肝腎綜合征診治進展

關于肝腎綜合征診治進展一、概述1.概念

肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）是肝硬化或其他嚴重肝病時發(fā)生的一種預后極差的嚴重并發(fā)癥，以腎功能衰竭、血流動力學改變和內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)激活，引起腎動脈顯著收縮而致腎小球濾過率降低為特征，臨床上表現(xiàn)為少尿或無尿、血尿素氮及肌酐升高等，但腎臟無器質(zhì)性病變。第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天一、概述二、HRS發(fā)病機制三、分型四、診斷標準五、HRS預防六、HRS治療第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2.流行病學

在肝功能衰竭患者中，HRS發(fā)生率為60％-80％，一旦發(fā)生HRS，治療相當困難，預后差，3個月病死率高達80％-100％。迄今為止，HRS的金標準治療為肝移植。

約50%肝硬化患者10年后將發(fā)展為肝硬化腹水，肝硬化腹水患者1年發(fā)展為肝腎綜合征的機率為18%，5年發(fā)病率為39%。循環(huán)功能失代償、腎功能異常、以及腎血管阻力指數(shù)（RI）的升高可以較肝功能分級更好的預測肝腎綜合征的發(fā)生。

一、概述第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3.亞臨床HRS

肝硬化患者在血肌酐、尿素氮升高之前（即臨床診斷為HRS之前），就已經(jīng)存在腎小球濾過率和腎血流量的下降，稱為亞臨床HRS，常規(guī)的腎功能檢查不能識別。亞臨床HRS在內(nèi)毒素血癥、利尿過度、消化道出血等誘因下，很快發(fā)展成HRS。HRS的腎損害是功能性的，早期識別和恰當治療，可能逆轉(zhuǎn)所引起的腎功能衰竭。

一、概述第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天二、HRS發(fā)病機制

HRS的發(fā)病機制至今仍未完全闡明1.20世紀50年代Papper等提出“低充盈理論”:肝硬化門靜脈高壓導致液體進入腹部內(nèi)臟血管和腹腔，使有效循環(huán)血容量減少，刺激神經(jīng)內(nèi)分泌而引起腎臟鈉水潴留。

2.隨后Liebermann等提出“過度充盈假說”：認為肝硬化觸發(fā)腎小管鈉水潴留，導致血容量增多和適應性循環(huán)系統(tǒng)改變(高心輸出量和低血管阻力)。

這兩個學說難以解釋肝硬化患者動脈壓不高、存在顯著的高交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性。

第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3.Schrier等1988年提出的外周動脈血管擴張學說，目前被大多數(shù)人接受。

該學說認為，肝功能障礙導致多種擴血管物質(zhì)如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利鈉肽、內(nèi)毒素和降鈣素基因相關肽等不能被肝臟滅活，或門靜脈高壓時經(jīng)門體分流進入體循環(huán)，引起腎外全身動脈（尤其是內(nèi)臟動脈）擴張，導致有效循環(huán)血量不足、外周動脈壓下降，通過壓力感受器和容量感受器激活RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎血管收縮，腎灌注減少，腎小球濾過率下降。

二、HRS發(fā)病機制

第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天4.“二次打擊”學說

最近，又有學者在外周動脈擴張學說的基礎上提出介導HRS發(fā)病的“二次打擊”學說，進一步闡述HRS發(fā)病機制：肝功能障礙、肝竇性門脈高壓所導致的內(nèi)臟血管擴張是HRS的基礎，為“第一次打擊”：各種導致有效動脈血容量降低或腎血管收縮的因素（如內(nèi)毒素血癥、利尿過度、消化道出血、細菌感染、腎毒性藥物等）可促進HRS發(fā)生，為“第二次打擊”。二、HRS發(fā)病機制

第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生的機制

1985年Benoit等采用大鼠門靜脈結(jié)扎模型探討PHT發(fā)生機制，提出了“后向血流學說”和“前向血流學說”。“后向血流學說”認為肝硬化門靜脈高壓的始動因素是肝內(nèi)阻力增加，導致經(jīng)門靜脈回流入肝的血液受阻，出現(xiàn)門靜脈壓力增高?！扒跋蜓鲗W說”認為肝硬化門靜脈高壓形成之后體循環(huán)及內(nèi)臟循環(huán)擴血管物質(zhì)的含量增加，導致高動力循環(huán)，表現(xiàn)為心輸出量增加、外周血管擴張，使回流入門靜脈的血流量增多，這是維持和加重門靜脈高壓的主要機制。第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生的機制1.肝內(nèi)阻力增加

