原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1背景Cravioto和Feigin于1959年通過尸檢首先報告，當時稱為肉芽腫性血管炎（granulomatousangiitisoftheCNS，GACNS）。1983年改為孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（isolatedangiitisoftheCNS，IACNS）。由于某些患者具有不同程度的顱外血管炎癥，而IACNS定義則顯局限，故Lie認為采用PACNS更為合適。2021/1/122背景Cravioto和Feigin于1959年通過尸檢首先報2概述中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是一組主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的炎性疾病，通常被認為與機體自身免疫異常相關引發(fā)的血管壁損傷。根據(jù)是否能夠明確病因將中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎分為原發(fā)性及繼發(fā)性。PACNS發(fā)病率較低，只占系統(tǒng)性血管炎的1％。PACNS任何年齡均可發(fā)病，以中青年多見，中位發(fā)病年齡約為50歲，男：女=2：1，兒童很少發(fā)病。2021/1/123概述中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是一組主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的炎性疾3發(fā)病機制PACNS的病因不明，病變局限于中樞神經(jīng)，其它系統(tǒng)受累表現(xiàn)少有，臨床少見的炎癥性疾病。病理學改變主要是腦實質和軟腦膜小動脈的非特異性肉芽腫性炎癥，大、小動脈均可累及，但主要影響小血管和微血管。炎癥可造成血管壁增厚、管腔閉塞、血栓栓塞或壞死的管壁破裂，導致缺血性或出血性梗死。2021/1/124發(fā)病機制PACNS的病因不明，病變局限于中樞神經(jīng)，其它系統(tǒng)4臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，急性或隱襲發(fā)病，多為慢性病程，緩解與復發(fā)交替。最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為頭痛（50-69%），因彌散性皮層功能障礙所致，可緩慢進展，但起病速度及頭痛程度不及蛛網(wǎng)膜下腔出血嚴重。其次為認知功能障礙（30-71%），隱襲性進展，少數(shù)可以表現(xiàn)為急性的意識水平改變甚至發(fā)生昏迷。2021/1/125臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，急性或隱襲發(fā)病，多為慢性病程，緩5臨床表現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)缺損癥狀或卒中（13-50%），短暫性腦缺血發(fā)作（16-33%）。大血管受累所致的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀如失語及視野缺損分別占28%和21%。癲癇（小于25%）。發(fā)熱，體重下降，夜間盜汗等更為少見（小于20%）。2021/1/126臨床表現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)缺損癥狀或卒中（13-50%），短暫6將PACNS分為四種亞型中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫性血管炎(GACNS)：為PACNS最為嚴重的類型，約占40-20％。平均發(fā)病年齡57歲，主要累及小至中等大小的血管，一般隱襲性起病，出現(xiàn)頭痛、癇性發(fā)作，局灶性或彌漫性神經(jīng)功能缺損。血管造影多正常，皮層和軟腦膜活檢是診斷本病的金標準，但有大約25％病例出現(xiàn)假陰性結果。本病主要與肉芽腫性感染，神經(jīng)結節(jié)病和血管內(nèi)淋巴瘤等鑒別。