腎性貧血的診斷與治療

關(guān)于腎性貧血的診斷與治療腎性貧血的定義

指由各種因素造成腎臟促紅細胞生成素（EPO）產(chǎn)生不足或腎臟疾病引起的血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血。第2頁,共119頁，2024年2月25日，星期天貧血的定義成年男性Hb<130g/L

成年女性Hb<120g/L貧血界定標準：低于一般人群Hb區(qū)間5％介值適用于任何種族18歲以上、居住在海拔1000m以下人群吸煙患者因CO-Hb水平較高，故按常規(guī)標準貧血發(fā)生率較不吸煙者低，評估時需考慮非洲裔患者貧血發(fā)病率在任何期的CKD中都更高第3頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CKD患者貧血的發(fā)生率Hb(g/dl)Patients(%)LevinA.AmJKidneyDis1999；34(1)：125-134Ccr（ml/min）第4頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CKD患者貧血的發(fā)生率McClellanW,etal.CurrMedResOpin2004,20:1501-1510.第5頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血的發(fā)生機制骨髓造血功能障礙促紅細胞生成素缺乏尿毒癥毒素對骨髓的抑制腎性骨?。汗撬枥w維化、纖維性骨炎骨髓鐵利用障礙造血物質(zhì)缺乏鐵缺乏蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良其他營養(yǎng)物質(zhì)缺乏：水溶性維生素第6頁,共119頁，2024年2月25日，星期天溶血尿毒癥毒素透析膜生物相容性差福爾馬林消毒失血凝血功能障礙出血傾向透析失血腎性貧血的發(fā)生機制第7頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血的病理生理正常紅細胞正色素型貧血CCr<20-30ml/min時，均可出現(xiàn)貧血第8頁,共119頁，2024年2月25日，星期天貧血氧供給和利用下降心輸出量↑心室肥厚心絞痛CHF認知力↓精神敏銳度↓免疫功能紊亂生存率降低生活質(zhì)量下降第9頁,共119頁，2024年2月25日，星期天AnaemiaasariskfactorforCVDAtherosclerosisRiskInCommunities(ARIC)study14,410subjectswithoutCVD(enrolled1986-1989)Sarnaketal.JACC2002第10頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CHFCKD

AnaemiaCelldeath,myocardialfibrosis,cardiomyopathy,CHFAnaemiaTissuehypoxiaPeripheralvasodilationBloodpressuresympatheticactivityRenalbloodflowRenin,agniotensin,aldosterone(andADH)FluidretentionPlasmavolumeVentriculardiameterLVHKidneydamage(Cytokines)Thecardio-renalanaemiasyndrome

