共60頁，2024年2月25日，星期天化療藥物分子靶向藥物

常用抗腫瘤藥物類別第4頁,共60頁，2024年2月25日，星期天整體不良反應的分級（NCI-CTCAE4.03標準）

1級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，不需要治療2級：中度，最小的、局部的或侵入性治療指征；年齡相關的工具性日常生活活動受限（做飯、買物、使用電話、理財等）3級：重度或醫(yī)學事件但不立即危及生命；住院或延長住院時間；致殘；自立性生活活動受限（洗澡穿衣脫衣、進食、入廁、服藥等）。4級：危及生命，需緊急治療。5級：死亡第5頁,共60頁，2024年2月25日，星期天必須明確的將2級和3級的不良反應進行區(qū)別低級反應（1、2級）：可耐受且易控制出現嚴重不良反應（3、4級），應立即停止相關治療當嚴重不良反應緩解或降至1級以下時，應適當減低藥物劑量重新開始治療對有多種并發(fā)癥的老年患者更應密切關注治療性相關不良反應的發(fā)生情況

整體不良反應分級的處理

第6頁,共60頁，2024年2月25日，星期天拓撲異構酶抑制劑烷化劑類紫杉類長春堿類抗代謝藥

化療藥物作用機制第7頁,共60頁，2024年2月25日，星期天化療藥物主要的不良反應胃腸反應：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等骨髓抑制：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等腎毒性及膀胱毒性：腎實質損傷和泌尿道刺激反應等肝毒性：肝細胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化等心臟毒性：竇性心動過速、心律失常、充血性心肌病等肺毒性：間質性肺炎和肺纖維化等神經系統(tǒng)毒性：感覺異常、感覺障礙、躁動、抑郁、嗜睡等過敏反應：皮疹、瘙癢、血管性水腫,支氣管痙攣,低血壓等其他毒性：皮膚毒性反應如皮疹、手足綜合癥；栓塞性靜脈炎化療藥物不良反應的處理.中國醫(yī)刊.2008年第43卷第4期.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vol.7No1第8頁,共60頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物的作用機制Apatinib第9頁,共60頁，2024年2月25日，星期天分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應及其處理對策.腫瘤藥學2014年2月第4卷第1期.靶向藥物的主要不良反應SAE發(fā)生率低于化療第10頁,共60頁，2024年2月25日，星期天抗血管生成靶向藥物作用機制-VEGF/VEGFRFerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配體抑制VEGFR(2)的抗體內皮細胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs

例如：阿帕替尼抑制VEGF的抗體VEGF第11頁,共60頁，2024年2月25日，星期天抗VEGFR藥物不良反應發(fā)生機制傷口愈合不良高血壓動脈血栓心衰蛋白尿第12頁,共60頁，2024年2月25日，星期天抗血管生成藥物的主要不良反應

高血壓蛋白尿手足綜合癥出血傾向第13頁,共60頁，2024年2月25日，星期天2阿帕替尼安全性數據簡介3阿帕替尼不良反應及處理方法

主要內容抗腫瘤藥物常見不良反應1第14頁,共60頁，2024年2月25日，星期天阿帕替尼作用機制示意圖FerraraN,etal.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74

阿帕替尼高度選擇性競爭細胞內

VEGFR-2的ATP結合位點第15頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

阿帕替尼不良反應第16頁,共60頁，2024年2月25日，星期天不良事件組間差異不顯著阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)全部不良事件98.3%90.1%嚴重不良事件15.3%16.5%與藥物相關的SAE6.6%6.2%死亡或轉歸死亡的嚴重不良事件12.1%8.5%Dataonfile第17頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

1-4級不良事件發(fā)生率

ASCO2014.Abstract#4003第18頁,共60頁，2024年2月25日，星期天3/4級不良事件發(fā)生率ASCO2014.Abstract#4003在腫瘤治療中，重點關注的3，4級不良事件有統(tǒng)計學差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關注不良事件出血發(fā)生率略低于對照組，無顯著差異第19頁,共60頁，2024年2月25日，星期天AE名稱（I-IV級）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Axitinib

