《甾類藥物》課件

第十三章甾類藥物(SteroidalHormones)1醫(yī)學(xué)課件ppt第十三章甾類藥物(SteroidalHormones雌激素、雄激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及有關(guān)合成類似物雄甾烷雌甾烷孕甾烷2醫(yī)學(xué)課件ppt雌激素、雄激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激雄甾烷雌甾烷孕甾烷2醫(yī)學(xué)第一節(jié)雄性激素和蛋白同化激素

(AndrogensandAnabolicAgents)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4-烯-3-酮；17-羥基或酯作用：男性；促進(jìn)蛋白合成治療：蛋白代謝系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)3醫(yī)學(xué)課件ppt第一節(jié)雄性激素和蛋白同化激素

(Androgensand雄酮、睪丸素（作用時(shí)間短，口服無效）4醫(yī)學(xué)課件ppt雄酮、睪丸素（作用時(shí)間短，口服無效）4醫(yī)學(xué)課件ppt對(duì)睪丸素結(jié)構(gòu)改造17-羥基酯化：增加脂溶性（延效）17-甲基：增加位阻，增加穩(wěn)定性（難代謝氧化）丙酸睪酮睪丸素環(huán)戊酸酯甲基睪丸素5醫(yī)學(xué)課件ppt對(duì)睪丸素結(jié)構(gòu)改造17-羥基酯化：增加脂溶性（延效）丙酸睪酮睪4-引入鹵素或19-去甲，A環(huán)改造降低雄性激素活性，增加蛋白同化作用苯丙酸諾龍康復(fù)龍6醫(yī)學(xué)課件ppt4-引入鹵素或19-去甲，A環(huán)改造降低雄性激素活性，增加蛋白丙酸睪酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：，-不飽和酮結(jié)構(gòu)（紫外吸收）睪酮長(zhǎng)效衍生物，注射一次維持藥效2-4天*7醫(yī)學(xué)課件ppt丙酸睪酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：，-不飽和酮結(jié)構(gòu)（紫外吸收）*7醫(yī)甲睪酮化學(xué)名：17-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮白色晶性粉末，吸濕作用：男性缺乏睪丸素引起疾病；女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌毒性：黃疸、男性化*8醫(yī)學(xué)課件ppt甲睪酮化學(xué)名：17-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮*8苯丙酸諾龍：19-去甲-17-羥基-4-雄甾烯-3-酮-17-苯丙酸酯結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：19-去甲蛋白同化激素，作用持久，雄激素作用小，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制氨基酸分解，使鈣磷沉淀和促進(jìn)骨組織生長(zhǎng)臨床：慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、骨質(zhì)疏松、發(fā)育不良等副作用：男性、黃疸、肝功能障礙等*9醫(yī)學(xué)課件ppt苯丙酸諾龍：19-去甲-17-羥基-4-雄甾烯-3-酮-達(dá)那唑：17-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]異惡唑-17-醇（炔睪醇、安宮唑）A環(huán)改造雄激素藥物弱雄性激素，蛋白同化作用和抗孕激素治療：子宮內(nèi)膜異位首選，預(yù)防纖維性乳腺炎結(jié)節(jié)；性早熟、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血友病等10醫(yī)學(xué)課件ppt達(dá)那唑：17-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d三、構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：5-雄甾烷1、3-酮和3-OH的引入使雄激素活性增加2、17-OH成酯具有長(zhǎng)效作用3、17-烷基引入阻止17-基團(tuán)代謝，可口服4、2位引入取代基（如羥亞甲基）或?qū)環(huán)進(jìn)行修飾，同化作用增加5、19-去甲基雄激素增加蛋白同化活性，降低雄性活性11醫(yī)學(xué)課件ppt三、構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：5-雄甾烷11醫(yī)學(xué)課件ppt四、雄性激素拮抗劑1、雄性激素受體拮抗劑：氟他胺2、雄性激素生物合成抑制劑（抑制5

-還原酶）：非那雄胺氟他胺非那雄胺12醫(yī)學(xué)課件ppt四、雄性激素拮抗劑1、雄性激素受體拮抗劑：氟他胺氟他胺非那雄第二節(jié)雌激素類藥物

（FemaleSexHormonesandAgents)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：A環(huán)為芳環(huán)，3位酚羥基或酯；17-羥基、酮基或酯主要藥物：雌激素13醫(yī)學(xué)課件ppt第二節(jié)雌激素類藥物