SilverbergD.NDT2003貧血對血流動力學(xué)的影響第11頁,共119頁，2024年2月25日，星期天貧血對心血管重塑的影響↑心臟工作量和血流量↑左室舒張內(nèi)徑/容量↑左室壁張力適應(yīng)性左室肥厚/重塑非適應(yīng)性肥厚纖維化、鈣沉積↓左室舒張功能血流動力學(xué)不穩(wěn)定心律失?！鼊用}內(nèi)徑/容量↑動脈壁張力適應(yīng)性動脈肥厚/重塑動脈硬化纖維化、鈣化動脈壁僵硬收縮期高血壓貧血尿毒癥第12頁,共119頁，2024年2月25日，星期天預(yù)示慢性腎衰左心室肥厚的因素基礎(chǔ)LVH狀態(tài)參數(shù)LVH-（n=243）LVH+（n=135）PCcr（ml/分）37.732.10.001Hb（g/dl）13.012.1＜0.0001收縮壓（mmHg）141.3150.30.0003平均動脈壓（mmHg）103.6106.60.029使用ACEI（%）52.145.10.22LevinA.AmJKidneyDis1999;34:125第13頁,共119頁，2024年2月25日，星期天心衰患者貧血與預(yù)后的關(guān)系第14頁,共119頁，2024年2月25日，星期天HCT與ESRD死亡率的關(guān)系75000例血透患者相對危險性HCT全因死亡率心因死亡率＜27%1.511.4033~36%0.900.92MaJZ.JAmSocNephrol1999；10：610第15頁,共119頁，2024年2月25日，星期天糾正貧血改善ESRD患者的死亡率Hb水平降低1g/dl，透析病人死亡率增加18~25%，LVH增加50%。FoleyRN.AmJKidDis1996；28：5375000透析病人的前瞻性研究顯示：生存率改善與(Hct)的持續(xù)增加有關(guān)。MaJZ.JAmSocNephrol1999；10：610意大利＞5,000透析病人的登記資料顯示EPO治療使相對死亡率降低30%。LocatelliF.NephrolDialTransplant1998；13：1642第16頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血的評估貧血的程度貧血的種類造血原料的代謝情況營養(yǎng)狀況炎癥狀態(tài)失血情況骨髓造血環(huán)境情況第17頁,共119頁，2024年2月25日，星期天貧血的類型與程度貧血的類型紅細胞平均容積（MCV）和紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）正細胞正色素性貧血小細胞低色素性貧血巨幼細胞性貧血貧血的程度血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（Hct）、紅細胞計數(shù)程度：輕、中、重度第18頁,共119頁，2024年2月25日，星期天造血原料的代謝狀況鐵代謝指標：血清鐵蛋白（SF）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白（CHr）含量、低色素性紅細胞（HRC）百分比葉酸代謝指標：血清葉酸濃度、紅細胞中葉酸濃度維生素B12代謝蛋白質(zhì)代謝第19頁,共119頁，2024年2月25日，星期天貧血的評估營養(yǎng)狀況指標：血清白蛋白、前白蛋白、血脂情況炎癥狀態(tài)指標：CRP失血情況消化道出血：大便潛血泌尿系統(tǒng)出血：血尿、尿紅細胞溶血：Coombs試驗等骨髓造血環(huán)境網(wǎng)織紅細胞計數(shù)骨髓穿刺或活檢第20頁,共119頁，2024年2月25日，星期天Scr≥2mg/dlHb檢查是男性Hb＜12g/dl，女性Hb＜11g/dl否不需檢查是紅細胞參數(shù)、網(wǎng)織紅細胞、鐵參數(shù)、CRP、大便潛血正常？使用EPO是否鐵缺乏否血液學(xué)檢查鐵劑治療貧血糾正，定期隨訪貧血未能糾正腎性貧血的評估第21頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵的代謝與缺鐵的評估第22頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵是人體必需的金屬元素血紅蛋白、肌紅蛋白的重要組成部分細胞代謝中酶和輔酶的重要組成部分鐵對機體的重要性

細胞色素C

細胞色素氧化酶`還原酶

過氧化酶琥珀酸脫氫酶

黃嘌呤吡啶氧化酶還原型二磷酸吡啶核苷脫氫酶醛基輔酶A脫氫酶酪氨酸羥化酶第23頁,共119頁，2024年2月25日，星期天正常鐵的代謝與動力學(xué)鐵在各部位的含量健康成人體內(nèi)含鐵總量為3～4.5克其中：65%鐵(約2～3克)組成血紅蛋白

5%鐵(約0.15~0.23克)含在肌紅蛋白和各種酶中

30%鐵(約1~1.5克)為貯存鐵，存在于骨髓與肝臟第24頁,共119頁，2024年2月25日，星期天

鐵的來源外源性：食物(瘦肉、蛋類、動物肝、豆類、海帶、木耳、香菇等)內(nèi)源性：衰老和破壞的紅細胞第25頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵代謝的正常途徑第26頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵劑在體內(nèi)的吸收過程胃、十二指腸和空腸上段是鐵的最佳吸收部位吸收的前提是可溶狀態(tài)的鐵與配體結(jié)合形成一種復(fù)合物，酸性環(huán)境尤佳第27頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵的轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)鐵蛋白(即鐵與β1球蛋白結(jié)合而成)血管內(nèi)外的轉(zhuǎn)運率每小時5%有效運鐵能力大約保持8天轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體復(fù)合物鐵的轉(zhuǎn)運與血pH、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等有關(guān)血pH下降時,鐵的轉(zhuǎn)運下降轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于16%，轉(zhuǎn)運的鐵蛋白太少，即使有足夠的鐵的儲存，也不能轉(zhuǎn)送，不能被利用

第28頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于體內(nèi)，以前者為多，后者為少。主要存在于骨髓與肝臟鐵主要經(jīng)過腸道與膽汁，隨糞便排出體外，每天約1mg左右。少數(shù)經(jīng)過皮膚以脫落細胞形式排出。鐵的貯存與排泄第29頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵參與紅細胞的發(fā)育過程紅細胞成熟的天數(shù)骨髓循環(huán)系統(tǒng)干細胞成紅細胞前體網(wǎng)織紅細胞紅細胞BFU-ECFU-E0 15 19 2125促紅細胞生成素鐵第30頁,共119頁，2024年2月25日，星期天正常成人體內(nèi)鐵的分布和路徑Bothwelletal.IronMetabolisminMan.2nded.1979.25mg/天組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲存800mg平均鐵蛋白＝150ng/ml內(nèi)臟丟失：1mg/天吸收：1mg/天轉(zhuǎn)鐵蛋白25mg/天紅細胞2500mg骨髓200mg3mg=100

