中國常染色體顯性遺傳視神經(jīng)萎縮診療專家共識（2024年）

中國常染色體顯性遺傳視神經(jīng)萎縮診療專家共識(2024年)共識性意見，旨在為臨床正確開展工作和研究提供指導(dǎo)和參考，提升我國ADOA常染色體顯性遺傳視神經(jīng)萎縮(autosomaldominantopticatropA)又稱為Kjer型視神經(jīng)萎縮，1959年由丹麥眼科醫(yī)師PoulKjer首先提出，并內(nèi)的患病率約為1/萬至1/5萬[1-4]。目前已確定7個ADOA致病基因，即0~80%ADOA患者攜帶其致病變異[4-5]。OPA?基因位于染色體3q28-29,編碼白，主要參與調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜融合，維持線粒體嵴網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[6]。OPA1基因突凋亡，患者視功能受損。目前在OPA1上已檢測到1000余種致病變異(/)。ADOA始于兒童時期的不同程度雙眼中心視力下降(多為輕度)和色覺障礙，眼底檢查可見視盤題側(cè)色淡，視野呈中心暗點或旁中心暗點[7]。部分患者出現(xiàn)眼部其dominantopticatrophyplussyndrome,床眼科醫(yī)師對ADOA的認知和診斷水平，做到診斷標準視力無關(guān)，最終視力多穩(wěn)定在0.25至0.5,少數(shù)患者視力可維持在約0.8,約15%患者視力可降至0.1或以下，但罕見降至手動或光感。雙眼視力不同者少見，偶見視功能穩(wěn)定多年后發(fā)生視力急劇下降者。目前未見視力自行恢復(fù)者[2]。3.色覺障礙：約50%患者表現(xiàn)為黃-藍色覺異常，被認為是ADOA的特異性表現(xiàn)；10%為紅-綠色覺異常，僅6%患者為全色盲。色覺異常為后天獲得性，與黃斑中心凹反光可見；相干光層析成像術(shù)(opticalcoherencetomography,0視力降到并基本穩(wěn)定在最低點，視盤全部變?yōu)榈咨?顳側(cè)明顯蒼白),視網(wǎng)膜動脈變細(圖1);OCT檢查顯示視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層彌漫性薄變，病程組織器官功能異常，通常包括感音神經(jīng)性耳聾、慢性進行性眼外肌麻痹、上瞼下垂、共濟失調(diào)、肌腱反射減弱、周圍神經(jīng)病變、痙攣性截癱、多發(fā)性硬化樣綜合征、貝爾綜合征、帕金森綜合征和癡呆[9-13]。大多數(shù)ADOA-plus患者攜帶影響三磷酸鳥苷酶結(jié)構(gòu)域的錯義突變，而不是OPA1的截斷突變，這表明顯性負效應(yīng)可能在ADOA-plus表型的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[14]。1.0CT:早期視盤黃斑纖維束薄變和黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細胞改變，繼而視盤顳側(cè)上方、下方的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維受損變薄，最后累及視盤鼻側(cè)(圖2)。黃斑神經(jīng)節(jié)細胞-內(nèi)叢狀層和視盤顳側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變化早于視盤顏色改變，0CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)早期ADOA[15-16]。建議將OCT作為疑似患者的首選檢查項目，排除視網(wǎng)膜疾病。GangllonGangllonCellOUAnaly1三B2.視野：典型表現(xiàn)為中心、旁中心或盲中心暗點，周邊視野一般正常(圖3)。藍色盲者行周邊有色視野檢查，可見藍色視野較紅色視野小。因患者年齡、理解能力及配合程度不同，視野檢查結(jié)果可出現(xiàn)多種變化。建議配合度和理解力較強………尋找OPA1基因的變異類型，主要病理機制包括單倍體不足(無義突變、移碼缺失插入、剪接位點突變、大片段缺失或插入拷貝數(shù)變異)或顯性負效應(yīng)(錯義突變、非移碼插入或缺損3個氨基酸)。引入二代測序技術(shù)可發(fā)現(xiàn)更多ADOA致病基因[17],包括OPA3、MFN2、SPG7、AFG3L2、DNM1L和SSBP1[18-20]。隨(一)診斷ADOA通常具有不完全外顯率，其臨床表現(xiàn)具有家族間和家族內(nèi)差異性[2]。此(二)鑒別診斷1.Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leberhereditaryopticneuropa 蒼白萎縮；而ADOA主要為常染色體顯性遺傳，男女發(fā)病率無明顯差異，視盤題4484C/ND6),而ADOA為核DNA突變，已明確2.Wolfram綜合征(Wolfram'ssynd崩癥。WFS患者通常在10歲之前發(fā)生1型糖尿病，在20歲之前發(fā)生視神經(jīng)萎縮。分別位于4p16.1和4q22-q24,分子遺傳學(xué)基因檢測結(jié)果可為確診提供依據(jù)并色覺減退，對比敏感度降低以及視野缺損(主要表現(xiàn)為中心暗點),單眼患者可強化，部分患者血和(或)腦脊液中水通道蛋白4抗體或髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體陽性，有助于與ADOA進行鑒別診斷[23]。進行鑒別。CORD表現(xiàn)為雙眼視力慢性進行性下降、畏光、色覺減弱或色盲，且日間視力比夜間視力差，視桿細胞受損后出現(xiàn)夜盲，晚期視力多低于0.1,部分5.正常眼壓性青光眼(normaltension2.藥物治療：目前尚無有效治療藥物，使用藥物主要進行營養(yǎng)支持治療[26]。