子癇前期與全身炎癥反應(yīng)

子癇前期與全身炎癥反應(yīng)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院子癇前期與全身炎癥反應(yīng)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院1內(nèi)容提要子癇前期的特點(diǎn)母胎免疫——父系特異免疫子癇前期的兩階段學(xué)說母胎界面1母胎界面2假說：全身炎癥反應(yīng)兩個(gè)推論內(nèi)容提要子癇前期的特點(diǎn)2特點(diǎn)一:一類疾病妊娠高血壓疾病是一類疾病共性：高血壓蛋白尿個(gè)性妊娠期高血壓子癇前期HELLP綜合征原發(fā)性高血壓特點(diǎn)一:一類疾病妊娠高血壓疾病是一類疾病3特點(diǎn)二:病情復(fù)雜子癇前期病因不明病情復(fù)雜：很難用一個(gè)指標(biāo)來評(píng)估病情診斷困難：病情進(jìn)展緩急不一治療方法有限特點(diǎn)二:病情復(fù)雜子癇前期4特點(diǎn)三:治療是雙刃劍在治療過程中稍有不慎，導(dǎo)致醫(yī)源性損傷。解痙：硫酸鎂中毒降壓：血壓驟降導(dǎo)致胎兒死亡擴(kuò)容：易導(dǎo)致心衰終止妊娠：醫(yī)源性早產(chǎn)期待治療：我們究竟要期待到何時(shí)？特點(diǎn)三:治療是雙刃劍在治療過程中稍有不慎，導(dǎo)致醫(yī)源性損傷。5二、母胎的免疫適應(yīng)妊娠的過程：半同種移植的免疫耐受過程。胎兒是一個(gè)半同種抗原父系特異的免疫反應(yīng)孕婦的免疫獲得成功的妊娠流產(chǎn)伴侶的精液暴露二、母胎的免疫適應(yīng)妊娠的過程：半同種移植的免疫耐受過程。6子癇前期—免疫不耐受例子1（經(jīng)典）經(jīng)產(chǎn)婦子癇前期的發(fā)病率降低，改變伴侶后妊娠，子癇前期發(fā)病率升高。例子2如果兩次妊娠的間隔時(shí)間足夠長，改變伴侶的效應(yīng)不明顯。時(shí)間間隔也是一個(gè)影響因素推測：母體對(duì)胎兒的免疫學(xué)習(xí)過程不局限于第一次妊娠，可能在受孕前……子癇前期—免疫不耐受例子1（經(jīng)典）7母胎免疫例子3第一次性交到受孕的時(shí)間越短，子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)越高。結(jié)論：精液或精漿也是一個(gè)高危因素例子4：其他？輔助生殖技術(shù)捐精捐卵胚胎移植母胎免疫例子38妊娠前啟動(dòng)的孕婦免疫子癇前期風(fēng)險(xiǎn)初次妊娠妊娠前的同房時(shí)間短升高經(jīng)產(chǎn)婦改變伴侶升高流產(chǎn)史前次妊娠過短可能升高性交障礙精液暴露的時(shí)間過短可能升高單精子穿刺缺乏精液的免疫暴露可能升高捐精缺乏精液的暴露可能升高捐卵外來胎兒可能升高妊娠前啟動(dòng)的孕婦免疫子癇前期風(fēng)險(xiǎn)初次妊娠妊娠前的同房時(shí)間短升9結(jié)論母胎的免疫耐受胎兒的一半遺傳物質(zhì)來自于父親。因此，母胎免疫的實(shí)質(zhì)是父系特異的免疫（Patnerspecificity）。結(jié)論母胎的免疫耐受10三、子癇前期的兩階段學(xué)說第一階段妊娠前半部分第二階段妊娠后半部分孕婦內(nèi)皮細(xì)胞損傷孕婦全身炎癥反應(yīng)子癇前期的臨床表現(xiàn)胎盤形成障礙胎盤氧化應(yīng)激sFlt-1合體滋養(yǎng)細(xì)胞碎片/其他因子母胎界面1母胎界面2三、子癇前期的兩階段學(xué)說第一階段第二階段孕婦內(nèi)皮細(xì)胞損傷孕婦11妊娠過程中兩個(gè)免疫界面界面1界面2時(shí)間妊娠前半部分（<20w）妊娠后半部分（>20w）部位絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞絨毛和絨毛間隙細(xì)胞單核的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞多核的合體滋養(yǎng)細(xì)胞妊娠過程中兩個(gè)免疫界面界面1界面2時(shí)間妊娠前半部分（<20w12母體界面1妊娠8-10周，胎盤形成過程細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)胞向螺旋動(dòng)脈浸潤絨毛形成形成絨毛間隙建立絨毛外母體循環(huán)組織相容性抗原（MHC）在維持母胎免疫耐受母體界面1妊娠8-10周，胎盤形成過程13細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)—MHC表達(dá)絕大部分體細(xì)胞：表達(dá)HLA-A、-B、-C、-E絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞：表達(dá)HLA-C、-E、-G合體滋養(yǎng)細(xì)胞：不表達(dá)任何抗原細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)—MHC表達(dá)絕大部分體細(xì)胞：表達(dá)HLA-A、-B14EVT—HLA體細(xì)胞表達(dá)-A、-B、-C、-D。