g%(33%sat)第31頁,共119頁，2024年2月25日，星期天血透病人體內(nèi)鐵的分布和路徑Bothwelletal.IronMetabolisminMan.2nded.1979.32mg/天組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲存(低)鐵蛋白50-800mg/dl內(nèi)臟丟失：1mg/天吸收：0.5mg/天轉(zhuǎn)鐵蛋白36mg/天紅細胞1500mg(Hct30%)骨髓200mg1.5mg=50

g%(20%sat)丟失4mg/天總計丟失：4.5mg/天第32頁,共119頁，2024年2月25日，星期天評估鐵狀況的指標血清鐵蛋白（serumferritin，SF）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT）網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量低色素性紅細胞的百分比血清鐵（Serumiron，SI）轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin:TF）總鐵結(jié)合力(TIBC）其他：可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、紅細胞內(nèi)鐵蛋白量、游離的紅細胞內(nèi)原卟啉濃度、紅細胞內(nèi)鋅卟啉濃度、骨髓鐵染色第33頁,共119頁，2024年2月25日，星期天評價體內(nèi)鐵儲備：血清/血漿鐵蛋白（SF）反映鐵利用狀況：血清/血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)低色素性紅細胞(HRC)百分比網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白(CHr)含量第34頁,共119頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）TSAT=血清鐵÷總鐵結(jié)合力×100％反映了循環(huán)中可利用的鐵是判斷功能性缺鐵的重要指標正常值：20％～55%血清鐵蛋白代表體內(nèi)貯存的鐵量是判斷缺鐵的重要指標正常值：20-180ng/ml第35頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵缺乏正常人群絕對鐵缺乏血清鐵蛋白＜12ng/mlTSAT＜15%慢性腎功能衰竭患者絕對鐵缺乏總鐵儲備不足相對鐵缺乏血清鐵蛋白正?；蛏呖傝F儲備充足或增加，但不能快速轉(zhuǎn)運出貯存鐵，不能滿足骨髓生成紅細胞的需求第36頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CKD患者鐵缺乏的原因失血HD患者丟失全血60ml/周，鐵丟失400mg/100天反復(fù)采血標本胃腸道隱性失血EPO治療大大增加鐵的需求每生成1毫升新鮮紅細胞，需要鐵1毫克70公斤的患者HCT從25%提高到35%，需600mg鐵尿毒癥引起的厭食、胃腸道鐵吸收不良第37頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵缺乏的標準鐵蛋白透析前和腹膜透析患者＜100

g/L血液透析患者＜200

g/LTAST＜20%低色素性紅細胞百分比＞10％網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白(CHr)含量＜29pg/cell第38頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血的治療第39頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血治療的靶目標NKF-DOQIGuidelines（2007）Hb11~12g/dlandnot＞13g/dlKDIGO（2007）Hb＞13g/dlmaybeassociatedwithharm9.5—11.5g/dlareassociatedwithbetteroutcomeERA-EDTAERBP（2008）Hb11--12g/dlwithoutexceeding13g/dl第40頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血的治療紅細胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulatingagents,ESAs）造血原料的補充輸紅細胞其他第41頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的種類EpoetindeltaEpoetinzetaHayatA,etal.PatientPreferenceandAdherence2008:2195–200第42頁,共119頁，2024年2月25日，星期天EPO的合成EPO主要在腎臟合成，腎間質(zhì)細胞（I型間質(zhì)細胞）是合成EPO的主要細胞，近端腎小管上皮細胞也參加EPO合成。腎外組織：肝、肺、脾、腦、睪丸及骨髓巨噬細胞等也能合成少量的EPO，其中肝臟是腎外產(chǎn)生EPO的重要器官(10%~15%)胎兒EPO全部在肝臟合成Helen髓袢腎小管毛細血管巨噬細胞毛細血管內(nèi)皮細胞(EPO產(chǎn)生部位)纖維母細胞第43頁,共119頁，2024年2月25日，星期天EPO的結(jié)構(gòu)EPO的分子結(jié)構(gòu)含有165個氨基酸，分子量為30.4kDa含有3個N端糖鏈和1個O端糖鏈第44頁,共119頁，2024年2月25日，星期天EPO產(chǎn)生的因素及內(nèi)環(huán)境EPO產(chǎn)生紅細胞肺臟腎臟骨髓動脈血氧分壓

