胰島素口服降糖藥

關(guān)于胰島素口服降糖藥糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)任何時(shí)候血糖≥11.1毫摩爾/升(≥200毫克/分升)，和(或)空腹血糖≥7.0毫摩爾/升(≥126毫克/分升)，則可以診斷為糖尿病。糖尿病定義

是由于胰島素絕對(duì)缺乏或胰島素的生物效應(yīng)降低（相對(duì)不足）引起的以高血糖為特征一組代謝失調(diào)綜合征。第2頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天相關(guān)知識(shí)胰腺的內(nèi)分泌部分成為胰島，內(nèi)含4種細(xì)胞:A細(xì)胞(20%)：胰高血糖素B細(xì)胞(60-70%)：胰島素D細(xì)胞(10%)：生長(zhǎng)抑素PP細(xì)胞(很少)：胰多肽第3頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天糖尿病IDDM~（胰島素依賴型）（I型）自身免疫機(jī)制引起胰島β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)缺乏。

青少年多見(jiàn)，常伴發(fā)酮癥昏迷，必須用胰島素控制。NIDDM~（非胰島素依賴型）（II型）胰島β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏，或胰島素抵抗導(dǎo)致。肥胖是發(fā)病的主要原因，肥胖引起胰島素分泌相對(duì)不足、分泌異常及組織對(duì)胰島素抵抗。

中老年常見(jiàn)，嚴(yán)格控制飲食和口服降糖藥可控制，少數(shù)要胰島素治療。妊娠糖尿病營(yíng)養(yǎng)不良性糖尿病和繼發(fā)性糖尿病第4頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天現(xiàn)狀

21世紀(jì)糖尿病將在印度、中國(guó)大流行我國(guó)糖尿病患病率達(dá)到了8.6%全世界每5個(gè)糖尿病人中1個(gè)是中國(guó)人每天有4000-5000位新發(fā)糖尿病患者糖尿病慢性并發(fā)癥是致死致殘的主要原因腦中風(fēng)、心肌梗死、尿毒癥、失明、糖尿病足等給個(gè)人、家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因糖尿病腎病終末期腎病的首要原因心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠(yuǎn)端截肢的首要原因80%的糖尿病患者死于心血管事件Ⅱ型糖尿病慢性并發(fā)癥第6頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天糖尿病足

末梢神經(jīng)病變，下肢供血不足，細(xì)菌感染、外傷等因素，引起足部疼痛、皮膚潰瘍、肢端壞疽糖尿病性視網(wǎng)膜病變正常視網(wǎng)膜第7頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天飲食治療運(yùn)動(dòng)治療

藥物治療糖尿病的治療第8頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天直接補(bǔ)充胰島素促進(jìn)B細(xì)胞分泌胰島素減少血糖的來(lái)源增加血糖的去路提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降糖藥物作用方式第9頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天第一節(jié)胰島素胰腺B細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)。藥用胰島素由豬、牛等的胰腺提取，可成為抗原引起過(guò)敏反應(yīng)目前通過(guò)DNA重組技術(shù)人工合成胰島素，也可將豬胰島素改造獲得人胰島素。第10頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素

Insulin目前已知的唯一降血糖激素第11頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天

1965我國(guó)在世界上首次實(shí)現(xiàn)人工合成胰島素.隨后，查明了胰島素的三級(jí)空間結(jié)構(gòu).第12頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天人胰島素原的結(jié)構(gòu)胰島素是分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，分子中含有兩個(gè)多肽鏈，A鏈（由21個(gè)氨基酸組成）和B鏈（由30個(gè)氨基酸組成），由兩個(gè)雙硫鍵聯(lián)接，當(dāng)這兩個(gè)鍵斷裂時(shí)，其生物活性即消失。第13頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天易被胃蛋白酶水解破壞，口服無(wú)效，需注射給藥?kù)o注作用出現(xiàn)快，血漿t?

