化學(xué)制藥基本技術(shù)-課件

第三章化學(xué)制藥基本技術(shù)第一節(jié)合成工藝研究第二節(jié)中試放大第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作技術(shù)第三章化學(xué)制藥基本技術(shù)第一節(jié)合成工藝研究1第一節(jié)合成工藝研究概述在設(shè)計和選擇了合理的合成路線后，就需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件研究。合成路線通常可由若干個合成工序組成，每個合成工序包含若干個化學(xué)單元反應(yīng)。這些化學(xué)單元反應(yīng)往往需要進(jìn)行實驗室工藝研究（小試），以便優(yōu)化、選擇最佳的生產(chǎn)條件，也為中試放大作制備。藥物的生產(chǎn)工藝也是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合會綜合應(yīng)用。

第一節(jié)合成工藝研究概述在設(shè)計和選擇了2精品資料精品資料3你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結(jié)一節(jié)課的重點的難點，你是否會認(rèn)為老師的教學(xué)方法需要改進(jìn)？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風(fēng)雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學(xué)問無顏見爹娘……”“太陽當(dāng)空照，花兒對我笑，小鳥說早早早……”化學(xué)制藥基本技術(shù)--ppt課件4

one-potreaction(一勺燴）－即多個化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個合成工序的生產(chǎn)工藝。也稱一鍋法。后處理—包括產(chǎn)物的分離、精制。它是藥物工藝研究的重要組成部分，只有經(jīng)過后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。one-potreaction(一勺燴）－5探討藥物工藝研究中的實踐及其有關(guān)理論，需要研究反應(yīng)物分子到生成物分子的變革及其過程。反應(yīng)過程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應(yīng)過程的外因（反應(yīng)條件）合成藥物工藝研究需要探索化學(xué)反應(yīng)條件對反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性。只有對化學(xué)反應(yīng)當(dāng)內(nèi)因和外因，以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來考慮，才有可能獲得最佳的工藝。探討藥物工藝研究中的實踐及其有關(guān)理論，需6化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因主要指參與反應(yīng)當(dāng)分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等。化學(xué)反應(yīng)的外因反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實際生產(chǎn)中的一些共同點：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因7藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：1)配料比參與反應(yīng)當(dāng)各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：84)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控適時地控制反應(yīng)終點。可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。4)能量供給9一反應(yīng)物的濃度與配料比（濃度對反應(yīng)的影響）1.簡單反應(yīng)基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。2.復(fù)雜反應(yīng)反應(yīng)不是經(jīng)過簡單的一步完成，而是通過生成中間產(chǎn)物的許多步驟來完成，其中的每一步都是一個基元反應(yīng)，常見的有可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連串反應(yīng)。一反應(yīng)物的濃度與配料比（濃度對反應(yīng)的影響）1.簡單反應(yīng)10對于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：化學(xué)制藥基本技術(shù)--ppt課件11一級反應(yīng)一級反應(yīng)12二級反應(yīng)相同分子間的二級反應(yīng)不同分子間的二級反應(yīng)二級反應(yīng)相同分子間的二級反應(yīng)13二級反應(yīng)（SN2）慢過渡態(tài)快親核試劑從離去基團(tuán)的背面向它連接的碳原子進(jìn)攻，先與碳原子形成弱的鍵；與此同時，離去基團(tuán)與碳原子的鍵有所減弱，兩者與碳原子呈直線狀，碳原子上另外三個鍵逐漸由傘形轉(zhuǎn)變?yōu)槠矫妫枰牡哪芰考椿罨?，所以這一過程進(jìn)行較慢，是控制反應(yīng)速度的一步。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行和達(dá)到最高能量狀態(tài)（即過渡態(tài)）時，親核試劑與碳原子之間的鍵開始形成，離去基團(tuán)與碳原子之間鍵發(fā)生斷裂。碳原子上另外三個鍵由平面向另一邊偏轉(zhuǎn)，這時釋放能量，生成產(chǎn)物，這一過程進(jìn)行的很快。二級反應(yīng)（SN2）慢過渡態(tài)快親核試劑從離去基團(tuán)的背141化學(xué)反應(yīng)過程化學(xué)反應(yīng)按其過程，可分為簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩大類。簡單反應(yīng)—由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)當(dāng)瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)當(dāng)物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。1化學(xué)反應(yīng)過程化學(xué)反應(yīng)按其過程，可分為簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩大15例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄16反應(yīng)機(jī)理1.單分子反應(yīng)在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。2.雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。