缺氧貧血第45頁,共119頁，2024年2月25日，星期天紅細胞的分化及EPO的作用位點EPO感受性網(wǎng)織紅細胞PSCBFU-ECFU-EPEbBEbPoEbOEbRet多能造血干細胞

早期成紅細胞前驅(qū)細胞晚期成紅細胞前驅(qū)細胞原紅細胞早幼紅細胞中幼紅細胞晚幼紅細胞第46頁,共119頁，2024年2月25日，星期天rHu-EPO的臨床應(yīng)用腎性貧血早產(chǎn)兒貧血外科擇期手術(shù)患者的自體血貯血惡性腫瘤相關(guān)性貧血及化療相關(guān)性貧血慢性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)相關(guān)性貧血AA和MDSAIDS用AZT治療后貧血第47頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的劑量ESA的劑量應(yīng)根據(jù)患者初始Hb水平、目標Hb水平、用藥后Hb增長速度、臨床條件綜合決定ESA劑量調(diào)整間隔至少2周，短于2周難見效果當(dāng)Hb水平需要下調(diào)時，可以對ESA減量，但不需撤藥當(dāng)ESA漏用時，需盡早補用ESA依賴的患者在住院期間需繼續(xù)使用ESA高血壓、血管通路閉塞、透析不充分、癲癇病史、營養(yǎng)不良不是ESA使用的反指征NKF-DOQI2006;AJKD47(suppl3):s54第48頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的用藥途徑皮下注射靜脈注射腹腔注射皮下注射EPO時應(yīng)變換每次注射的部位腹腔內(nèi)注射必須在“干腹”或僅有少量的腹透液時進行第49頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的用藥規(guī)則ESA使用規(guī)則與CKD分期、有效性、應(yīng)用的ESA類型有關(guān)非HD-CKD患者，皮下注射ESA更方便HD-CKD患者，靜脈或皮下注射ESA均可，靜脈注射更方便皮下注射與純紅再障（PRCA）的風(fēng)險相關(guān)，雖然可能性很小，目前FDA仍推薦使用靜脈注射方式HD-CKD患者中，短效ESA皮下注射方式有效性優(yōu)于脈注射在試驗的劑量頻率下，長效制劑皮下注射和靜脈注射效果看起來相當(dāng)NKF-DOQI2006;AJKD47(suppl3):s54第50頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的使用頻率與CKD分期、治療設(shè)定、有效性、ESA類型有關(guān)低頻率的ESA使用顯然更方便，尤其對于非HDCKD患者HD-CKD患者中短效ESA如從3次/周改為1次/周，效果下降長效ESA使用頻率如從1次/2周改為1次/4周，效果可能不變或下降NKF-DOQI2006;AJKD47(suppl3):s54第51頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的半衰期（PD）EpoetinαEpoetinβDarbepoetinαC.E.R.A.靜脈6.88.825.3134皮下19.424.248.8139單位：小時第52頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA使用頻率CarreraFandBurnierM.NDTPlus2009;2[Suppl1]:i9–i17第53頁,共119頁，2024年2月25日，星期天EPO治療相關(guān)的副作用高血壓透析通路血栓形成頭痛癲癇高血鉀第54頁,共119頁，2024年2月25日，星期天高血壓發(fā)生率NKF-DOQI：23％ERA-EDTA：4.9～21％可能機制血管壁的反應(yīng)性增加紅細胞增加相關(guān)的血流動力學(xué)變化處理加強超濾抗高血壓藥物發(fā)生高血壓腦病時應(yīng)停用EPO透析通路血栓形成發(fā)生率NKF-DOQI：7.5％建議對于使用EPO的HD病人，不論其血管通路是自體內(nèi)瘺還是人工合成移植物內(nèi)瘺，沒有必要增加對血管通路的監(jiān)測使用EPO治療的HD病人，沒有必要比不使用EPO的病人用更多的肝素第55頁,共119頁，2024年2月25日，星期天darbepoetinalfa的使用使用頻率非透析患者：每2周或每月血液透析患者：每周或每2周注射途徑靜脈注射與皮下注射兩種方法使用劑量相似治療劑量（每周，單位μg）Epoetinβ/darbepoetinα=200/1第56頁,共119頁，2024年2月25日，星期天TolmanC,etal.JASN2005;16:1463–1470單中心，治療期9月EB→DA，劑量較轉(zhuǎn)換時降低20%DA→EB，劑量較轉(zhuǎn)換時升高24%維持穩(wěn)定Hb水平，EB劑量較DA高44%第57頁,共119頁，2024年2月25日，星期天第58頁,共119頁，2024年2月25日，星期天EpoetinZetaEpoetinzeta(Silapo?,Retacrit?;STADA,Germany)使用方法：靜脈注射和皮下注射針對患者：抗-EPO抗體形成頻率：1-3次/周副作用：炎癥、感染、消化道異常、第59頁,共119頁，2024年2月25日，星期天BaldamusM,etal.AdvTher.2008;25:1215-1228多中心，56周（108周）909例血液透析患者第60頁,共119頁，2024年2月25日，星期天BaldamusM,etal.AdvTher.2008;25:1215-1228第61頁,共119頁，2024年2月25日，星期天EpoetinDeltaEpoetindelta(DYNEPO?,Shire,UnitedKingdom)使用方法：靜脈注射和皮下注射頻率：1-3次/周副作用：血管通路堵塞、高血壓、頭痛、浮腫第62頁,共119頁，2024年2月25日，星期天SmithWB,etal.ClinicalTherapeutics2007;29:1368-1380.MartinKJ,etal.NDT2007;22:3052–3054.第63頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CKD患者：透析前、血液透析、腹膜透析治療時間：1年Epoetinδ劑量：84.4±72.7IU/kgFreiU,etal.BMCNephrology2009,10:5第64頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ContinuousErythropoietinReceptor