肝硬化肝內(nèi)阻力增加起因于肝臟結(jié)構及肝內(nèi)血管的改變。前者包括肝纖維化和結(jié)節(jié)性再生，對阻力增加的貢獻作用占2/3，一般說來不容易糾正；后者主要歸因于肝竇內(nèi)皮功能障礙、肝竇再塑及血管生成，對阻力增加的貢獻作用占1/3，一般說來是可逆的，是目前PHT治療的重要靶點。第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生的機制

2.門靜脈血流量增多

肝硬化患者體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)中NO、一氧化碳、前列環(huán)素、胰高血糖素、血管活性腸肽等擴血管物質(zhì)水平升高以及血管對內(nèi)源性縮血管物質(zhì)反應性下降，引起外周血管擴張，血管阻力降低，有效循環(huán)血量下降，反射性地刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，繼而引起鈉水潴留及血容量增多，心輸出量增加，即出現(xiàn)高動力循環(huán)狀態(tài)，導致門靜脈血流量增多，加重門靜脈高壓。在這個過程中NO起著主要作用，而NO水平升高與NO合酶的表達及活性增加密切相關。

第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天三、HRS分型

臨床上，根據(jù)HRS的病情進展、嚴重程度及預后等，將其分為兩型。1.I型HRS：以快速進展的腎功能減退為特征，在兩周內(nèi)血清肌酐水平升高至最初的兩倍（高于221μmol/L）或24h肌酐清除率下降50%（低于20ml/min）。I型HRS病情進展速度快，預后差，發(fā)病后平均存活期少于2周（80%2周內(nèi)死亡）。

第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天三、HRS分型2.II型HRS：呈現(xiàn)中等程度的腎功能損傷，血肌酐133-221μmol/L，或肌酐清除率小于40%，進展較緩慢，較長時間內(nèi)可保持穩(wěn)定，常伴有利尿劑抵抗性腹水。多為自發(fā)性起病，近年來發(fā)現(xiàn)28%的自發(fā)性腹膜炎可發(fā)展為HRS。其它因素也可誘發(fā)。盡管肝腎綜合征II型患者平均存活時間長于I型患者，約為4-6個月，但較無氮質(zhì)血癥的肝硬化腹水者生存期短。當II型肝腎綜合征患者存在感染或其他因素時，更易發(fā)展為I型肝腎綜合征。

第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天四、診斷標準①肝硬化合并腹水；②血肌酐＞133μmol/L；③至少停用利尿劑2天并且白蛋白擴容治療后，血肌酐無改善。白蛋白推薦治療劑量1g/kg·d－1，每日最大量為100g；④無休克的臨床表現(xiàn)；⑤目前或近期未使用腎毒性藥物；⑥無器質(zhì)性腎臟疾病:尿蛋白<500mg/d，無鏡下血尿（紅細胞<50個/HP）和/或腎臟超聲檢查無異常表現(xiàn)。第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天五、HRS預防

目前對HRS仍缺乏確切有效的治療方法，一旦出現(xiàn)HRS，預后很差，故強調(diào)預防。對第二次打擊的預防包括：①在利尿治療腹水時螺內(nèi)酯不能超過400mg/d，速尿不超過160mg/d，如大劑量利尿劑治療無效時，不應當繼續(xù)增加利尿劑量。②目前研究認為，對肝硬化腹水患者在用利尿劑同時不應嚴格限鈉，以防血鈉過低誘發(fā)HRS的發(fā)生。

第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天五、HRS預防③對放腹水者，每升腹水補給白蛋白6-8g。④對急性胃腸道出血的患者要及時補足血容量，同時對伴腹水的肝硬化患者急性食管靜脈出血時給于抗生素預防感染，如諾氟沙星400mg，每12小時1次，至少7天，能明顯減少SBP的發(fā)生率。

第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

1．縮血管藥物

1）特利加壓素

目前認為特利加壓素是藥物治療I型HRS的首選，但對II型HRS的療效仍不清楚，需要更多的研究以評價其對II型HRS的作用。特利加壓素是血管加壓素（V）-1受體激動劑，對內(nèi)臟血管V1受體的選擇性高，半衰期長。第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

Fabrizi等（2009年，IntJArtifOrgans）meta分析（243例患者）顯示，與安慰劑對比，特利加壓素可以有效逆轉(zhuǎn)I型HRS病情，治療作用穩(wěn)定安全，不良反應發(fā)生率低，應用劑量為0.5-1mg/q4-6h，療程5-15d。但對患者生存無明顯影響，需要大規(guī)模臨床試驗驗證。第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