PhIII(RCC)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒細胞減少37.5%53%36%--3%血小板減少25.0%38%35%14.9%15.0%41%貧血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----腸梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝臟毒性轉氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%--45%高血壓35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足綜合癥27.8%14%5%28.7%27.3%45%

III期臨床結論安全性與同類藥相當第20頁,共60頁，2024年2月25日，星期天高血壓與出血的發(fā)生率與同類相當發(fā)生率第21頁,共60頁，2024年2月25日，星期天藥物暴露及劑量調整阿帕替尼不良事件和劑量調整多發(fā)生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)平均用藥周期數/月2.9(2.70個月)1.9(1.77個月)因不良事件調整劑量劑量調整(n,%)37(21.0)3(3.3)平均用藥強度(%)86.286.5Dataonfile第22頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

阿帕替尼組藥物暴露時間明顯長于安慰劑組阿帕替尼與同類靶向藥物安全性相當多數不良事件發(fā)生可預期、可耐受、可控制、可逆轉

安全性小結第23頁,共60頁，2024年2月25日，星期天3阿帕替尼不良反應處理方法2

阿帕替尼安全性數據簡介1

主要內容抗腫瘤藥物常見不良反應第24頁,共60頁，2024年2月25日，星期天阿帕替尼不良反應高血壓蛋白尿手足綜合征腹瀉骨髓抑制出血心臟毒性肝臟毒性第25頁,共60頁，2024年2月25日，星期天高血壓第26頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共60頁，2024年2月25日，星期天NCI-CTC分級臨床表現及降壓治療1級高血壓前期（收縮壓120-139mmHg，舒張壓80-89mmHg）。無須進行干預2級反復或持續(xù)性（≧24小時）有癥狀的收縮壓血壓增高＞20mmHg，或以前血壓處于正常范圍，但本次測量血壓＞140/90mmHg?？梢允褂靡环N抗高血壓藥物進行治療3級≧160/100mmHg，需要一種以上抗高血壓藥物或比以前更高強度的治療4級危及生命(例如高血壓危象)預防與監(jiān)測：

阿帕替尼相關高血壓多在服藥后2周左右出現，密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應得到適當控制（＜150/100mmHg），但不推薦使用預防性降壓治療

高血壓的監(jiān)測與分級處理

第28頁,共60頁，2024年2月25日，星期天大部分高血壓可通過口服抗高血壓藥充分控制，但應根據患者臨床情況選擇和調整降壓藥物的使用如：血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI：如福辛普利10mgqd；貝那普利10mgqd等）、血管緊張素2受體拮抗劑（ARB：如氯沙坦50mgqd、纈沙坦80mgqd等）、利尿劑（如雙氫克尿噻等）、β受體阻滯劑（如美托洛爾等）不建議使用利尿劑如果患者存在蛋白尿、慢性腎功能不全或代謝綜合征，應給予ACEI或ARB；接受CYP450抑制劑治療的患者不宜選擇非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（維拉帕米及地爾硫卓）

高血壓的處理：降壓治療

第29頁,共60頁，2024年2月25日，星期天1級：限鹽(<10g/d)、脂肪，戒煙、不過量飲酒；監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼2級：逐步口服降壓治療，長期控制穩(wěn)定后逐漸減量，不得隨意停藥；監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼3級：聯(lián)用2種降壓藥、限鹽(<5g/d)，暫停用阿帕替尼并監(jiān)測血壓，如血壓可控，可降低劑量服用4級：積極處理高血壓，永久停藥