（FemaleSexHormone一、甾類雌激素20世紀(jì)30年代：雌酚酮、雌三醇、雌二醇雌酚酮雌三醇雌二醇14醫(yī)學(xué)課件ppt一、甾類雌激素20世紀(jì)30年代：雌酚酮、雌三醇、雌二醇雌酚酮結(jié)構(gòu)改造：延長(zhǎng)藥效（酯化）戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇15醫(yī)學(xué)課件ppt結(jié)構(gòu)改造：延長(zhǎng)藥效（酯化）戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇15醫(yī)學(xué)課件增加位阻，防氧化：17-乙炔基炔雌醇炔雌環(huán)戊醚16醫(yī)學(xué)課件ppt增加位阻，防氧化：17-乙炔基炔雌醇炔雌環(huán)戊醚16醫(yī)學(xué)課件p代表藥物炔雌醇：3-羥基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇溶解性：溶于NaOH溶液；酸性（3-OH）顯色：硫酸中；硝酸銀沉淀（）口服避孕藥中最常用雌激素組分高效、長(zhǎng)效（3-醚化，脂溶性增加，代謝減慢）臨床：月經(jīng)紊亂、子宮發(fā)育不全、前列腺癌等與孕激素如炔諾酮、甲地孕酮配伍口服避孕*17醫(yī)學(xué)課件ppt代表藥物炔雌醇：3-羥基-19-去甲-17-孕甾-1，3雌二醇化學(xué)名：雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雌烷母環(huán)、A環(huán)芳環(huán)，無19-去甲穩(wěn)定性：空氣中穩(wěn)定，17-OH（體內(nèi)氧化，失活；酯化、長(zhǎng)效）酸堿性：C-3酚羥基，弱酸性代謝：雌三醇，3-/17-OH硫酸酯或葡萄糖醛酸酯臨床：卵巢功能不全病癥（更年期障礙、子宮發(fā)育不全及月經(jīng)失調(diào)等）*18醫(yī)學(xué)課件ppt雌二醇化學(xué)名：雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-尼爾雌醇3-環(huán)戊氧-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16，17-二醇（雌三醇、E3醚、CEE3）口服長(zhǎng)效雌激素雌激素缺乏引起的絕經(jīng)期或更年期綜合癥19醫(yī)學(xué)課件ppt尼爾雌醇3-環(huán)戊氧-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（二、非甾體類雌激素己烯雌酚反式有效；FeCl3顯色作用：同雌二醇；事后避孕藥20醫(yī)學(xué)課件ppt二、非甾體類雌激素己烯雌酚反式有效；FeCl3顯色20三、構(gòu)效關(guān)系共同結(jié)構(gòu)：A環(huán)芳構(gòu)化、3-OH、19-去甲基和17-含氧功能基（1）17-OH和3-OH之間保持一定距離（2）17引入乙炔基具有口服活性（3）甾核非必需基團(tuán)，滿足雌激素結(jié)構(gòu)特征的二苯乙烯衍生物和天然化合物也具有雌激素活性（4）具有剛性和惰性骨架，形成氫鍵基團(tuán)（=O、-OH、-NH等）之間距離應(yīng)在0.85nm,分子寬度為0.38nm（5）3-OH和/或17-OH成酯，延長(zhǎng)療效或提高藥物作用選擇性21醫(yī)學(xué)課件ppt三、構(gòu)效關(guān)系共同結(jié)構(gòu)：A環(huán)芳構(gòu)化、3-OH、19-去甲基和1四、抗雌激素類藥物氯米芬雷洛昔芬他莫昔芬22醫(yī)學(xué)課件ppt四、抗雌激素類藥物氯米芬雷洛昔芬他莫昔芬22醫(yī)學(xué)課件ppt第三節(jié)孕激素類藥物

（ProgestogenAgents)一、孕激素和甾體避孕藥臨床：預(yù)防先兆流產(chǎn)，治療子宮內(nèi)膜移位口服避孕藥成分結(jié)構(gòu)特征：A環(huán)4-烯-3-酮，17-甲基酮黃體酮（孕酮）：口服無效，肌注23醫(yī)學(xué)課件ppt第三節(jié)孕激素類藥物