2021/1/127將PACNS分為四種亞型中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫性血管炎(GACN7將PACNS分為四種亞型中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性血管病(BACNS)：1993年命名，常發(fā)生于20～50歲的女性，臨床結局優(yōu)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫性血管炎(GACNS)。典型臨床表現(xiàn)為：突發(fā)性劇烈頭痛，緊隨其后發(fā)生卒中(見于40％的病例)，腦脊液檢查正常，腦活檢提示血管正常，血管造影顯示：多血管床交替性的擴張和狹窄。但在癥狀發(fā)生后1~4周/3~4個月，血管造影的異常呈可逆性變化。2021/1/128將PACNS分為四種亞型中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性血管病(BACNS)8現(xiàn)在認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性血管病(BACNS)是血管痙攣，類似于Call-Fleming綜合征、產(chǎn)后血管病、偏頭痛血管痙攣和藥物誘導的“血管炎”等病，所有這些疾病現(xiàn)在均命名為可逆性腦血管收縮綜合征(RVCS)，而非真正的血管炎

。2021/1/129現(xiàn)在認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性血管病(BACNS)是血管痙攣，類似9將PACNS分為四種亞型非典型PACNS：大多數(shù)PACNS屬于這種類型，病理改變?yōu)榱馨图毎匝苎?，無肉芽腫形成。孤立占位病變型：約占5％，表現(xiàn)為頭痛、抽搐和局灶性神經(jīng)功能缺損。影像學表現(xiàn)為占位病變，有占位效應，水腫，注藥后強化。常易誤診為腫瘤或膿腫。PACNS的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。2021/1/1210將PACNS分為四種亞型非典型PACNS：大多數(shù)PACNS屬10血清學檢查急性期：ESR，CRP通常不升高；升高時提示為其它原因導致的血管炎。其它檢測因子：ANAs，RF，anti-Ro/SSA，anti-La/SSB，anti-Sm，anti-RNP，anti-dsDNA，ANCAs，C3，C4，ACL…除外相關疾病。感染相關檢查：除外HIV，梅毒，分枝桿菌，真菌感染及萊姆病等。PACNS的實驗室檢查，缺乏特異性。2021/1/1211血清學檢查急性期：ESR，CRP通常不升高；升高時提示為其它11腦脊液檢查在經(jīng)病理證實的PACNS患者中，80-90%的患者可以有異常的表現(xiàn)。檢查結果可能僅表現(xiàn)為白細胞總數(shù)或蛋白的輕中度升高。一些患者可出現(xiàn)IgG合成率增加及寡克隆區(qū)帶陽性。PACNS的腦脊液檢查，缺乏特異性，容易造成誤導。2021/1/1212腦脊液檢查在經(jīng)病理證實的PACNS患者中，80-90%的患者12影像學檢查--核磁共振90％～100％的PACNS患者MRI出現(xiàn)異常。因小血管受累為主，故病變形態(tài)多不表現(xiàn)為典型的楔形，也不符合某一血管的典型分布區(qū)。常規(guī)MRI檢查對病變具有較高的敏感性但缺乏特異性。隨訪病程的發(fā)展可發(fā)現(xiàn)不斷出現(xiàn)新的病灶，而以前的病灶可縮小或消失，也可留下軟化灶，病變新舊不等。2021/1/1213影像學檢查--核磁共振90％～100％的PACNS患者MRI13影像學檢查--核磁共振主要的間接征象有：腦血流灌注障礙；腦缺血性病變；腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；血管狹窄，其原因可排除動脈粥樣硬化。直接征象為：血管壁增厚伴有強化；多發(fā)性微動脈瘤。2021/1/1214影像學檢查--核磁共振主要的間接征象有：2021/1/12114影像學檢查--核磁共振病變多表現(xiàn)為皮層和皮層下白質大小不等的片樣邊界模糊的病灶，可累及單側或雙側。強化病灶的表現(xiàn)多樣化：皮質下不規(guī)則條紋樣強化；軟腦膜強化并波及部分腦實質；局灶性皮質帶樣強化；彌漫性腦實質血管強化。