僅為9~10分鐘。皮下注射吸收快，但代謝快，作用維持時(shí)間短；起效快，可用于重癥患者搶救。血漿蛋白結(jié)合率為1-10%在肝、腎滅活，肝、腎功能不良者減量；胰島素的體內(nèi)過(guò)程第14頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素制劑及其作用時(shí)間

分類藥物注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間開(kāi)始高峰維持短效正規(guī)胰島素靜脈立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效低精蛋白鋅胰島素皮下2~48~1218~24早餐或晚餐前1h，1~2次/日珠蛋白鋅胰島素皮下2~46~1012~18長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素皮下3~616~1824~36早餐或晚餐前1h，1次/日第15頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（?。┨窃姿嵛焯峭緩降?/p>

其它糖脂類、氨基酸合成代謝

脂肪、氨基酸血糖來(lái)源和去路血液中的葡萄糖濃度：3.8-6.1mmol/L

第16頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天糖代謝增加全身組織（腦除外）對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來(lái)源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體（Glut-4）轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2.促進(jìn)肝臟等器官對(duì)葡萄糖的氧化和酵解。3.促進(jìn)肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸。5.抑制糖異生：抑制糖異生的關(guān)鍵酶第17頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天（2）脂肪代謝脂肪合成增加，分解減少。（3）蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)合成增加，分解減少。（4）鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，有降血K+作用。（5）長(zhǎng)時(shí)間作用在軀體和內(nèi)臟成長(zhǎng)和發(fā)育重起關(guān)鍵作用。第18頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天作用機(jī)制胰島素受體

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)

-亞單位兩個(gè)

-亞單位

-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位

-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。第19頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天

SSSSSS

PPPP

亞單位TPK激活I(lǐng)RSSH2域蛋白對(duì)激酶和磷酸酶的作用改變關(guān)鍵酶的磷酸化方式補(bǔ)充葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)asG攝取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于關(guān)鍵酶的合成生長(zhǎng)和基因表達(dá)G血糖下降

第20頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】（1）重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（2）經(jīng)飲食及口服降糖藥未能控制的NIDDM。（3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿?。?）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的糖尿?。?）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀第21頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】發(fā)抖出虛汗心跳加快頭暈想睡焦慮不安饑餓情緒不穩(wěn)頭疼四肢無(wú)力視覺(jué)模糊221.低血糖癥第22頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天2.過(guò)敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致

一般反應(yīng)輕微而短暫,如蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,偶見(jiàn)過(guò)敏性休克.

多為牛胰島素所致.可改用高純度的胰島素或人胰島素.

可用H1受體阻斷藥及糖皮質(zhì)激素治療.第23頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天3.胰島素耐受性：急性耐受：常由并發(fā)感染，創(chuàng)傷，手術(shù)，情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)所致。①血中抗胰島素物質(zhì)（如腎上腺皮質(zhì)激素）增多；②酮癥酸中毒時(shí)游離脂肪酸和酮體增多，妨礙葡萄糖的攝取利用；③胰島素與受體結(jié)合減少。慢性耐受：①體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體；②胰島素受體水平發(fā)生變化，胰島素與受體親和力下降；③葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常，妨礙胰島素正常發(fā)揮作用。

4.局部反應(yīng)：紅腫、硬結(jié)和脂肪萎縮等第24頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天【胰島素給藥方法的改進(jìn)】

鼻腔植入法小片植入鼻腔鼻腔吸入法口腔黏膜給藥、滴鼻劑、直腸栓劑給藥抗胃酸新劑型胰島素關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)開(kāi)放環(huán)系統(tǒng)第25頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天Insulin第26頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天第二節(jié)口服降糖藥一、胰島素增敏藥

噻唑烷二酮類雙胍類二、胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類非磺酰脲類三、a-糖苷酶抑制藥四、胰升糖素樣多肽1類似物和DPPⅣ抑制物第二節(jié)口服降糖藥第27頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天一、胰島素增敏藥胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是指胰島素靶器官對(duì)胰島素敏感性降低，是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的主要原因。胰島素增敏藥可降低機(jī)體胰島素抵抗性，使胰島素能正常發(fā)揮作用。肝臟：糖原異生和糖原分解產(chǎn)生過(guò)量葡萄糖肌肉組織：不能有效的利用葡萄糖脂肪組織：產(chǎn)生細(xì)胞因子，釋放脂肪酸第28頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素受體激活的酶功能異常，可以引起胰島素抵抗。脂肪組織釋放的脂肪酸可以阻斷胰島素受體底物IRS(insulin-receptorsubstrate)分子，進(jìn)而干擾胰島素的作用。第29頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類雙胍類胰島素增敏藥第30頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天1.噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類化合物為一類具有2,4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物。主要為噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括羅格列酮（rosiglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）等第31頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天藥理作用和臨床應(yīng)用

