膽堿酯酶復(fù)活藥或抑制藥

關(guān)于膽堿酯酶復(fù)活藥或抑制藥膽堿酯酶（Cholinesterase，ChE）

真性膽堿酯酶(乙酰膽堿酯酶，

acetylcholinesterase，AChE)

假性膽堿酯酶(丁酰膽堿酯酶，

Butyrylcholinesterase，BChE)

ChE第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天存在位置：膽堿能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元突觸間隙、骨胳肌的神經(jīng)效應(yīng)器接頭、紅細(xì)胞;底物：ACh，活性高，1個酶分子水解6×105

ACh分子/min。水解1分子ACh只需

0.1ms

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天假性膽堿酯酶（Pseudocholinesterase)存在位置：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸底物：特異性低，可水解ACh，但速度慢也可水解其他膽堿酯類（琥珀膽堿，丁酰膽堿，普魯卡因）

先天性缺少PChE的人，琥珀膽堿易中毒第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天陰離子部位：含谷氨酸殘基陰離子部位酯解部位組氨酸咪唑環(huán):構(gòu)成堿性作用點AChE分子表面有兩個能與ACh結(jié)合的活性部位絲氨酸羥基:構(gòu)成酸性作用點第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天①ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。②ACh與AChE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉ChE③乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，恢復(fù)酶活性。第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：

新斯的明、毒扁豆堿等

難逆性抗膽堿酯酶藥：

有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥機(jī)制：能與AChE牢固結(jié)合，使AChE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh水解減少而堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天癥狀？第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天中樞或傳出神經(jīng)系統(tǒng)ACh中樞M受體（毒蕈堿樣）心臟腺體平滑肌N受體（煙堿樣）神經(jīng)節(jié)運動終板第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

新斯的明（neostigmine）化學(xué)結(jié)構(gòu)：二甲氨基甲酸酯特點：選擇性高，對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。

常用易逆性抗AChE藥第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過程]

為人工合成品1）本品含有季銨基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2）口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大

10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。3）新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天NeostigmineCarbamylatesAcetylcholinesterase新斯的明新斯的明AChE復(fù)合物三羥苯三甲銨二甲氨基甲?；疉ChE二甲胺基甲酸(SlowHydrolysisofCarbamylated-AChEandEnzymeLiberation)第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用：

1）治療重癥肌無力：

重癥肌無力的特點：屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體，患病的源頭在胸腺

，終板膜ACh受體的數(shù)目減少到70%-90％。治療：手術(shù)切除胸腺，內(nèi)科藥物治療，免疫抑制治療，放射治療等的綜合性出措施。第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天治療重癥肌無力的作用機(jī)制：①促進(jìn)運動N末梢釋放ACh②抑制AChE（主）;③直接(+)N2-R;2）減輕術(shù)后腹氣脹和尿潴留3）非除極化肌松藥中毒：如筒箭毒堿4）陣發(fā)性、室上性心動過速5）阿托品中毒6）青光眼骨骼肌細(xì)胞第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天給藥途徑：口服(15mg/次，tid)

皮下或肌肉注射(0.25~1.0mg/次,tid)禁忌證：機(jī)械性腸梗阻、尿路閉塞支氣管哮喘等

不良反應(yīng)：主要為膽堿能神經(jīng)過度興奮

“膽堿能危象”。第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

患者黃XX，男性，21歲，因雙眼瞼下垂、復(fù)視6個月，加重伴四肢無力2周于2002年12月12日收入院?；颊呔売?個月前麥?zhǔn)諘r過度勞累后出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂、復(fù)視，晨輕暮重，休息后減輕，勞累后加重。入院時主癥：雙眼瞼下垂，眼球活動不靈活，復(fù)視，四肢無力，行走困難，雙上肢抬舉費力，畏寒肢冷，腰膝酸軟，神倦懶言，無咀嚼、嗆咳、呼吸及吞咽困難，納可，夜寐安，二便調(diào)。既往無肝炎、結(jié)核等傳染病史，無高血壓、糖尿病及冠心病史，無外傷、精神病及藥物過敏史，家族中無同類病患者。臨床應(yīng)用癥狀、肌電圖、新斯的明試驗、肌疲勞試驗第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物使用后的反應(yīng)及危象的判斷與處理

因抗膽堿酯酶藥可出現(xiàn)毒蕈堿型癥狀，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流延、呼吸道分泌物