高血壓時阿帕替尼如何選擇？

第30頁,共60頁，2024年2月25日，星期天蛋白尿第31頁,共60頁，2024年2月25日，星期天機制：尚未完全闡明有研究認為VEGF-VEGFR信號傳導通路調節(jié)腎小球血管通透性，蛋白尿的發(fā)生可能與抗VEGF治療后引起的腎小球濾過屏障損傷有關VEGF由足突細胞產生，通過VEGFR-2作用于內皮細胞，對于維持正常的濾過功能有重要作用；VEGF抑制后引起內皮細胞腫脹、脫落和足細胞功能異常，同時還可以形成血栓性微血管病，導致正常濾過功能喪失，最終蛋白尿發(fā)生。腎小管上皮細胞內所含的蛋白水解酶丟失，引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低

蛋白尿發(fā)生機制

第32頁,共60頁，2024年2月25日，星期天預防與監(jiān)測：蛋白尿多在服藥后3周左右出現，一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見密切監(jiān)測尿常規(guī)（最初2個月內，每2周檢查1次；之后每4周檢查1次）、腎功能，腎功能不全3期或以上患者慎用

蛋白尿監(jiān)測

第33頁,共60頁，2024年2月25日，星期天等級表現處理建議1級蛋白尿（+）或24小時尿蛋白定量<1.0g同劑量繼續(xù)治療，根據臨床提示監(jiān)測2級尿蛋白（++）或24小時尿蛋白定量1.0g～3.4gACEI/ARB藥物干預監(jiān)測24h尿常規(guī)和尿蛋白定量同劑量繼續(xù)服用阿帕替尼

蛋白尿分級及處理

第34頁,共60頁，2024年2月25日，星期天等級表現

處理建議3級24小時尿蛋白定量≧3.5g暫停用藥藥物干預密切監(jiān)測24h尿蛋白定量

①24h尿蛋白定量<2.0g后，原劑量服用阿帕替尼

②若再次出現3級蛋白尿，需再次暫停用藥至24h尿蛋白定量<2.0g，下調一個劑量服用阿帕替尼

③第3次出現3級蛋白尿，需再下調一個劑量服用阿帕替尼④如果2次減量后仍發(fā)生3級蛋白尿，終止治療

蛋白尿分級及處理

第35頁,共60頁，2024年2月25日，星期天正確的選擇中成藥第36頁,共60頁，2024年2月25日，星期天手足綜合征第37頁,共60頁，2024年2月25日，星期天手足綜合征分級分級定義1級輕微皮膚改變（紅斑，水腫，角化過度）伴感覺異常，不痛，感覺不適，不影響正常生活2級皮膚改變（紅斑，腫脹，角化過度），疼痛，影響日常生活3級重度皮膚改變（剝落，潰瘍，水泡，出血，水腫，角化過度），疼痛，嚴重不適，無法工作或進行日?；顒踊局委?含10%尿素成分的油脂軟膏或乳液，若過角化，應使用含35-40%尿素成分的軟膏；必要時局部使用抗真菌或抗生素，口服鎮(zhèn)痛藥治療第38頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

阿帕替尼相關的手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生；預防性使用維生素B6(200mg/d)和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征避免手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化（日曬、熱水）、不合適的鞋或手套，過度運動和勞動等加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護膚品

手足綜合癥預防與監(jiān)測

第39頁,共60頁，2024年2月25日，星期天手足皮膚反應常規(guī)處理

ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.一般治療：加強皮膚護理，避免繼發(fā)感染避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑對癥治療：局部使用含尿素，皮質類固醇軟膏或潤滑劑，必要時使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：10%的尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時間的延長，癥狀可能逐漸緩解第40頁,共60頁，2024年2月25日，星期天1：繼續(xù)服用阿帕替尼2級：暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼3級：暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼連續(xù)出現3次≥2級的手足綜合征，且有加重趨勢的，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現≥2級的手足綜合征，可下調一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥手足綜合征時阿帕替尼如何選擇？第41頁,共60頁，2024年2月25日，星期天中醫(yī)藥治療荊防四物湯加減，并配合自擬皮膚外洗方，常獲良效。加味荊防四物湯：荊芥10g、防風10g、生地黃20g、赤芍10g、當歸10g、川芎10g、白鮮皮15g、紫草10g、蟬蛻10g、甘草6g。