Zhang等（2009年，中華醫(yī)學雜志）meta分析（305例患者）顯示，特利加壓素對I型HRS逆轉(zhuǎn)率優(yōu)于安慰劑，死亡率也略低于安慰劑（P=0.044），而不良反應（心肌梗塞、心律不齊、腸缺血、外周局部缺血）發(fā)生率與安慰劑類似。

第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

Sagi等（2010年，JGastroenterolHepatol）meta分析（223例患者）顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白對I型HRS逆轉(zhuǎn)率優(yōu)于白蛋白或安慰劑，而不良反應發(fā)生率低，且有改善患者生存的趨勢（P=0.05）。

第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

唐東等（2010年，胃腸病學和肝病學雜志）做了meta分析（296例患者）顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白組治療I型HRS，緩解率顯著高于單獨應用白蛋白組，且聯(lián)合治療組總死亡率較單獨用藥組顯著降低；但聯(lián)合用藥組心律失常、痙攣性腹痛或腸缺血、胸痛、支氣管痙攣和外周局部缺血等不良反應的發(fā)生率顯著高于單獨應用白蛋白治療組。第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

Gluud等（2010年，Hepatology）meta分析顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療可改善I型HRS的短期（15天）生存率，對30、90、180天生存率無影響。第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療2）去甲腎上腺素

去甲腎上腺素也是治療I型HRS有效的藥物，且價格便宜。Zhang等（2009年，中華醫(yī)學雜志）meta分析（305例患者）顯示，去甲腎上腺素對I型HRS的逆轉(zhuǎn)率與死亡率影響及不良反應（心肌梗塞、心律不齊、腸缺血、外周局部缺血）發(fā)生率與特利加壓素相似。

第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療

Alessandria等報道（2007，JHepatol，隨機非盲法試驗）,去甲腎上腺素與特利加壓素一樣（兩種藥都聯(lián)用白蛋白），對I型HRS安全有效。Sharma等（2008，AmJGastroenterol，隨機開放試驗）也顯示，去甲腎上腺素對I型HRS具有與特利加壓素一樣的療效與安全性。

第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療3）奧曲肽聯(lián)合米多君

上述兩藥分別單用對HRS無明顯療效。Esrailian等研究（2007，DigDisSci）顯示，奧曲肽聯(lián)合米多君治療可使I型HRS病死率下降，30d成活率明顯改善，有40%患者腎功能得到較長時間改善。Skagen等（2009，JClinGastroenterol）報道，奧曲肽、米多君及白蛋白三者聯(lián)用對I型和II型HRS患者短期成活率和腎功能有明顯改善作用。但上述研究均非隨機對照試驗，因此，療效有待進一步的研究證實。第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療4）鳥氨酸加壓素聯(lián)合白蛋白

該方案對I型HRS患者有一定療效，但缺血性并發(fā)癥（如腸缺血和心肌梗塞）限制了其臨床應用。第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療2．擴血管藥物

HRS發(fā)生的機制涉及腎血管收縮造成腎臟低灌注，因此，推測應用血管擴張劑有可能使腎灌注得到改善。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量多巴胺（3-5μg/kg/min）、內(nèi)皮素受體拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、米索前列醇等擴血管藥物對HRS無確切療效，臨床不推薦使用。

第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療血管活性藥物總結(jié)

目前應用血管活性藥物治療II型HRS的研究報告較少，且多數(shù)研究療效不確切，因此，有待開發(fā)新的藥物或應用其它藥物進行臨床試驗。另外，現(xiàn)行有效的治療HRS藥物一旦撤出，癥狀復發(fā)是一個普遍存在的現(xiàn)象，長期療效尚不明確。因此，目前藥物治療僅可以為肝移植提供過渡或者橋梁作用。第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療3．腎臟替代治療

常規(guī)的腎臟替代治療，如血液透析和血液濾過等不能改善HRS患者預后，但可以控制HRS的某些并發(fā)癥，如容量超負荷、酸中毒、高鉀血癥和尿毒癥等，提供患者等待肝移植的時機。

第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、HRS治療4．人工肝支持治療

人工肝支持系統(tǒng)包括分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbentrecyclingsystem，MARS)、血漿成份分離吸附分析系統(tǒng)、單次通過白蛋白透析及單次通過白蛋白延伸分析等。這些系統(tǒng)可清除水溶性及與白蛋白結(jié)合的有毒物質(zhì)，