，流淚、瞳孔縮小、出汗等癥狀，可用阿托品對抗使其癥狀。嚴(yán)重者可出現(xiàn)膽堿能危象。危象的處理：該患者開始出現(xiàn)呼吸困難時，呼吸頻率為38次/min、呼吸幅度弱，心率135次/min。且由于患者不能按時、按量服用溴吡啶斯的明片，遵醫(yī)囑改口服為靜滴：將2mg新斯的明加入500ml生理鹽水中維持靜滴，并根據(jù)患者病情隨時調(diào)整滴數(shù)，一般為10滴/min。開始加大新斯的明用量時癥狀可緩解，說明患者出現(xiàn)肌無力危象。之后劑量逐漸加大癥狀無改善，說明乙酰膽堿受體對新斯的明的敏感性減低引起反拗危象。繼之停用新斯的明3天，以恢復(fù)乙酰膽堿受體的敏感性。之后重新調(diào)整用量，繼續(xù)抗膽堿酯酶藥物治療。由于病程較長，故容易在“肌無力危象、膽堿能危象、反拗危象”之間發(fā)生轉(zhuǎn)化。第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

毒扁豆堿（physostigmine）依色林（eserine）來源：原產(chǎn)于非洲，為毒扁豆中提取的生物堿，現(xiàn)可人工合成。屬叔胺類，脂溶性高，口服、注射和黏膜給藥均可吸收；吸收后產(chǎn)生全身作用，局部用于眼科。

本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化，變成紅色后，療效減弱，而且刺激性大。作用機(jī)制：抑制AChE，使ACh增加，通過ACh興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。臨床應(yīng)用：青光眼、阿托品類中毒第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會縮??？兔第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別

毛果蕓香堿毒扁豆堿

(pilocarpine)(physostigmine,eserine)作用降低眼內(nèi)壓 降低眼內(nèi)壓

作用機(jī)理(+)瞳孔括約肌M-R(-)AChE

直接作用 間接作用 用途 青光眼青光眼

起效 30～40min5min 作用維持4～8h1~2天刺激性弱 強(qiáng) 濃度 1~2% 0.05% 性質(zhì)穩(wěn)定 不穩(wěn)定，易分解避光保存不良反應(yīng)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

依酚氯胺(edrophoniumchoride)

（騰喜龍，tensilone)1.特點：為超短時抗AChE藥，作用較弱，但對骨骼肌有強(qiáng)興奮作用；起效快、作用強(qiáng)、維持短。iv30秒起效，維持2～4min，5～15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、用途：

診斷重癥肌無力

鑒別診斷新斯的明的用量

非除極化肌松藥的解救第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

他克林(tacrine)特點：1）口服易從胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2）本品為中樞AChE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(早老癡呆病)，改善患者認(rèn)識和定向能力。對輕、中度患者較好。

3）本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使轉(zhuǎn)氨酶升高，如出現(xiàn)黃疸時，應(yīng)立即停藥。第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

加蘭他敏(galanthamine)特點：抗AChE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

地美溴銨(demecariumbromide)特點：抗AChE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天難逆性抗AChE藥軍用毒劑：

塔崩(tabun)

沙林(sarin)

梭曼(soman)

農(nóng)業(yè)殺蟲劑：

甲拌磷（phorate）對硫磷（parathion）內(nèi)吸磷（demeton）敵敵畏(DDVP)敵百蟲(美曲膦脂，dipterex)樂果（dimethoate）馬拉硫磷（malathion）

有機(jī)磷酸酯類（Organophosphate）第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天R1、R2可為烷基或苯基、烷氧基X可為氟，或其他鹵素原子有機(jī)磷酸酯類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)取代基不同，毒性相差很大；但多為高毒或劇毒第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天理化特性

油狀、結(jié)晶狀，淡黃色至棕色

難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑

大蒜樣臭味

堿性條件下易分解失效（除敵百蟲）第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統(tǒng)經(jīng)口、消化道皮膚、粘膜毒性增加氧化排出體外水解第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天食物中毒:農(nóng)藥污染的蔬菜、水果、糧食等誤服或自殺：“農(nóng)藥是中國主要的自殺工具。研究發(fā)現(xiàn)，80%以上的自殺死亡者和自殺未遂者都是農(nóng)民，每年有15萬人服用農(nóng)藥自殺死亡，50萬人服用農(nóng)藥自殺未遂”。第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天中毒機(jī)制：

1、與AChE形成共價結(jié)合，生成難解離的磷酰化膽堿酯酶，使AChE失去水解ACh能力

2、ACh在突觸間隙聚集，使M和N受體過度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀

－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸P第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天TheExtremelySlowHydrolysisofPhosphorylated-AChE第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