增加肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，明顯降低空腹和餐后血糖，臨床主要用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。降低高血糖（常與其他降糖藥聯(lián)用）改善脂肪代謝紊亂改善胰島B細(xì)胞功能防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥第32頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天

競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體g（PPARg），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。增加脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞；改善胰島B細(xì)胞功能；

改善胰島素抵抗的作用機(jī)制第33頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天2、雙胍類常用藥物甲福明（二甲雙胍）、丁雙胍、苯乙福明（苯乙雙胍）藥理作用對(duì)糖尿病人有降血糖作用，對(duì)正常人無(wú)降血糖作用降糖作用不依賴于胰島B細(xì)胞的功能（1）抑制葡萄糖經(jīng)腸道吸收。（2）抑制胰高血糖素的釋放。（3）降低肝糖原異生，使生成減少。（4）大量雙胍類還能增加組織中糖的無(wú)氧酵解，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取，使葡萄糖的利用增加。第34頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用主要用于輕、中度Ⅱ型糖尿病患者；尤其是單用飲食不能控制的伴有肥胖的患者。也可與胰島素或磺酰脲類合用，治療對(duì)胰島素耐受的患者。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

VitB12和葉酸缺乏：抑制B12經(jīng)腸道吸收，產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血乳酸性酸血癥、酮血癥第35頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天1、磺酰脲類

最早用于臨床的口服降糖藥。二、胰島素分泌促進(jìn)劑第一代:甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代:格列本脲格列吡嗪第三代:格列齊特副作用大,幾乎不用作用增加數(shù)十倍,副作用少能改變血小板功能第36頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天藥理作用

降血糖作用特點(diǎn)：對(duì)正常人和胰島功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；對(duì)Ⅰ型糖尿病患者和胰腺切除的動(dòng)物無(wú)效.

促進(jìn)胰島素釋放；增強(qiáng)胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力；降低血清糖原的水平抗利尿作用：促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用抗凝血作用：第三代—格列齊特機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素而發(fā)揮作用。第37頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素葡萄糖載體Ca2＋通道Ca2＋磺酰脲類去極化K＋通道作用機(jī)制刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素.

首先磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面的受體結(jié)合，使鉀通道阻滯，鈣通道開(kāi)放，引起胰島素釋放。故胰島中至少有30%正常B細(xì)胞是產(chǎn)生作用的必要條件。第38頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用主要用于輕、中型糖尿病患者，用于胰島功能尚存的、非胰島素依賴型糖尿病，且單用飲食控制無(wú)效者格列苯脲、氯磺丙脲可治療尿崩癥不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞、血小板減少、膽汁郁積性黃疸及肝損害低血糖癥：藥物過(guò)量引起持續(xù)性低血糖。第39頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天

藥物相互作用

保泰松、青霉素、雙香豆素等，競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)人血漿蛋白低、黃疸病人血漿膽紅素高，均競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合。乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出，可誘發(fā)低血糖。

氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥可降低磺酰脲類降糖作用。阿司匹林可減慢胰島素、格列本脲、甲苯磺丁脲的代謝與排泄，增強(qiáng)降糖作用。第40頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天2.非磺酰脲類

瑞格列奈（repaglinide）

為“第一個(gè)”餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥。模仿胰島素生理性分泌而促胰島素分泌。用于2型糖尿病及老年、糖尿病腎病和對(duì)磺酰脲類過(guò)敏者第41頁(yè),共48頁(yè),2024年2月25日，星期天三.

-葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制水解碳水化合物的

-葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、雙糖在小腸的吸收減少。競(jìng)爭(zhēng)性抑制

－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋(píng)寡糖小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降低第42頁(yè),共48