Activator(C.E.R.A.)C.E.R.A.(Roche,Switzerland)主要作用于EPO受體半衰期長靜脈注射：平均134小時皮下注射：平均139小時使用方法：靜脈注射和皮下注射頻率：2周一次或1月一次第65頁,共119頁，2024年2月25日，星期天C.E.R.A.的特性與受體結(jié)合后使分子內(nèi)陷，通過反復(fù)的結(jié)合、刺激和解離的過程，延長其被清除的時間皮下注射時，療效不受注射部位的影響血液透析和血液濾過對其血液濃度無影響第66頁,共119頁，2024年2月25日，星期天SulowiczW,etal.CJASN2007;2:637-646.第67頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CanaudB,etal.NDT2008;23:3654–3661.第68頁,共119頁，2024年2月25日，星期天MacdougallIC,etal.CJASN2008;3:337-347.第69頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA的低反應(yīng)性CKD貧血患者，無論何時，Hb水平與ESA治療劑量不恰當(dāng)?shù)氐?，都?yīng)進行低反應(yīng)性原因的評估包括以下情況但不限于此：為維持某一Hb水平，ESA用量顯著增加，或ESA劑量不變，Hb水平顯著下降即使ESA劑量等效于500IU/kg/wEPO，Hb水平仍不能增加至11g/L以上第70頁,共119頁，2024年2月25日，星期天ESA低反應(yīng)性原因常見原因持續(xù)鐵缺乏頻繁住院因感染住院臨時導(dǎo)管植入長期導(dǎo)管植入CRP水平升高少見原因全血細胞減少/再障溶血性貧血慢性失血惡性腫瘤，放療，化療炎癥性疾病AIDS第71頁,共119頁，2024年2月25日，星期天主要原因鐵缺乏感染非感染性炎癥反應(yīng)慢性失血次要原因甲狀旁腺功能亢進透析不充分鋁中毒葉酸或VitB12缺乏多發(fā)性骨髓瘤、骨髓纖維化惡性腫瘤溶血性疾病藥物（細胞毒藥物、ACEI）EPO低反應(yīng)性的可能原因第72頁,共119頁，2024年2月25日，星期天伴隨ESA低反應(yīng)性的血液病地中海貧血使用高劑量的ESA可達到目標Hb水平高劑量的ESA可使患者不依賴輸血β地貧患者內(nèi)源性EPO水平增高HbS使用高劑量的ESA可達到目標Hb水平內(nèi)源性EPO水平增高HbHESA抵抗內(nèi)源性EPO水平和鐵蛋白水平增高多發(fā)性骨髓瘤HD-CKD時，高劑量的ESA方可達到目標Hb水平ESA使用可減少輸血，提高患者生活質(zhì)量第73頁,共119頁，2024年2月25日，星期天血清鋁水平正常地中海貧血如果存在，則增加EPO劑量EPO低反應(yīng)性檢查平均紅細胞容積（MCV）＜8080～102＞102檢查鐵狀態(tài)檢查鐵狀態(tài)檢查VitB12和葉酸鐵充足鐵充足鐵缺乏正常如果低則補充檢查鋁中毒血清鋁水平升高去鐵胺治療轉(zhuǎn)鐵蛋白＜300μg/L和/或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜30％靜脈補鐵檢查iPTHiPTH正常iPTH升高檢查有否炎癥使用維生素D治療，甲狀旁腺切除如果存在則治療不存在檢查鋁中毒血清鋁水平正常骨髓穿刺術(shù)，治療特異性發(fā)現(xiàn)第74頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗體介導(dǎo)性純紅細胞再生障礙性貧血