(1)促進線粒體呼吸鏈功能的細胞代謝激活劑：包括艾地苯醌、輔酶Q、OA患者的視功能[27-28],提示其有望成為ADOA潛在的治療方法，但仍需要前瞻性隨機雙盲對照研究結(jié)果加以證實。(2)抗氧化劑[5]:維生素C、維生素E、B族維生素、甲鈷胺等。(3)中醫(yī)中藥：以全身調(diào)理為主，有明顯視神經(jīng)用的情況下，糾正致病突變[29],從而在分子水平治療疾病，但是基因治療的有效性和安全性有待于進一步研究和證實。腺相關(guān)病毒遞送的OPA1亞型1在致病性O(shè)PA1突變雜合的小鼠模型實驗中顯示出對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinalganglioncells,RGC)具有明顯保護作用，對視力的改善六、預(yù)后[1]ThiseltonDL,AlexanderC,MorrisA,etal.Aframeshiftmutinexon28oftheOPAlgeneexplainsthehighprevalenceopticatrophyintheDanishpopulation:evidenceforafoundereffect[J].HumGenet,2[2]Yu-Wai-ManP,GrinaturalhistoryofdominantopticatrophyduetoOPAlmutations[J].0phthalmology,2010,117(8):1538-1546,1546.el.DOI:10.101[3]LenaersG,HamelC,DelettreC,etal.DominOrphanetJRareDis,2012,7:46.DOI:10.1186/odingamitochondrialdynamin-relatedprotein,ismutatedtopticatrophy[J].NatGenet,2000,26(2):207-21[5]DelDottoV,Fogazzaowtoapproachtherapy?[J].PharmacolRes,2018,131:199-210.DOI:[6]AlexanderC,VotrubaM,PeschUE,etal.OPAl,encodedtochromosome3q28[J].Nat[7]ChunBY,Rizzotaryopticneuropathyeuticapproaches[J].SeminPediatrNeurol,2017,24(2):129-134.ticneuropathy(ADOA):areviewofthegeneticsandationsofADOAandADOA+[J].SeminOphthalmol,2013,28(5-6):422-426.DOI:10.3109/08820538.2013.825296.[9]Amati-BonneauP,ValentinoML,ReynierP,etal.OPAlmutationsinducemitochondrialDNAinstabilityotypes[J].Brain,2008,131(Pt2):338-351.DOI:10.1093/brain/awm29n,2010,133(Pt3):771-786.DOI:10.1093/brain/awq007.gy,2008,70(13Pt2):1152-1153[12]MarelliC,Amati-BonneauP,ReynierP,etmutationsinBehrsyndrome[J].Brain,2011,134replyel70.DOI:10.1093/brain/awq306.[13]CarelliV,Musumeci0,CaporaliL,etal.Syndromicparkianddementiaasso2015,78(1):21-38.DOI:10.1002/ana.24410.deafnessandmultiplemitochondrialDNAdeletions:anoveldisorderofmtDNAmaintenance[J].Brain,2008,131(Pt2):329-337.DOI:10.109thicknessindominantopticatrophymeatomographyandcorrelation[16]R?nnb?ckC,MileaD,LarsenM.Imagingofthemaculaindicatesearlycompletionofsrophy[J].Ophthalmology,2013,120(12):2672-2677.DOI:10.101[17]JurkuteN,MajanderA,Bowmanrdfor:inheritedopticneuropathiesincludingnext-genncing-basedapproaches[J].EurJHuOI:10.1038/s41431-0[18]CharifM,ChevrollierA,GueguenN,etal.Mutationsinthem-Aphy[J].NeurolGenet,2020,6(3):e428.DOI:10.1212/NXG.OOOOOO000000[19]GerberS,CharifM,ChinOPAl,resultindonmitochondrialfusionandfission[J].Bra96.DOI:10.1093/brain/awx219.[20]Piro-MégyC,SarziE,TarLeber遺傳性視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識[J].眼科，2019,28(5):328-335.DOI:10.13281/ki.issn.1004-4469.2019.05.003.用兒科臨床雜志，2020,35(15):1195織指南實施與知識轉(zhuǎn)化合作中心.中國脫髓鞘性視神經(jīng)炎診斷和治療循證指南(2021年)[J].中華眼科雜志，57(03):171-186.DOI:10.3760/112142