藥物制劑的穩(wěn)定性影響因素及穩(wěn)定方法

關(guān)于藥物制劑的穩(wěn)定性影響因素及穩(wěn)定方法藥物主要的化學(xué)降解途徑為？水解、氧化水解——溶劑水氧化——O2容易水解的藥物是否去除水分，將其做成凍干粉針或無(wú)菌粉末就能確保應(yīng)用時(shí)對(duì)滅菌注射用水穩(wěn)定呢？為此有必要充分了解影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素第2頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素處方因素pH、廣義酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、其他輔料外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料第3頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天水解主要受pH影響的：硫酸阿托品注射液的pH=6.54較穩(wěn)定，水解速度較慢，120度加熱30分鐘，水解率為3.4%硫酸阿托品注射液的pH=7.3穩(wěn)定性顯著下降，120度加熱30分鐘，水解率為51.8%

△pH=0.76

第4頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性處方因素pH的影響(專屬酸堿催化----H+,OH-)

pH很低時(shí)，酸催化pH較高時(shí)，堿催化pH中性可能與pH無(wú)關(guān)常用的酸堿：鹽酸、氫氧化鈉等使用緩沖系統(tǒng)（pH波動(dòng)小，控制加入的濃度）第5頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性

廣義酸堿催化的影響磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的緩沖液都是廣義的酸堿，要注意它們對(duì)藥物的催化作用。處方因素第6頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯巴比妥鈉注射液處方：1：苯巴比妥鈉+注射用水：穩(wěn)定性差，易水解；2：苯巴比妥鈉+苯二醇：穩(wěn)定性提高？同一藥物在不同溶劑中穩(wěn)定性有差異第7頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性處方因素溶劑的影響—主要是介電常數(shù)（

）的影響溶劑不同，不同；越大溶劑的極性越大在水中不穩(wěn)定的藥物，可考慮選擇極性較小的溶劑。第8頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性處方因素離子強(qiáng)度的影響（催化反應(yīng)中）制劑處方中的等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、緩沖鹽等均可改變?nèi)軇┲械碾x子強(qiáng)度。藥物和離子帶相同電荷則加入鹽增加溶液的離子強(qiáng)度，會(huì)增加藥物的降解速度，反之則降低，中性分子不受離子強(qiáng)度影響。例如：藥物離子帶負(fù)電，受OH-的催化，此時(shí)加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則反應(yīng)速度增加；如受H+的催化，當(dāng)溶液離子強(qiáng)度增加，則反應(yīng)速度降低第9頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性處方因素表面活性劑的影響臨界膠束濃度（CMC）——“膠團(tuán)屏障”例如：苯佐卡因處方中加入十二烷基硫酸鈉（SDS）與不加SDS，在30度的溶液中穩(wěn)定性具有顯著性差異（半衰期相差近20倍）第10頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性處方因素基質(zhì)或賦型劑鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響

硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→提高系統(tǒng)的pH→乙酰水楊酸分解加快

栓劑中聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解，生成水楊酸與乙酰聚乙二醇第11頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）溫度

一般情況，溫度上升，反應(yīng)速度加快

硫酸阿托品（pH=5.0）25度，t1/2=130y，120度，t1/2=160h.

T=10℃，反應(yīng)速度加快2--4倍滅菌、干燥等操作注意控制溫度第12頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）光線

激發(fā)氧化反應(yīng)

藥物分子活化分解---光化降解

（光敏物質(zhì)）

如：硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素等

關(guān)鍵結(jié)構(gòu)：雙鍵或酚避光操作、貯藏光照第13頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）空氣（氧氣）主要存在于容器中和溶液中排除氧氣

溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣）或以惰性氣體（CO2、N2）飽和溶液

容器中：充惰性氣體（CO2、N2）或抽真空加入抗氧劑（強(qiáng)還原劑或鏈反應(yīng)阻斷劑）

油溶性：BHA、BHT等

水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽等

抗氧劑的協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等

注意適用條件第14頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）金屬離子

催化氧化反應(yīng)：加快氧化過(guò)程中游離基生成的速度；如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反應(yīng)加快10000倍維生素C注射液處方：維生素C碳酸氫鈉依地酸二鈉亞硫酸氫鈉注射用水