——ESA相關(guān)當(dāng)一個患者接受ESA治療超過4周，發(fā)生以下情況，需考慮抗體介導(dǎo)的PRCA：Hb水平迅速下降達0.5-1g/周，甚至達1-2g/周需要輸血同時白細胞和血小板計數(shù)正常而且網(wǎng)織紅細胞絕對數(shù)目低于10,000/ul第75頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗體介導(dǎo)性PRCA的發(fā)生情況MacdougallIC.NDT2005;20[Suppl4]:iv9–iv15第76頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗體介導(dǎo)PRCA的相關(guān)因素穩(wěn)定劑聚山梨酯80/甘氨酸（Eprex）聚山梨酯20/甘氨酸/五種其它氨基酸/尿素/氯化鈣（NeoRecormon）聚山梨酯80或人血清白蛋白（Aranesp）浸出液低分子量合成橡膠/熟化劑/抗氧化劑/增塑劑微?；蚓酆衔镞\輸和保存條件第77頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗體介導(dǎo)PRCA的相關(guān)因素皮膚反應(yīng)皮下注射注射部位局部致敏細胞患者免疫狀態(tài)ESA潛在的免疫原性免疫系統(tǒng)紊亂ESA治療史ESA的糖基化內(nèi)源性EPO含4個糖基化位點,含3個N-連鎖和1個O-連鎖的寡糖鏈Epoetin-α、β有相同的糖基化位點，但唾液酸化，酸化糖的殘基比例更高Darbepoetin-α含兩個額外的N-連鎖糖基，其唾液酸殘基數(shù)目達22個第78頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗EPO抗體的檢測方法放射免疫沉淀反應(yīng)ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗）國內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用ELISA法檢測41例慢性腎功能衰竭患者血清，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用EPO前1例患者抗EPO抗體陽性，用藥后抗體陽性者為6例。（無PRCA患者）江舟等.臨床檢驗雜志.2002;20（5）:302第79頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗體介導(dǎo)PRCA的治療立即停止使用一切ESA制劑開始使用環(huán)孢素治療考慮進行腎移植如果環(huán)孢素不能迅速提升網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和抗-EPO抗體消失，可考慮使用其它免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺第80頁,共119頁，2024年2月25日，星期天VerhelstD,etal.Lancet2004;363:1768–1771第81頁,共119頁，2024年2月25日，星期天抗體介導(dǎo)PRCA的再治療如果抗-EPO抗體水平低于或在可檢測的最低值左右，可考慮試用其它ESA制劑再次試用ESA時，應(yīng)密切監(jiān)測網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和抗-EPO抗體水平，同時注意全身反應(yīng)盡量使用靜脈注射RossertJ,etal.NDT2005;20[Suppl4]:iv23–iv26第82頁,共119頁，2024年2月25日，星期天腎性貧血的治療紅細胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulatingagents,ESAs）造血原料的補充輸紅細胞其他第83頁,共119頁，2024年2月25日，星期天如何補鐵補鐵的目標口服補鐵靜脈補鐵第84頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵治療的目標HD-CKD患者，鐵蛋白>200ng/dL，且TSAT>20%或CHr>29pg/cell非HD的CKD患者，鐵蛋白>100ng/dL，且TSAT>20%ESA治療期間必須保證足夠的鐵攝入第85頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵治療的上限鐵蛋白>500ng/dL時，沒有足夠證據(jù)推薦規(guī)則使用靜脈鐵治療是否靜脈鐵治療需權(quán)衡ESA治療反應(yīng)、Hb、TSAT、臨床狀況第86頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵狀態(tài)的檢查頻率ESA治療初始1次/月穩(wěn)定ESA治療或非ESA治療的HD-CKD患者至少1次/3月需加強Fe監(jiān)測治療的臨床情況ESA治療初始ESA治療基礎(chǔ)上擬糾正仍不達標的Hb近期出血外科術(shù)后入院后監(jiān)測靜脈鐵治療的反應(yīng)評估ESA的低反應(yīng)性NKF-DOQI2006;AJKD47(suppl3):s54第87頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵狀態(tài)檢測結(jié)果的解釋鐵狀態(tài)檢測結(jié)果必須與Hb水平、ESA劑量一起考慮，來指導(dǎo)患者鐵治療闡明了外部鐵平衡狀態(tài)（鐵的獲得和丟失）和內(nèi)部鐵平衡狀態(tài)（鐵貯積或存在于循環(huán)紅細胞中）鐵蛋白下降伴隨Hb下降或不變，可能表明了外部鐵丟失，如：消化道出血、透析相關(guān)的血丟失等鐵蛋白下降伴隨Hb上升，則可能是鐵從貯存狀態(tài)轉(zhuǎn)至紅細胞中，是ESA治療時希望的一種反應(yīng)如Hb水平過高，ESA減量時，可見到鐵蛋白水平升高鐵蛋白水平增高，而TSAT降低，Hb降低，ESA需求增加，則提示存在炎癥介導(dǎo)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)封閉NKF-DOQI2006;AJKD47(suppl3):s54第88頁,共119頁，2024年2月25日，星期天理想鐵劑的標準高生物活性、高含鐵量毒性最低過敏反應(yīng)少大劑量治療的可能性病人順應(yīng)性高最經(jīng)濟第89頁,共119頁，2024年2月25日，星期天口服補鐵CRF患者口服鐵劑劑量成人：每日至少200mg元素鐵兒童：2～3mg/kg第90頁,共119頁，2024年2月25日，星期天臨床常用口服鐵劑一覽藥名商品名劑量鐵含量用量多糖鐵復(fù)合物力蜚能150mg46%300mg/d琥珀酸亞鐵速力菲100mg35%600mg/d硫酸亞鐵/維生素福乃得525mg20%1050mg/d鐵葉綠酸鈉生血寧250mg？？？？蛋白琥珀酸亞鐵口服液菲普利10ml第91頁,共119頁，2024年2月25日，星期天CRF的患者?？刂骑嬍?，鐵的攝入減少CRF患者胃腸功能差，吸收少，利用差CRF患者常服用碳酸鈣，影響鐵劑的吸收CRF患者常伴酸中毒,血pH低下時鐵的轉(zhuǎn)運利用低下血透患者血液丟失的鐵可超過口服補充實際吸收的量EPO治療后對鐵的需要量增加CRF患者口服補鐵存在的問題第92頁,共119頁，2024年2月25日，星期天口服鐵劑的不足含鐵率低，生物利用度低，療效差消化道反應(yīng)明顯，患者難以耐受較大劑量游離鐵的其他副作用，口腔異味、牙齒著色、感染、心血管并發(fā)癥等第93頁,共119頁，2024年2月25日，星期天靜脈補鐵糾正缺鐵療效迅速、肯定、持久使EPO的療效得到保證彌補了口服鐵劑的不足胃腸道副作用，吸收差作用時間短縮，停藥后又出現(xiàn)缺鐵第94頁,共119頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑利益減少住院天數(shù)，降低死亡率減少透析費用改善心功能參數(shù)(LVH、心臟輸出指數(shù))提高生活質(zhì)量身體機能和生命活力的提高安全感、飲食和睡眠習(xí)慣的提高提高了大腦的認知功能功能性鐵缺乏阻礙了EPO的效能第95頁,共119頁，2024年2月25日，星期天臨床常用靜脈鐵劑一覽藥名商品名劑量分子量（kd）用量右旋糖酐氫氧化鐵復(fù)合物科莫非100mg/2ml165100mg/w氫氧化三鐵蔗糖復(fù)合物維樂福100mg/2ml150100mg/w蔗糖鐵森鐵能100mg/2ml100mg/w葡萄糖酸鐵鈉Ferrlecit125mg/5ml150125mg/w第96頁,共119頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵使用方法周期性鐵補足：在鐵狀態(tài)檢測低于目標值時，給予靜脈鐵補足鐵貯備持續(xù)維持治療：小劑量規(guī)則間隔為維持穩(wěn)定的鐵蛋白水平，鐵劑用量應(yīng)達到22-65mg/周，更高劑量的鐵劑在某些患者中可引起鐵蛋白進展性升高第97頁,共119頁，2024年2月25日，星期天靜脈補鐵的劑量常規(guī)用法每次血透時靜注100mg，共10次，(或每次125mg，共8次)，總劑量1000mg每周某次血透時靜注100mg，共10周若TSAT﹥50%，SF﹥800ug/L，則停用若TSAT20-50%，SF:100-800ug/L，則酌情減少劑量每次HD25-125