有機(jī)磷酸酯類的急性中毒表現(xiàn)M樣作用中毒表現(xiàn)睫狀肌、瞳孔括約肌收縮

瞳孔縮小、視力模糊、眼痛腺體分泌增加流涎、出汗、呼吸道分泌物增加呼吸道平滑肌收縮胸悶、氣短、呼吸困難胃腸道平滑肌收縮惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉膀胱括約肌松弛小便失禁心臟抑制心動過緩血管擴(kuò)張血壓下降

第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

激動骨骼肌NM受體肌肉震顫、抽搐、肌無力、麻痹

激動神經(jīng)節(jié)NN受體心動過速、血壓升高中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)M受體先激動、后抑制不安、頭痛、頭暈、昏迷、窒息中毒表現(xiàn)N樣作用第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天有機(jī)磷農(nóng)藥中毒一般分為輕、中和重三級。

輕度中毒：膽堿酯酶活力降低至正常值的50～70％，出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、多汗、視力模糊、無力、胸悶、瞳孔縮小等癥。（M樣）中度中毒：膽堿酯酶活力降低至正常值的30～50％，可出現(xiàn)肌肉顫動、輕度呼吸困難、腹痛、腹瀉、流涎、瞳孔明顯縮小等癥。（M+N樣）重度中毒：膽堿酯酯活力降至正常值的30％以下，出現(xiàn)呼吸極度困難、肌肉顫動、瞳孔縮小如針、昏迷、大、小便失禁等癥者。（M+N+中樞）

第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天解救關(guān)鍵環(huán)節(jié)

保證生命體征平穩(wěn)tonext

阻止農(nóng)藥繼續(xù)吸收tonext

對因與對癥治療對因：復(fù)活A(yù)ChEtonext對癥：對抗ACh效應(yīng)tonext第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天維持生命體征平穩(wěn)輔助支持治療toback第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天阻止農(nóng)藥繼續(xù)吸收與蓄積！敵百蟲敵敵畏（毒性更強(qiáng)）堿性溶液溫水、肥皂水洗皮膚2％碳酸氫鈉溶液，NS等洗胃、洗眼睛！對硫磷對氧磷toback高錳酸鉀第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天盡快恢復(fù)AChE的活性盡快！tonext當(dāng)中毒時間過長時：酶“老化”磷?；系耐檠蹑I可能斷裂中毒酶的蛋白立體結(jié)構(gòu)改變使AChE在“老化”之前就被活化，恢復(fù)功能tonext第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天老化單烷基或單烷氧基磷?；疉ChE藥物磷酰化AChE有機(jī)磷AChEAChE,phosphorylatedandinhibitedbyDFzP“Aged”AChE第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天解磷定（pralidoximeiodide）N＋CH3CH=NOH復(fù)活膽堿酯酶－解磷定碘解磷定氯解磷定雙復(fù)磷肟基(=NOH)第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

解磷定與磷?；疉ChE的化學(xué)反應(yīng)

PralidoximeReactsChemicallywithPhosphorylated-AChE

Theoximegroupmakesanucleophilicattackuponthephosphorusatom第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天解磷定解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制：1）復(fù)活A(yù)ChE:

解磷定正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位通過靜電引力結(jié)合，其肟基（＝N－OH）與磷?；疉ChE的磷?；纬晒矁r鍵，生成磷?；疉ChE和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成磷?；饨饬锥ㄓ赡蚺懦觯瑫r使AChE游離出來，恢復(fù)其活性。2）與有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合：

解磷定能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；饬锥ń?jīng)腎排泄，阻止游離有機(jī)磷酸酯類進(jìn)一步與AChE結(jié)合，避免繼續(xù)中毒。第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天解毒療效不同有機(jī)磷酸酯類解毒效果不同：甲胺磷馬拉硫磷內(nèi)吸磷對硫磷>敵百蟲敵敵畏（樂果無效）不同癥狀效果不同：骨骼肌>中樞神經(jīng)系統(tǒng)>植物神經(jīng)系統(tǒng)第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三種解磷定的主要異同點作用強(qiáng)而持久，易通過血-腦屏障；兼有阿托品樣作用（也可解除M樣癥狀），對心臟、肝臟有不良反應(yīng)。toback雙復(fù)磷（含2個肟基）作用>碘解磷定（約1.5倍）水溶性高，可im和iv使用方便，不良反應(yīng)較少，首選藥物氯解磷定（PAM－Cl）只能iv,分布廣，半衰期短(<1h)僅少量進(jìn)入CNS;對樂果無效，對美曲膦酯、敵敵畏效果差碘解磷定（派姆，PAM）主要特