2021/1/1215影像學檢查--核磁共振病變多表現(xiàn)為皮層和皮層下白質大小不等的15文獻報道的核磁共振其他表現(xiàn)類似脫髓鞘病變，對稱性或單側為主；注藥后皮層或腦實質結節(jié)樣強化；表現(xiàn)為多發(fā)性動脈瘤，反復發(fā)生腦出血；表現(xiàn)為腦炎樣病變；表現(xiàn)為顱內(nèi)占位病變；表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血；類似于腦白質營養(yǎng)不良癥。2021/1/1216文獻報道的核磁共振其他表現(xiàn)類似脫髓鞘病變，對稱性或單側為主；16T2加權像顯示雙側尾狀該頭部、殼核、皮層下白質病變，注藥后尾狀核和殼核呈低信號．而軟惱膜呈線樣強化T2加權像顯示左側額葉和顳葉大片邊界清楚的病變，注藥后腦實質和皮層軟腦膜結節(jié)樣強化2021/1/1217T2加權像顯示雙側尾狀該頭部、殼核、皮層下白質病變，注藥后尾17病理證實的血管炎病例，反復發(fā)生顱內(nèi)出血血管炎表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血2021/1/1218病理證實的血管炎病例，反復發(fā)生顱內(nèi)出血血管炎表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔18孤立占位病變型2021/1/1219孤立占位病變型2021/1/121919病理證實的血管炎病例，影像學表現(xiàn)為腦炎樣改變彌漫性白質病變，類似與腦白質營養(yǎng)不良2021/1/1220病理證實的血管炎病例，影像學表現(xiàn)為腦炎樣改變彌漫性白質病變，20梯度回波系列

PACNS血管壁發(fā)生肉芽腫性炎癥或纖維素性壞死，血管易于破裂出血。而PACNS較多地累及直徑在200-300μm的血管，其破裂出血量較少，CT和常規(guī)MRI難以捕捉到這種斑點樣出血，但是梯度回波成像序列可發(fā)現(xiàn)慢性出血的產(chǎn)物—含鐵血黃素的沉積。對于廣泛、且主要位于皮層一皮層下的出血，尤其是慢性、靜止性的點狀出血并伴有多灶性缺血病變的情況，應高度懷疑PACNS的可能性。2021/1/1221梯度回波系列PACNS血管壁發(fā)生肉芽腫性炎癥或纖維素性壞死21病理證實的PACNS，梯度回波序列顯示雙側大腦半球多發(fā)性點狀微出血。

2021/1/1222病理證實的PACNS，梯度回波序列顯示雙側大腦半球多發(fā)性點狀22梯度回波系列同樣，梯度回波序列發(fā)現(xiàn)的廣泛點狀微出血也見于其他疾?。捍竽X淀粉樣血管病多發(fā)性海綿狀血管病高血壓小血管病長期使用抗凝抗血小板藥物凝血機制障礙疾病CADASIL等。2021/1/1223梯度回波系列同樣，梯度回波序列發(fā)現(xiàn)的廣泛點狀微出血也見于其他23PWI和DWIPWI使用不同的參數(shù)可顯示局部微循環(huán)的障礙，提示微血管病變。DWI可發(fā)現(xiàn)早期或者較小的病灶，尤其是發(fā)現(xiàn)不同血管分布區(qū)的病變或不同時期病變的疊加，提示血管病變。PACNS的MRI檢查，敏感性很強，缺乏特異性。2021/1/1224PWI和DWIPWI使用不同的參數(shù)可顯示局部微循環(huán)的障礙，提24血管造影常規(guī)的腦血管造影的分辨率在500μm。而PACNS較多地累及直徑小于500μm的血管，檢查結果受限。約有40％的被病理學證實的PACNS病例，血管造影顯示為正常。經(jīng)典改變?yōu)閯用}血管交替性的狹窄和擴張，呈串珠樣改變，或者多發(fā)性小血管中斷，微動脈瘤形成，受累血管區(qū)的循環(huán)時間延長。但是這些典型改變僅見于25％的PACNS病例。2021/1/1225血管造影常規(guī)的腦血管造影的分辨率在500μm。而PACNS252021/1/12262021/1/122626血管造影由于一些疾病也可出現(xiàn)相同的血管造影改變，因此在診斷本病時應密切結合臨床判讀影像學結果。系統(tǒng)性血管炎繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎；可逆性腦血管收縮綜合征；一些感染性疾病(如水痘-帶狀皰疹病毒，梅毒、結核、霉菌等)；血管內(nèi)淋巴瘤等。