mg每周1次25-125mg每2周1次25-125mg每4周1次25~125mg第98頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵超負荷鐵過多的概念SF＞500μg/LSF＞800μg/LSF＞1000μg/L鐵超負荷的危害增加透析患者心血管疾病及感染的發(fā)生率導(dǎo)致相關(guān)的EPO治療抵抗第99頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵超負荷時補鐵治療鐵超負荷時繼續(xù)補鐵治療是不適當(dāng)?shù)目杉又谽PO治療抵抗可使患者含鐵血黃素沉著病惡化處理VitC（靜脈注射，300mg，3次/周，8周）鐵超負荷第100頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵劑使用的注意點過敏反應(yīng)鐵與感染鐵與心血管疾病鐵與氧化應(yīng)激反應(yīng)第101頁,共119頁，2024年2月25日，星期天右旋糖酐鐵可產(chǎn)生不同程度的過敏反應(yīng)過敏性休克、神經(jīng)血管性水腫，甚至心血管意外、呼吸衰竭，但發(fā)生率不足1%(0.1-0.6%)通常有：全身不適、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹、低血壓、哮喘等，發(fā)生率(5.2-8.8%)機理右旋糖酐鐵蛋白復(fù)合物直接作用于嗜堿性粒細胞；或作為抗原，導(dǎo)致細胞去顆粒反應(yīng)，并誘發(fā)細胞釋放化學(xué)介質(zhì)，使機體致敏注射速度過快或濃度過高，能促進這種過敏反應(yīng)平時用藥速度應(yīng)維持1小時以上過敏反應(yīng)第102頁,共119頁，2024年2月25日，星期天但也有報告，過敏試驗陰性后，仍可有過敏樣反應(yīng)，甚至死亡的報告。40%的過敏反應(yīng)是在試驗陰性后或已注射鐵劑數(shù)次后發(fā)生不同的鐵劑，過敏反應(yīng)發(fā)生率不同寡糖鐵(Ironoligosaccharide)能減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和克服高敏感的副作用第103頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵與感染的關(guān)系鐵是細菌、微生物生長繁殖不可缺少的物質(zhì)之一鐵引起臨床患者感染增加的主要機理鐵蛋白促進細菌的生長機體的防御系統(tǒng)受到抑制，特別是中性粒細胞功能降低可影響輔助性T細胞對細菌的反應(yīng)游離鐵可催化活性氧的形成，使羥自由基(OH-)增加，引起細胞損傷，趨化中性粒細胞，產(chǎn)生感染第104頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵引起感染的獨立危險因素以往有細菌感染史血漿鐵蛋白>800ug/L(尤其是>1000ug/L)頻繁輸血者，血漿鐵蛋白可達1000-1500ug/L，使體內(nèi)鐵儲存過量，增加感染機會使用EPO后，鐵轉(zhuǎn)入紅細胞內(nèi)，減輕過量，感染率可以下降有報告，血漿鐵蛋白>1000ug/L者，細菌感染率是<1000ug/L的2.92倍血漿鐵蛋白在500-1000ug/L者，感染率與<500ug/L者之間無差異鐵超負荷，不僅增加細菌感染的可能性，也可促進人類免疫缺陷病者(HIV-1)的感染第105頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵與心血管疾病的關(guān)系靜注鐵劑可促進貧血改善，有助于減輕心臟負擔(dān)但鐵與動脈硬化的發(fā)生有一定關(guān)系，鐵超負荷增加心血管病的發(fā)生及死亡的危險男性患者隨著體內(nèi)鐵儲存量的增加，心肌梗塞的發(fā)生率也成正比增加。血漿鐵蛋白>200ug/L者比低血漿鐵蛋白者AMI的發(fā)生率增加2倍原因：鐵離子介入活性氧的形成及過氧化反應(yīng)，也加速動脈硬化的發(fā)生第106頁,共119頁，2024年2月25日，星期天鐵劑和氧化應(yīng)激反應(yīng)非腸道鐵劑有潛在的氧化反應(yīng)不同的鐵制劑的毒性寡糖鐵≈右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵

蔗糖鐵鐵劑?？蓪?dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙，引起細胞毒性谷胱甘肽具顯著的細胞保護作用，可部分地抵抗蔗糖鐵的毒性第107頁,共119頁，2024年2月25日，星期天葉酸的補充葉酸在血液透析時可被清除，尤其是高通量血透