有很強(qiáng)的多態(tài)性-區(qū)別于其他個(gè)體細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)胞（EVT）HLA-C：多態(tài)性，父系來源的標(biāo)志HLA-E：自身標(biāo)識(shí)，結(jié)合NK細(xì)胞的特殊抑制受體缺乏HLA-E，自身細(xì)胞被當(dāng)作腫瘤細(xì)胞HLA-G：僅在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)。滋養(yǎng)細(xì)胞的免疫特異性與免疫逃逸有關(guān)合體滋養(yǎng)細(xì)胞沒有MHC的抗原性。因此母胎免疫識(shí)別僅發(fā)生在妊娠早期的界面1。EVT—HLA體細(xì)胞15蛻膜的NK—母體的免疫應(yīng)答蛻膜是免疫組織蛻膜上有大量的白細(xì)胞浸潤75%為NK細(xì)胞子宮NK細(xì)胞（uNK）不同于循環(huán)中的NK激活的NK細(xì)胞多細(xì)胞毒性少分泌細(xì)胞因子+血管生成因子促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤蛻膜的NK—母體的免疫應(yīng)答蛻膜是免疫組織16NK—EVT的免疫應(yīng)答HLA-C受體：KIRNK細(xì)胞的KIR（killerimmunoglobulin-likereceptor）HLA-C的多態(tài)性代表父系的特征，被uNK細(xì)胞識(shí)別HLA-G受體：LIR-1、LIR-2LIR（leukocyteimmunoglobulin-likereceptor）（單核細(xì)胞、NK、T細(xì)胞）免疫耐受NK—EVT的免疫應(yīng)答HLA-C受體：KIR17HLA-C/KIR的多態(tài)性HLA-C多態(tài)性核型：>100種分為C1、C2兩類，C2更易與KIR結(jié)合KIR多態(tài)性核型:17種單倍體有A和B兩種。核型：AA、AB、BBAA型—KIR沒有活性BB型—KIR的活性強(qiáng)HLA-C/KIR的多態(tài)性HLA-C多態(tài)性18HLA-C/KIR的病理情況子癇前期HLA-C（C2）—KIR（BB）充分的胎盤形成，不易發(fā)生子癇前期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)HLA-C（C2）—KIR（AA）不能夠形成胎盤父系特異性免疫父系特異抗原HLA-C第一次妊娠后產(chǎn)生免疫記憶再次妊娠出現(xiàn)免疫適應(yīng)性改變HLA-C/KIR的病理情況子癇前期19界面2：合體滋養(yǎng)細(xì)胞界面2：合體滋養(yǎng)細(xì)胞20炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子：與免疫有關(guān)，也可以在非免疫細(xì)胞中分泌。趨化因子：IL-8，刺激和吸引炎癥細(xì)胞。脂肪因子（adipokine）經(jīng)典：leptin、resistin,adiponectin。急性期的因子有PAI-1，angiotenxinogen。血管生成因子：VEGF、PIGF，sFLT-1，Eng炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子：與免疫有關(guān)，也可以在非免疫細(xì)21TH1/TH2平衡TH1/TH2平衡22TH17/Treg平衡TH17/Treg平衡23血管生成/抗血管生成平衡合體滋養(yǎng)細(xì)胞血管生成因子：VEGF、PIGF抗血管生成因子：sFlt-1(VEGFR1)、Eng子癇前期（滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧狀態(tài)）VEGF↑