每日一劑，水煎服。皮膚外洗方：

銀花藤30g、野菊花15g、紫花地丁30g、蚤休30g、五倍子15g、地膚子15g、牡丹皮30g、赤芍30g，煎取1000mL，

局部皮膚外洗，每日2次。第42頁,共60頁，2024年2月25日，星期天腹瀉第43頁,共60頁，2024年2月25日，星期天腹瀉分級分級*說明1與基線相比大便次數增加<4次/天2與基線相比大便次數增加4～6次/天，需要靜脈補液<24小時3每日大便次數比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補液超過24小時，需要住院治療4出現有生命危險，例如血液動力學紊亂*NCICTCAEv3

腹瀉常表現為次數增加的稀便，且多為1－2級第44頁,共60頁，2024年2月25日，星期天預防與監(jiān)測：

應評估是否合并了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因密切監(jiān)測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改變腹瀉預防與監(jiān)測第45頁,共60頁，2024年2月25日，星期天避免可能加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)保證液體以避免脫水（但避免餐后1小時內飲水）輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調整劑量去除誘因后，經靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調整1，2級：對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級：暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量4級：暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量腹瀉處理第46頁,共60頁，2024年2月25日，星期天骨髓抑制第47頁,共60頁，2024年2月25日，星期天口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2009,18(18)中性粒細胞減少，嚴重降低者極為罕見計數小于0.5×109/L時，應用抗生素預防感染，保護隔離并停藥發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療，可考慮應用集落刺激因子血小板減少一過性減少時(血小板計數小于50×109/L)，可應用小劑量糖皮質激素或止血敏預防出血血小板計數低于20×109/L，應考慮輸注血小板及激素（潑尼松等）必要時應用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細胞介素-11，刺激巨核細胞的生長和分化當不良反應等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼骨髓抑制的處理第48頁,共60頁，2024年2月25日，星期天出血第49頁,共60頁，2024年2月25日，星期天出血的發(fā)生機制抗VEGFR可引起和血栓事件相矛盾的副反應--出血，其確切機制尚未清楚。VEGFR對于內皮細胞更新和未成熟血管存活是必須的。VEGFR抑制后，可導致內皮細胞更新修復功能喪失和血小板功能抑制，使機體易于出血。而腫瘤相關出血可能與腫瘤壞死、空洞形成和侵蝕血管壁有關。第50頁,共60頁，2024年2月25日，星期天出血的監(jiān)測及處理預防與監(jiān)測：

盡量排除出血風險高的患者（明確的胃腸道出血風險、6個月內有消化道出血病史、凝血功能異常、具有出血傾向或正接受溶栓或抗凝治療的患者）；對合并使用華法林抗凝的患者應常規(guī)監(jiān)測APTT和INR，并注意出血跡象；活動性出血，大手術30天內或擇期手術之前，應暫緩本品使用用藥期間所有病人都應監(jiān)測凝血功能，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，一般服藥1周后開始監(jiān)測第51頁,共60頁，2024年2月25日，星期天監(jiān)測：在整個治療期間，對所有患者密切監(jiān)測大便隱血、凝血指標、血壓及相關臨床癥狀體征等NCI-CTC級別程度1級輕度，不需要干預治療2級出現癥狀，需要干預治療3級需要輸血4級出現危及生命的后果，多數需要采取緊急措施5級死亡出血NCI-CTC分級與處理

出血的監(jiān)測與分級處理第52頁,共60頁，2024年2月25日，星期天出血后阿帕替尼如何選擇？

1，2級：對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3，4級：建議暫停用藥，當不良反應小于等于1級時