PACNS的DSA檢查，缺乏特異性。2021/1/1227血管造影由于一些疾病也可出現(xiàn)相同的血管造影改變，因此在診斷本27腦組織活檢雖然病理組織學檢查是診斷該病的“金標準”，但由于病變的局灶性和階段性分布，腦活檢也只有50％～75％的陽性率?；顧z取材的部位主要選擇MRI檢查表現(xiàn)異常的部位，標本必須含有軟腦膜、皮質和皮質下組織。因軟腦膜比腦實質更易被累及，因此軟腦膜比腦實質有更高的陽性發(fā)現(xiàn)。2021/1/1228腦組織活檢雖然病理組織學檢查是診斷該病的“金標準”，但由于病28腦組織活檢常見受累部位大腦-----------95％橋腦&延髓------32％小腦-----------18％脊髓-----------16％腦活檢也有一定的假陽性率，水痘-皰疹病毒感染、細菌性腦膜炎、梅毒、結核、真菌感染、霍奇金病、SLE、類風濕性關節(jié)炎、Wegener病、淋巴增生性肉芽腫和中毒等，均可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎樣的表現(xiàn)。2021/1/1229腦組織活檢常見受累部位2021/1/122929病理診斷標準腦實質血管或腦膜血管(軟腦膜／硬腦膜)管壁或管周至少有兩層以上的淋巴細胞浸潤；受累血管管壁的結構變化(主要觀察血管內(nèi)皮細胞)有壞死或可疑壞死；神經(jīng)元胞質呈粉紅色及核濃縮，伴或不伴星形膠質細胞核濃縮或膠質增生(缺血改變)；嗜神經(jīng)細胞表現(xiàn)；腦實質(包括血管周圍)水腫；排除其他病理診斷。PACNS應符合以上6條標準；可能PACNS符合以上第2～6條標準。2021/1/1230病理診斷標準腦實質血管或腦膜血管(軟腦膜／硬腦膜)管壁或管周30診斷困難腦組織活檢能為本病的診斷和鑒別診斷提供病理學證據(jù)。由于腦組織活檢為有創(chuàng)性檢查，不易被患者和家人接受，且其結果往往與取材和病程有關，具有一定的假陰性率和假陽性率。2021/1/1231診斷困難腦組織活檢能為本病的診斷和鑒別診斷提供病理學證據(jù)。231診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎主要是通過異常的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果等綜合分析進行逐一排除的過程。PACNS具有血管性病變和炎性病變的雙重特點,現(xiàn)有的診斷方法均缺乏特異性,迄今無統(tǒng)一的診斷標準。2021/1/1232診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎主要是通過異常的臨床表現(xiàn)及實驗室32診斷標準Calabrase等1988年提出的診斷標準為:經(jīng)過全面的臨床和實驗室檢查仍不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)損害;必須有腦血管造影發(fā)現(xiàn)多個區(qū)域節(jié)段性血管狹窄和擴張或呈串珠樣改變,也可以有小血管斷流;腦活檢發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質、軟腦膜的小血管炎,累及小動脈和小靜脈,可表現(xiàn)為淋巴細胞、漿細胞、多核巨細胞浸潤以及肉芽腫改變;必須除外系統(tǒng)性血管炎或血管造影及腦活檢沒有繼發(fā)性血管炎的證據(jù):如感染、腫瘤、藥物及其他血管病。CalabreseLH,MallekJA.Primaryangiitisofthecentralnervoussystem:report

of8newcases,reviewoftheliterature,andproposalfordiagnosticcriteria.Medicine