反應(yīng)機(jī)理1.單分子反應(yīng)17加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)3.零級反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等184.可逆反應(yīng)正反應(yīng)速度隨著時間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個反應(yīng)速度相等。利用影響化學(xué)平衡移動的因素，使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動。4.可逆反應(yīng)正反應(yīng)速度隨著時間逐漸減小，逆反應(yīng)速度195.平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。5.平行反應(yīng)206.連串反應(yīng)經(jīng)過幾個連續(xù)的基元步驟直到得到最后產(chǎn)物，而前一基元步驟的產(chǎn)物為后一基元步驟的反應(yīng)物。6.連串反應(yīng)經(jīng)過幾個連續(xù)的基元步驟直到得到最后產(chǎn)物，而前一基212反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過程的類型來考慮：1)可逆反應(yīng)可采取增加反應(yīng)物之一點濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內(nèi)。2反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過程的類型來考慮：22對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關(guān)系。

對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸233)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競爭力。酸性重排平行反應(yīng)，增加氯化銨用量3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠245)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個乙基。控制乙烯與苯的摩爾比，過量苯可以循環(huán)套用5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理25二、溫度對反應(yīng)的影響1.溫度對反應(yīng)速率的影響范特霍夫規(guī)則四種類型（P35）阿累尼烏斯方程經(jīng)驗式2.溫度對化學(xué)平衡的影響二、溫度對反應(yīng)的影響1.溫度對反應(yīng)速率的影響26三溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)（一）反應(yīng)時的溶劑和溶劑化效應(yīng)1.溶劑對反應(yīng)速度的影響有機(jī)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理可分為兩大類：游離基反應(yīng)；離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)并無顯著影響；在離子型反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)影響是很大。例如極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)，顯然這類溶劑對SN1反應(yīng)最為適合。又如氯化氫或?qū)妆交撬徇@類強(qiáng)酸，它們在甲醇中的質(zhì)子化作用首先被溶劑分子所破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強(qiáng)度”將集中作用在反應(yīng)物上，因而得到加強(qiáng)，導(dǎo)致更快的甚至不同的反應(yīng)。三溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)（一）反應(yīng)時的溶劑和溶劑化效應(yīng)27例如Beckmann重排其反應(yīng)速度取決于第一步的解離反應(yīng)，故極性溶劑有利于反應(yīng)。溶劑中反應(yīng)速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6介電常數(shù)10.75.02.28正是由于離子或極性分子處于極性溶劑中時，在溶質(zhì)和溶劑分子之間，能發(fā)生溶劑化作用。在溶劑化過程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。

例如Beckmann重排其反應(yīng)速度取決于第一步的解離反應(yīng)，28如果反應(yīng)過渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物）比反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化。隨著反應(yīng)物或活化絡(luò)合物位能下降（ΔH），反應(yīng)活化能也降低ΔH，故反應(yīng)加速，溶劑的極性越大，對反應(yīng)越有利。反之，如果反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，則反應(yīng)物的位能降低ΔH，相當(dāng)于活化能增高ΔH，于是反應(yīng)速度降低。

