血液系統(tǒng)藥物

關(guān)于血液系統(tǒng)藥物第一節(jié)概述

(1)抗凝血藥(anticoagulants)(2)纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)(3)抗血小板藥(antiplateletagents)(4)促凝血藥(coagulants)(5)抗貧血藥(agentsusedinanemia)⑹升高白細(xì)胞藥物第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天一.體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

(Ⅲ因子釋出)(XII因子活化)

纖溶酶原

凝血酶原凝血酶血漿激活物→←組織激活物

纖維蛋白原纖維蛋白單體纖溶酶聚合穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體FDP(凝膠態(tài)纖維蛋白)第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性Ⅻ─→ⅫaⅪ─→ⅪaⅨ─→ⅨaⅦa←─ⅦⅩ─→ⅩaⅡ─→ⅡaⅩⅢ→ⅩⅢaⅠ─→Ⅰa外源性Ca2+PLⅧCa2+PLⅤCa2+PLⅢ（凝血酶）（纖維蛋白）第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗凝血藥(anticoagulants)肝素（heparin）低分子量肝素(4~6.5kDa)香豆素類枸櫞酸鈉

干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

一.肝素（heparin）【結(jié)構(gòu)與來源】

由豬小腸粘膜、肝和牛肺提取。

大分子粘多糖分子量為5—30kDa，平均12kDa

帶大量負(fù)電荷，強(qiáng)酸性。第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天D-葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺交替排列第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【體內(nèi)過程】

口服不吸收，靜脈滴注給藥?？鼓钚詔1/2與劑量有關(guān)，劑量大，t1/2長。

肝、腎功能障礙時(shí)，t1/2延長，個(gè)體差異大。作用維持3-4h。單核-吞噬細(xì)胞破壞、分解。第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

【藥理作用】1.抗凝作用起效快指標(biāo)：凝血時(shí)間、凝血酶時(shí)間（TT）延長凝血酶原時(shí)間（PT）延長。機(jī)制：與抗凝血酶III（AT-III）結(jié)合，加速AT-III對多種凝血因子的滅活?

如II、XII、XI、IX、X。第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天AT-III特點(diǎn):

蛋白酶抑制劑,維持凝血-纖溶平衡，有Arg-Ser（精氨酸-絲氨酸）肽活性部位，形成AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物→凝血酶滅活。肝素結(jié)合三元復(fù)合物，加速1000倍抗凝特點(diǎn)：

體內(nèi)、體外均有效，強(qiáng)大、迅速。第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天2.抗動脈硬化：降脂作用：促內(nèi)皮細(xì)胞釋放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及VLDL?？寡鬃饔茫阂种蒲装Y介質(zhì)、炎細(xì)胞。

抑制血管平滑肌增生。

抑制血小板聚集保護(hù)動脈內(nèi)皮細(xì)胞：與內(nèi)皮親和力高，增加內(nèi)皮負(fù)電荷，抑制血小板聚集、黏附。第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

1.血栓性疾病如周圍動脈栓塞，肺栓塞，靜脈栓塞。

2.DIC：膿毒血癥、胎盤早期剝離、惡性腫瘤等。

3.防治心肌梗死、腦梗塞：可預(yù)防高?；颊甙l(fā)生靜脈血栓，預(yù)防大面積心肌梗死后動脈栓塞。PTCA。

4.手術(shù)抗凝：

心導(dǎo)管檢查；體外循環(huán)，血液透析等。第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】1.自發(fā)性出血：5%~10%。表現(xiàn)：粘膜出血、關(guān)節(jié)腔、傷口出血等。

2.血小板減少，少數(shù)過敏反應(yīng)。3.骨質(zhì)疏松，脫發(fā)。防治：控制劑量及監(jiān)測凝血時(shí)間。出血嚴(yán)重，iv硫酸魚精蛋白（強(qiáng)堿性），與肝素結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，而失活。第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天禁忌癥：

heparin過敏者、出血傾向者、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、先兆流產(chǎn)及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等患者。第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：1、抗凝作用與肝素相似，

抗Xa作用強(qiáng)，

對凝血酶影響小。出血危險(xiǎn)減少。2、不易引起血小板減少，并發(fā)癥少。

二.低分子量肝素(4~6.5kD)（lowmolecularweightheparins，LMWH）第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天3、可皮下注射，或IV，4、維持時(shí)間長，IV：12h，皮下：24h，5.t1/2長，比肝素長2-4倍。6、個(gè)體差異小，劑量易掌握。7、應(yīng)用：不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死，術(shù)后血栓，體外循環(huán)等。第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天目前臨床常用的LMWH制劑：依諾肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin），弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin），洛莫肝素（lomoparin）等。第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

肝素和LMH的區(qū)別分子量抗血栓作用t1/2血小板聚集出血副作用肝素5000-30000

強(qiáng)1小時(shí)促進(jìn)有LMH3000-6000

弱2-4小時(shí)很弱

少第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天三.水蛭素（hirudin）和重組水蛭素：作用:

強(qiáng)效、特異抑制凝血酶，抗凝抑制纖維蛋白結(jié)合凝血酶，溶栓，抑制血小板聚集，抗栓。

應(yīng)用：預(yù)防術(shù)后血栓，PTCA再狹窄，急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，DIC。第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

四.香豆素類（口服抗凝藥）基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素，口服有效，第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

雙香豆素(dicoumarol)

華法林(warfarin,卞丙酮香豆素)

醋硝香豆素(新抗凝)抗凝機(jī)制:

對抗VitK，阻止II、VII、IX、X在肝內(nèi)羧化，無活性前體→合成障礙。第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天抗凝特點(diǎn)：

體內(nèi)抗凝,體外無效。中效,起效慢（8-12h起效,1-3d高峰），

維持久（3-5d）,

華法林100%吸收。臨床應(yīng)用：防治血栓性疾病。起效慢，監(jiān)測。不良反應(yīng)：出血傾向（Vitk對抗）通過胎盤，致畸作用。第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

阿斯匹林、保泰松與香豆素類合用，抗凝作用增強(qiáng)。肝藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥，苯妥英鈉、利福平等加速香豆素類代謝，抗凝作用降低。

食物中VitK缺乏，抗凝作用加強(qiáng)。藥物相互作用：

第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）(fibrinolytics,thrombolytics)第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天纖溶酶纖維蛋白原降解物纖溶酶原凝血酶纖維蛋白降解物㈩㈩㈩溶栓藥㈩作用：溶解血栓和限制血栓增大第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天[臨床應(yīng)用]

急性血栓栓塞性疾病

僅能溶解新形成的纖維蛋白血栓。

[不良反應(yīng)]

出血，低纖維蛋白原血癥。第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天1.尿激酶（urokinase,UK）直接激活纖溶酶原，血漿t1/2短，20min。2.重組鏈激酶（rSK）1999年國內(nèi)上市

SK改良產(chǎn)品，t1/2

是UK的3倍。3.組織型纖溶酶原激活因子（t-PA）或重組型t-PA(rt-PA)4.阿尼普酶

乙酰化纖溶酶原+鏈激酶復(fù)合物。t1/2長。第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天6.葡萄球菌激酶（葡激酶，staphylokinase）葡萄球菌中提取的溶栓酶。7.蝮蛇抗栓酶（ahylsantinfaretase）

蝮蛇毒提取的酶抑制劑。第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)抗血小板藥

(antiplateletagents)一、抑制血小板花生四烯酸代謝

1.COX抑制劑：阿司匹林

2.TXA2合成酶抑制劑：利多格雷

3.升高血小板內(nèi)cAMP的藥物腺苷環(huán)化酶激活劑：前列環(huán)素(PGI2)

磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達(dá)莫（潘生?。┑?9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林作用血小板示意圖膜磷脂環(huán)內(nèi)過氧化物小劑量阿司匹林大劑量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集(血管壁)COX

(血小板)第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天二、抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集

噻氯匹啶（ticlopidine）：強(qiáng)效三、抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集：

重組水蛭素（hirudin）：強(qiáng)效、特異阿加曲斑：精氨酸衍生物。四、血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa受體拮抗劑

阿昔單抗（單克隆抗體）拉米非班。第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

第五節(jié)抗貧血藥(agentsusedinanemia)常見貧血：缺鐵性貧血（irondeficientanemia,IDA）巨幼紅細(xì)胞性貧血（megaloblasticanemia,MA)

葉酸、VitB12（惡性）再生障礙性貧血（aplasticanemia,AA）

骨髓造血功能障礙

第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天鐵劑：

硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨，右旋糖酐鐵作用:

構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、某些酶的主要成分。成人需1mg/天。應(yīng)用：

缺鐵性貧血。第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天葉酸（folicacid）作用：

轉(zhuǎn)化為四氫葉酸后,組成輔酶，傳遞一碳單位。參與（1）嘌呤核苷酸合成；（2）dUMP合成dTMP；（3）氨基酸代謝轉(zhuǎn)化。來源：廣泛：動、植物食品，生理需要：50μg/天，食物：50-200μg/天。第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用：

1．巨幼紅細(xì)胞性貧血（補(bǔ)充葉酸、VitB12）

2．化療藥物引起的貧血如甲氨喋呤、乙胺嘧啶→四氫葉酸合成↓第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天維生素B12（VitB12）藥理作用：

1.參與同型半胱氨酸甲基化，促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用。

2.促使琥珀酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)。

缺乏VitB12

甲基丙二酰CoA積聚

異常脂肪酸合成

神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成異常。第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用：

1.惡性貧血注射給藥，VitB12為主，葉酸為輻。

2.巨幼紅細(xì)胞性貧血