（ProgestogenAgents1.孕酮類孕激素17-引入OH:孕激素活性下降；成酯：作用增強(qiáng)持久；6-引入雙鍵、氯或甲基：作用增強(qiáng)醋酸甲羥孕酮安宮黃體酮醋酸甲地孕酮24醫(yī)學(xué)課件ppt1.孕酮類孕激素17-引入OH:孕激素活性下降；醋酸甲2.睪酮類孕激素睪丸素17-引入乙炔：失去雄激素活性，顯示孕激素活性19-去甲：合成有特色高效孕激素炔諾酮米非司酮18-甲基炔諾酮肟25醫(yī)學(xué)課件ppt2.睪酮類孕激素睪丸素17-引入乙炔：失去雄激素活性，顯示黃體酮化學(xué)名：孕甾-4-烯-3，20-酮兩種晶型：

-（稀醇）/-（石油醚），活性無差別結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C-20甲基酮，亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)藍(lán)紫色；與異煙肼成淺黃色；鹽酸羥胺成二肟；臨床：黃體機(jī)能不足的先兆性流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)等*26醫(yī)學(xué)課件ppt黃體酮化學(xué)名：孕甾-4-烯-3，20-酮*26醫(yī)學(xué)課件ppt醋酸甲地孕酮高效避孕藥，無雌激素和雄激素活性，與雌激素類藥物配伍用做避孕藥27醫(yī)學(xué)課件ppt醋酸甲地孕酮高效避孕藥，無雌激素和雄激素活性，與雌激素類藥物醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）較強(qiáng)孕激素，無雌激素活性，口服或注射口服經(jīng)肝代謝：硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合尿排泄臨床：通經(jīng)、功能性子宮出血、先兆或習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥大劑量可用長(zhǎng)效避孕針，1次/150mg/3個(gè)月*28醫(yī)學(xué)課件ppt醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）較強(qiáng)孕激素，無雌激素活性，口服或注炔諾酮17-羥基-19-去甲-17

-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮19-去甲睪丸素衍生物：口服強(qiáng)效睪酮類孕激素，抑制排卵作用強(qiáng)沉淀反應(yīng)：硝酸銀臨床：功能性子宮出血、不孕、子宮內(nèi)膜移位；與炔雌醇合為短效口服避孕藥17-羥基成庚酸酯：長(zhǎng)效避孕藥左炔諾酮活性更強(qiáng)：18-多一甲基*29醫(yī)學(xué)課件ppt炔諾酮17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-2左炔諾孕酮強(qiáng)效抑制排卵，生物利用度好與炔雌醇配伍---短效口服避孕藥；改變劑型—長(zhǎng)效第一個(gè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)全合成甾體激素，藥效、藥代總評(píng)價(jià)優(yōu)于炔諾酮，副作用少，世界廣泛使用避孕藥30醫(yī)學(xué)課件ppt左炔諾孕酮強(qiáng)效抑制排卵，生物利用度好30醫(yī)學(xué)課件ppt雙炔失碳酯2，17-二乙炔基-2，17-二羥基-A-降雄甾烷-2，17-二丙酸酯（抗孕53號(hào)）體有效，無效硫酸：紅棕色；沉淀：硝酸銀屬A環(huán)失碳雄甾烷二醇的酯衍生物，國內(nèi)首創(chuàng)小劑量與孕激素協(xié)同作用，大劑量抗孕激素抑制排卵，抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育，抗著床制劑：腸溶糖衣片31醫(yī)學(xué)課件ppt雙炔失碳酯2，17-二乙炔基-2，17-二羥基-二、構(gòu)效關(guān)系1、4-烯-3-酮是孕激素活性必須結(jié)構(gòu)：17-OH黃體酮和19-去甲雄甾（即雌甾）衍生物2、17-OH酯化，延長(zhǎng)作用時(shí)間，口服有效3、6-位引入雙鍵、-CH3和-Cl增強(qiáng)孕激素活性，口服有效4、雄激素17-位引入乙炔基，獲孕激素活性，再去掉C-10甲基，活性增加，可口服；C-18增加甲基，進(jìn)一步提高活性5、C-11引亞甲基，活性進(jìn)一步提高，無雄、雌激素活性6、B環(huán)和D環(huán)引入雙鍵，孕激素活性增加32醫(yī)學(xué)課件ppt二、構(gòu)效關(guān)系1、4-烯-3-酮是孕激素活性必須結(jié)構(gòu)：17三、抗孕激素藥：米非司酮以炔諾酮為先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾而得新型化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C-11-二甲氨基苯基（孕激素轉(zhuǎn)成抗孕激素）；17-丙炔基（比乙炔基穩(wěn)定）；9，10-雙鍵（共軛性增加）具有獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)，較長(zhǎng)的消除半衰期作用：競(jìng)爭(zhēng)性與孕激素和皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抗孕激素和抗皮質(zhì)激素；抗早孕與前列腺素類藥合用口服迅速，肝臟首過效應(yīng)明顯代謝：N-去甲基，N-雙去甲基和丙炔醇*33醫(yī)學(xué)課件ppt三、抗孕激素藥：米非司酮以炔諾酮為先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾而得新型甾體避孕藥主要成分：孕甾類藥物和（或）雌甾類藥物根據(jù)作用環(huán)節(jié)不同分類1、抑制排卵：雌激素、孕激素2、影響子宮和胎盤功能3、主要阻礙受精藥：低劑量孕激素，外用殺精子劑及絕育藥4、抗孕卵著床藥：大劑量孕激素及其他甲基炔諾酮：1，2雙炔失碳酯：4，1，234醫(yī)學(xué)課件ppt甾體避孕藥主要成分：孕甾類藥物和（或）雌甾類藥物34醫(yī)學(xué)課件第四節(jié)、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