活化絡(luò)合物溶劑化，反應(yīng)活化能降低E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程如果反應(yīng)過渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物）比反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化。隨著29E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程反應(yīng)物溶劑化，反應(yīng)活化位能增高E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程反應(yīng)物溶劑化，反應(yīng)活化位能增高30溶劑化（水化），指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。（p54）溶劑化自由能Gsolv,是溶劑化能力的量度。它是由不同性質(zhì)的重要能量組分疊加的結(jié)果。1）空穴能2）定向能（偶極）3）無定向相互作用能（靜電、極化、色散）4）有向性相互作用能（氫鍵）

溶劑化（水化），指每一個溶解的分子或離子，31物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶劑分子本身之間的相互作用能。這些所需能量可通過溶劑化自由能而得到補(bǔ)償。一個化合物的溶解熱，就是溶劑化能和晶格能之間的差值。（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解熱溶劑化能溶劑化能>晶格能，放熱溶劑化能<晶格能，吸熱物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能（晶格能）32溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。

碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)溶劑反應(yīng)速率已烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。溶劑反應(yīng)速332.溶劑對反應(yīng)的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。2.溶劑對反應(yīng)的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時，取代反應(yīng)發(fā)生34例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，353.溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應(yīng)時，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。以前認(rèn)為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無法控制的，因而，只能得到順反異構(gòu)體混合物?？刂品磻?yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。3.溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響以前認(rèn)為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無法控36順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>37阿斯巴甜（Aspartame），通常從氨基保護(hù)的天門冬酸酐與苯丙氨酸甲酯氨解制備，多為－異構(gòu)體。用該法生產(chǎn)時，還生成－異構(gòu)體；但是－異構(gòu)體味苦，且不易除去。Albini等研究了溶劑和濃度對其反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)α，β－異構(gòu)體產(chǎn)生比例不同的主要原因是酸堿催化和影響分子內(nèi)氫鍵的溶劑效應(yīng)。αβ采用非極性溶劑（1，2－二氯乙烷）或微弱極性溶劑（甲苯）在低濃度下（0.02mol/L)反應(yīng)，分子內(nèi)氫鍵明顯，α－異構(gòu)體收率可提高到85％；但是如加入三乙胺，則α－異構(gòu)體的收率明顯降低。阿斯巴甜（Aspartame），通常從氨基保護(hù)的天門冬酸酐與384.溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。在溶液中，開鏈1，3－二羰基化合物實際上完全烯醇式為順式－烯醇式B，這種形式可以通過分子內(nèi)氫鍵而穩(wěn)定化。4.溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響在溶液中，開鏈1，3－二羰395.重結(jié)晶用溶劑溶劑的選擇依據(jù)選擇溶劑時的注意事項重結(jié)晶用的溶劑種類及特征（P45）結(jié)合（中藥制藥技術(shù)）5.重結(jié)晶用溶劑溶劑的選擇依據(jù)40四、催化劑對反應(yīng)的影響專題：催化與相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)四、催化劑對反應(yīng)的影響專題：催化與相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)41五、反應(yīng)器的攪拌（攪拌的作用化學(xué)制藥工業(yè)中常用攪拌器的類型槳式攪拌器框式和錨式攪拌器推進(jìn)式攪拌器渦輪式攪拌器結(jié)合設(shè)備學(xué)討論各類攪拌器的特點五、反應(yīng)器的攪拌（攪拌的作用42專題催化和相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中估計80~85%的化學(xué)反應(yīng)需要使用催化劑。如氫化、脫氫、氧化、還原、脫水、脫鹵、縮合、環(huán)合等反應(yīng)幾乎都要使用催化劑。第一節(jié)催化劑和酸堿催化一、催化作用的基本特征某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負(fù)催化自動催化專題催化和相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中估計80~85%的化學(xué)反應(yīng)43催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化作用機(jī)理：C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO44二、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在制定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。二、催化劑的活性及其影響因素453)載體（擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。4)催化劑毒物對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。3)載體（擔(dān)體）46三、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個中性分子，雖無酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為Lewis堿。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是堿FFBFClClAlClHOHHHNH三、酸堿催化FFBFClClAlClHOHHHNH47通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這個之間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。以酸作催化劑，則反應(yīng)物中必須有一個帶有剩余負(fù)電荷，容易接受質(zhì)子的原子（如氧、氮等）或基團(tuán)，先是結(jié)合成為一個中間的絡(luò)合物，并進(jìn)一步起反應(yīng)，或誘發(fā)產(chǎn)生正碳離子或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。所以大多數(shù)醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物參與反應(yīng)，常可以被酸所催化。通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過程分成幾步降低活化48例如酯化反應(yīng)的歷程，先發(fā)生羧酸與催化劑（H＋）的加成，然后再與醇加成，最后從生成的復(fù)合物中分離出一分子水和質(zhì)子，同時形成酯。