+sFlt-1↑→總VEGF↑andfreeVEGF↓血管生成/抗血管生成平衡合體滋養(yǎng)細(xì)胞24四、全身炎癥反應(yīng)多種成分參與炎癥細(xì)胞（顆粒細(xì)胞、巨細(xì)胞、NK細(xì)胞….)內(nèi)皮細(xì)胞、凝血系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織多細(xì)胞、多器官、多系統(tǒng)損傷凝血功能血管內(nèi)皮損傷不同的形式：體溫升高、炎癥、氧化應(yīng)激、損傷NF-kB（nuclearfactor）幾乎在所有細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，是很多炎癥反以的核心。啟動(dòng)超過400多種基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)被很多刺激因子激活，包括炎癥、氧化應(yīng)激等激活四、全身炎癥反應(yīng)多種成分參與25內(nèi)皮細(xì)胞損傷是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)之一子癇前期—彌漫性的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損失內(nèi)皮細(xì)胞損傷——通過黏附分子—限制、固定遷移的白細(xì)胞——全身的炎癥反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能是全身炎癥反應(yīng)的一個(gè)環(huán)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞損傷是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)之一子癇前期—彌漫性的血管內(nèi)皮細(xì)26妊娠是一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)在月經(jīng)周期的黃體期就開始一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)。妊娠后，這個(gè)過程得到加強(qiáng)。整個(gè)妊娠過程是一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)過程，直到妊娠晚期，炎癥反應(yīng)也到達(dá)高潮。依據(jù)CRP升高白細(xì)胞增多癥白細(xì)胞激活補(bǔ)體激活血小板激活內(nèi)皮細(xì)胞火活性增加細(xì)胞因子（IL-6、TNF-a）增加妊娠是一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)在月經(jīng)周期的黃體期就開始一個(gè)全身的炎27子癇前期與全身炎癥反應(yīng)子癇前期是正常妊娠的炎癥反應(yīng)的失代償白細(xì)胞增多白細(xì)胞活性增加補(bǔ)體活性增加血小板活性增加內(nèi)皮細(xì)胞活性增加炎性細(xì)胞因子增加（TNF-a、IL-6、IL-8）子癇前期是TH1/TH2平衡失調(diào)，IL-2、IFNG增加子癇前期與全身炎癥反應(yīng)子癇前期是正常妊娠的炎癥反應(yīng)的失代償28子癇前期的免疫理論妊娠過程就是一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)過程，直到妊娠晚期達(dá)到頂峰。炎癥系統(tǒng)是十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)任何一個(gè)途徑超過閾值，或人為的改變閾值，導(dǎo)致孕婦一個(gè)或多個(gè)孕婦系統(tǒng)失代償，即發(fā)生子癇前期。子癇前期的免疫理論妊娠過程就是一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)29推論1子癇前期臨床表現(xiàn)復(fù)雜無法統(tǒng)一分類診斷困難病理改變?nèi)狈μ卣餍赃M(jìn)一步推測無法用統(tǒng)一黨方法預(yù)測無法用基因多態(tài)性分析沒有單一、有效的治療方法推論1子癇前期30推論2：孕婦的高危因素代謝綜合癥肥胖糖尿病慢性高血壓其他的炎癥反應(yīng)疾病慢性牙齦炎泌尿系統(tǒng)感染共性：低級(jí)別的全身炎癥反應(yīng)性疾病推論2：孕婦的高危因素代謝綜合癥31系統(tǒng)炎癥反應(yīng)子癇前期（異常胎盤）正常妊娠期正常胎盤植入，但子癇前期的臨床表現(xiàn)正常非妊娠期妊娠前的慢性炎癥反應(yīng)（DM、肥胖、高血壓）孕婦的炎癥基線升高嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，功能失調(diào)的臨床表現(xiàn)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)增加系統(tǒng)炎癥反應(yīng)子癇前期正常妊娠期正常胎盤植入，正常非妊娠期妊娠32總結(jié)三大特點(diǎn)（病因復(fù)雜、癥狀不典型、治療雙刃劍）二大證據(jù)（父源性、兩階段）一個(gè)理論：全身的炎癥反應(yīng)兩個(gè)推論：多因素的、慢性炎癥基礎(chǔ)總結(jié)三大特點(diǎn)（病因復(fù)雜、癥狀不典型、治療雙刃劍）33FIGURE1.2Placardshonoringfamousphysicianswhomademajorcontributionstothefieldof