避免接觸金屬離子或加入金屬離子螯合劑,如依地酸鹽(EDTA)或枸櫞酸、酒石酸等第15頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）濕度與水分固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無(wú)法看到），藥物在其中分解。

臨界相對(duì)濕度（CRH）水溶性藥物：CRH越小則越容易吸濕CRHAB=CRHA*CRHBCRHA=60%；CRHB=80%CRHAB=？CRHAB=48%注意：復(fù)方制劑應(yīng)注意相對(duì)濕度的變化第16頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）包裝材料----貯存過(guò)程中要求:隔絕外界因素如熱、光、水、氧等，且不與藥物反應(yīng)主要包裝材料：玻璃：優(yōu)點(diǎn)：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物或空氣中的氧氣或水分等作用，氣密性好缺點(diǎn)：釋放堿性物質(zhì)、碎片脫落、影響溶液pH、澄明度棕色玻璃具有一定的保護(hù)光敏感藥物的作用，不足的是其含金屬離子第17頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天塑料優(yōu)點(diǎn)：可塑性好、成本低缺點(diǎn)：透濕、透氣、吸著性金屬優(yōu)點(diǎn)：堅(jiān)固、密封性好缺點(diǎn)：可被藥物腐蝕而引入雜質(zhì)常須在其內(nèi)表面鍍上惰性材料，例環(huán)氧樹(shù)脂、乙烯漆等橡膠

塞子、墊圈等吸附性、成分溶解、與藥物相互反應(yīng)為避免因包裝材料引起的有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)、藥物含量下降等穩(wěn)定性下降，新藥開(kāi)發(fā)必須進(jìn)行藥物或制劑的裝樣試驗(yàn)第18頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素處方因素pH、廣義酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、其他輔料外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料第19頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物制劑穩(wěn)定性增加藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性方法？處方因素水解：

調(diào)節(jié)適宜（穩(wěn)定性、溶解度、藥效）的pH值：優(yōu)先選擇與藥物本事相同的酸和堿，馬來(lái)酸麥角新堿——馬來(lái)酸；一般還要配合加入緩沖鹽（廣義酸堿催化）

選擇適宜的溶劑（介電常數(shù)）表面活性劑（膠團(tuán)屏障）氧化：加入抗氧劑調(diào)節(jié)適宜pH排出處方中輔料金屬離子對(duì)藥物的影響，加入金屬離子螯合劑

第20頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天外界因素水解：溫度，注意制備工藝中滅菌、干燥等環(huán)境對(duì)溫度的控制，以及貯存時(shí)溫度的控制濕度和水分：控制生產(chǎn)和貯存環(huán)境的相對(duì)濕度氧化：除去氧氣：通過(guò)惰性氣體：二氧化碳和氮?dú)獗芄猓喊b材料、貯存環(huán)境溫度：制劑工藝與貯存

第21頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

改進(jìn)藥物劑型

液體藥物固體化微囊化或包合物改進(jìn)生產(chǎn)工藝

粉末直接壓片或包衣制成難溶性鹽

一般混懸劑中藥物的降解只決定于其濃度，水溶性藥物溶解度降低有利于提高其穩(wěn)定性。例如：青霉素——普魯卡因青霉素注射液第22頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天單項(xiàng)選擇題1.關(guān)于藥物制劑穩(wěn)定性的敘述中哪一項(xiàng)是錯(cuò)誤的A藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性B溫度升高時(shí)，大多數(shù)藥物的降解速率增大C藥物的降解速率受溶劑的影響，但與離子強(qiáng)度無(wú)關(guān)D固體制劑的輔料可能影響藥物的穩(wěn)定性E表面活性劑可使