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。例如酯化反應(yīng)的歷程，先發(fā)生羧酸與催化劑（H＋）的加成，然后再49Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。催化芳香環(huán)烴化反應(yīng)。鹵代烴在這些催化劑作用下，先形成親電性的正碳離子，然后與苯結(jié)合形成雜化的帶陽電荷的離子復(fù)合物，正電荷分散在苯環(huán)的三個碳原子上，然后失去質(zhì)子，最后得到烴基苯。若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無法進(jìn)行。Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl50在堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者，那些能被堿催化的反應(yīng)物必須是容易把質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿而形成中間絡(luò)合物的分子；所以它們經(jīng)常是一些有氫原子的化合物。在>C=O，-COOR，-CN，-NO2等基團(tuán)旁邊的-碳原子上的氫（-氫原子）常呈現(xiàn)這種活潑性。所以這類化合物，常可以用堿來誘發(fā)生成負(fù)碳離子，以此來推動反應(yīng)的進(jìn)行。酯類堿性水解時，由于OH－對碳原子的進(jìn)攻，形成一個中間絡(luò)合物，使水解反應(yīng)順利進(jìn)行。在堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者，那些能被堿催51在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無法進(jìn)行。在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，52酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸堿濃度有關(guān)。k=kH[H+]k=kOH[OH-]logk=logkH-pHkH為酸催化常數(shù)。常用酸性催化劑有無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂（固體堿）酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸堿濃度有關(guān)。53第二節(jié)相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機(jī)合成中最引人矚目的新技術(shù)。一、向轉(zhuǎn)移催化劑常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。對鎓鹽類和冠醚類催化劑進(jìn)行比較，認(rèn)為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價廉，無毒。鎓鹽在所有有機(jī)溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉(zhuǎn)移催化劑。第二節(jié)相轉(zhuǎn)移催化541.鎓鹽（p86，表4-1)1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。2)具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。3)對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨TOMAC三辛基甲基氯化銨1.鎓鹽（p86，表4-1)552.胺類—不帶電荷的催化劑叔胺類也常用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用在烷基化反應(yīng)、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應(yīng)過程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的緣故。3.冠醚類冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。它們具有特殊的絡(luò)和功能，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡(luò)合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，是形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。2.胺類—不帶電荷的催化劑564.非環(huán)多醚類4.非環(huán)多醚類57相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，用的最多的催化劑是較簡單的鎓鹽類，特別是季銨鹽類。一般認(rèn)為相轉(zhuǎn)移催化的速率取決于催化劑的濃度。二、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程季銨鹽在兩相反應(yīng)中的作用，是使水相中的負(fù)離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結(jié)合生成離子對[Q+Y-]，并有水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，在有機(jī)相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負(fù)離子Y－結(jié)合成離子對后轉(zhuǎn)到有機(jī)相。Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，用的最多的催化劑是較簡單的鎓鹽類，特別是季58由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機(jī)相，而只是負(fù)離子通過界面進(jìn)行交換，如下列的更為簡單的歷程。Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相2.堿性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程在強(qiáng)堿條件下，能進(jìn)行各種不同轉(zhuǎn)換，例如C－烷基化反應(yīng)O－烷基化反應(yīng)，N－烷基化反應(yīng)，異構(gòu)化、H/D交換作用加成反應(yīng)，