（AdrenocorticoidsAgents)對(duì)維持生命重要意義（7/40）生理作用特點(diǎn)分類鹽皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)機(jī)體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡糖皮質(zhì)激素（抗炎激素）：與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝及生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)；大劑量可抗炎、抗毒、抗休克和抗過敏等。35醫(yī)學(xué)課件ppt第四節(jié)、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

（Adrenocorticoi一、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的發(fā)展1827年：發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)生命作用1949年：對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎確切療效糖皮質(zhì)激素用于治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病等副作用大：水鹽代謝紊亂、水腫、糖尿病、并發(fā)癥、加重感染，誘發(fā)精神癥狀等結(jié)構(gòu)改造36醫(yī)學(xué)課件ppt一、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的發(fā)展1827年：發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)生命作用3共同結(jié)構(gòu)特征：含4-烯-3-酮基、17-羥甲基酮孕甾烷糖皮質(zhì)激素：C11有氧原子氫化可的松皮質(zhì)醇醛甾酮37醫(yī)學(xué)課件ppt共同結(jié)構(gòu)特征：含4-烯-3-酮基、17-羥甲基酮孕甾烷糖結(jié)構(gòu)改造：增加抗炎，降低副作用1，2-位引入雙鍵：副作用降低，抗炎增加潑尼松氫化潑尼松38醫(yī)學(xué)課件ppt結(jié)構(gòu)改造：增加抗炎，降低副作用1，2-位引入雙鍵：副作用降低6引入甲基或鹵素、9引入鹵素，16引入羥基或甲基：增加抗炎作用，減輕鈉潴留副作用氟輕松膚輕松地塞米松氟美松治療各類皮炎和牛皮癬優(yōu)良外用藥倍他米松活性強(qiáng)，副作用小39醫(yī)學(xué)課件ppt6引入甲基或鹵素、9引入鹵素，16引入羥基或甲基醋酸氫化可的松臨床：治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕癥、免疫抑制、抗休克醋酸潑尼松龍臨床：活動(dòng)性風(fēng)濕性、紅斑浪瘡等膠原性疾病、嚴(yán)重支氣管哮喘、皮炎等過敏性疾病及急性白血病醋酸氟輕松臨床：神經(jīng)性/接觸性/脂溢性皮炎、濕疹、牛皮癬等皮膚病，與抗生素合用醋酸氫化可的松醋酸潑尼松龍醋酸氟輕松*40醫(yī)學(xué)課件ppt醋酸氫化可的松臨床：治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕癥、免疫抑制、抗休克醋酸醋酸地塞米松16-甲基-11，17，21-三羥基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯穩(wěn)定性：空氣中穩(wěn)定，避光保存；與KOH醇溶液共熱，21-乙?；?；顯色：醇酮與堿性