(Baltimore).1988;67(1):20-39.2021/1/1233診斷標準Calabrase等1988年提出的診斷標準為:Ca33診斷標準Moore在1989年建議用以下標準：頭痛和多灶性神經(jīng)功能損害表現(xiàn)至少持續(xù)6個月；腦血管造影表明多區(qū)域的節(jié)段性動脈狹窄；除外全身性炎癥或感染；經(jīng)軟腦膜或腦實質活檢證實為血管炎且排除感染、動脈粥樣硬化和腫瘤。MoorePM.Diagnosisandmanagementofisolatedangiitisofthecentralnervoussystem.Neurology,1989,39(1):167-173.2021/1/1234診斷標準Moore在1989年建議用以下標準：MooreP34診斷標準Moore等(1998)提出的本病的診斷標準：臨床表現(xiàn)為多灶性或彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，呈復發(fā)和漸進的病程；通過相關的實驗室檢查排除了系統(tǒng)性疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒、細菌或其他感染；CSF檢查顯示有炎癥(蛋白含量升高及淋巴細胞數(shù)增加)，同時排除了感染和腫瘤；MRI證實有中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥且除外了其他的可能診斷，并有血管造影檢查發(fā)現(xiàn)血管炎；組織學證據(jù)：腦組織活檢證實有血管炎的表現(xiàn)并能除外感染、腫瘤或其他的血管病。MoorePM，RichardsonB．Neurologyofthevasculitidesandconnectivetissuediseases.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1998,65:10-22.2021/1/1235診斷標準Moore等(1998)提出的本病的診斷標準：Moo35鑒別診斷非感染性血管病感染性疾病脫髓鞘類疾病系統(tǒng)性血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)小血管炎腫瘤藥物性2021/1/1236鑒別診斷非感染性血管病2021/1/123636一.非感染性血管病RCVS（可逆性腦血管收縮綜合征）動脈粥樣硬化纖維肌發(fā)育不良神經(jīng)纖維瘤病CADASILMELAS2021/1/1237一.非感染性血管病RCVS（可逆性腦血管收縮綜合征）202137PACNS和RVCS鑒別特征PACNSRVCS性別男性多于女性女性多于男性發(fā)病年齡40-60歲20-40歲臨床癥狀慢性進展性頭痛急性劇烈楊頭痛，常被誤認為SAH局灶癥狀（卒中，TIA）有，但是在頭痛早期少見有，可以在頭痛早期出現(xiàn)誘發(fā)血管痙攣的病史（偏頭痛，用藥史）無有3個月后血管造影的改善不確定，依靠于癥狀的改善和受累血管的大小完全改善腦脊液的指標白細胞增多，蛋白輕至中度升高正常藥物治療激素和細胞毒素劑激素和鈣拮抗劑JuliusBirnbaum,DavidB.Hellmann.PrimaryAngiitisoftheCentralNervousSystem.ARCHNEUROL,66(6),2009,704-709.2021/1/1238PACNS和RVCS鑒別特征PACNSRVCS性別男性多38二.感染性疾病病毒HIV水痘帶狀皰疹病毒巨細胞病毒單純皰疹病毒丙型肝炎病毒真菌曲霉菌屬球孢菌屬組織胞漿菌屬隱球菌屬細菌肺炎球菌奈瑟球菌屬利斯塔氏菌屬螺旋菌結核分枝桿菌原生動物瘧原蟲屬弓形蟲屬2021/1/1239二.感染性疾病病毒細菌239三.脫髓鞘類疾病MSADEM結節(jié)病2021/1/1240三.脫髓鞘類疾病MS2021/1/124040四.系統(tǒng)性血管炎累及CNS大血管炎巨細胞動脈炎Takayasu動脈炎中血管炎多發(fā)結節(jié)性動脈炎Kawasaki?。ùㄆ椴。?021/1/1241四.系統(tǒng)性血管炎累及CNS大血管炎2021/1/124141五.小血管炎ANCA相關性血管炎Wegener肉芽腫Churg-Strauss綜合顯微鏡下多血管炎免疫復合物沉積Henoch–Sch?nleinpurpura冷球蛋白血癥風濕性疾病狼瘡干燥綜合征2021/1/1242五.小血管炎ANCA相關性血管炎2021/1/124242六.腫瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤淋巴瘤樣肉芽腫腫瘤性腦膜炎神經(jīng)膠質瘤病2021/1/1243六.腫瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤2021/1/124343七.藥物性苯丙胺類可卡因海洛因麻黃堿麥角胺2021/1/1244七.藥