－消去反應(yīng)，

－消除反應(yīng)，水解反應(yīng)等。由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度59以烷基化反應(yīng)為例，它們隨著C－H，N－H，O－H的酸性（pKa）之不同而逐漸有變化。如酸性比較強(qiáng)的乙酰丙酮（pKa=9)溶于氫氧化鈉中，相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是負(fù)離子的再提取，并以離子對形式進(jìn)入有機(jī)相，進(jìn)行C－烷基化或O－烷基化。其反應(yīng)歷程仍是圖4-2所示。對于弱酸，例如脂肪族醇類（pKa＝18)，表明未變化的反應(yīng)物和它的負(fù)離子兩者都被提到有機(jī)介質(zhì)中，首先涉及以下平衡。NaOH+ROH

NaOR(w,o)+H2O(w)ROH(w)

ROH(o)[Q+X-](o)+NaOR(w)

[Q+OR-](o)+NaX(w)不可逆反應(yīng)[Q+OR-](o)+R’X

R’OR+[Q+X-](o)以烷基化反應(yīng)為例，它們隨著C－H，N－H，O－H的酸性（pK60三、溶劑在固液相轉(zhuǎn)移催化過程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因為它和水互溶。在液液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中，即反應(yīng)物為液體時，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶，以確保離子對不發(fā)生水合作用，即溶劑化。三、溶劑61四、烷基化反應(yīng)1.C－烷基化反應(yīng)碳－碳鍵的形成在藥物合成中占有重要地位，用來增長碳鏈。應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C－烷基化反應(yīng)，經(jīng)典方法是在強(qiáng)堿如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化下，消除一個質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，再與鹵代烴進(jìn)行烷基化反應(yīng)。這類反應(yīng)常常須在無水條件下進(jìn)行，不僅操作條件苛刻，且試劑昂貴；而相轉(zhuǎn)移催化方法可使這類反應(yīng)在濃氫氧化鈉水溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進(jìn)行，可有較好的選擇性和較高的收率。四、烷基化反應(yīng)62－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O相轉(zhuǎn)移催化的C－烷基化反應(yīng)機(jī)理－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl63固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用濃硫酸二甲酯作為甲酯化試劑，在固體氫氧化鉀存在下，用氯化三乙基卞銨（TEBAC）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在二氯甲烷中回流，生成C－C鍵，得到－甲基苯乙酸甲酯。當(dāng)用鎓鹽作為烷基化反應(yīng)的催化劑時，烷基化試劑鹵代烴的活潑順序為:RCl>RBr>RI苯和二氯甲烷是鎓鹽相轉(zhuǎn)移催化的良好溶劑。反應(yīng)操作一般將反應(yīng)物溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌下滴加到有催化劑的50%NaOH水溶液中，反應(yīng)完畢分離有機(jī)層，除去溶劑進(jìn)行產(chǎn)物分離。固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用64由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳－碳鍵，也可用固液相轉(zhuǎn)移催化合成反應(yīng)；收率可達(dá)96%。蒽酮用鹵代烴進(jìn)行C－烷基化時，也可不同程度地產(chǎn)生O－烷基化反應(yīng)。例如蒽酮在30%氫氧化鈉水溶液中，以二氯甲烷為溶劑和氯化三乙基卞銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，用不同的鹵代烴，收率和產(chǎn)物各部相同。由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳－碳鍵，也可65化學(xué)制藥基本技術(shù)--ppt課件66丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過程中所含酯基容易水解，可用當(dāng)量的四丁基溴化銨（TBAB）為催化劑，能得到較好的收率。丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過程中所含酯基容易水解672.O－烷基化反應(yīng)利用相轉(zhuǎn)移催化能合成醚類和酯類。相轉(zhuǎn)移催化合成醚類具有操作簡單，且反應(yīng)速度和產(chǎn)率都有所提高。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。因為反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。2.O－烷基化反應(yīng)68脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI