糖尿病病理生理學(xué)

關(guān)于糖尿病病理生理學(xué)ClinicalExample

患者，女，21歲，3個(gè)月前自感疲乏無力并常覺饑餓和口渴，尿量明顯增多，2周來上述情況不斷加重。食量較前大增，但一周來體重卻減輕約7公斤?；?yàn)：血：FGP22mmol/L，碳酸氫鹽19mmol/L,pH7.29，總膽固醇179mg/dl，甘油三酯115mg/dl，HDL45mg/dl，LDL110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮體（+），尿常規(guī)（-）。第2頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1.該病人血糖水平是否正常？2.該病人可能患什么疾??？3.該病人有無酸堿平衡紊亂？Questions第3頁,共77頁，2024年2月25日，星期天概述Introduction第4頁,共77頁，2024年2月25日，星期天血糖代謝食物中糖肝糖原肌糖原甘油脂肪酸氨基酸食物中的脂肪蛋白質(zhì)血糖CO2+H2O+大量能量乳酸+極少量能量脂肪、氨基酸尿中排出消化吸收分解糖異生分解?8.9mmol/L合成肝糖原肌糖原第5頁,共77頁，2024年2月25日，星期天影響血糖的因素胰高血糖素糖皮質(zhì)激素生長激素甲狀腺素迷走神經(jīng)交感神經(jīng)

胰島素第6頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（FastingPlasmaGlucose,FPG)mg/dl

0.0555=mmol/Lmmol/L18.02=

mg/dl單位換算：空腹血糖正常值:3.9-6.1mmol/L（80-110mg/dl）第7頁,共77頁，2024年2月25日，星期天高血糖：FPG6.1mmol/L（110mg/dl）低血糖：FPG3.9mmol/L（80mg/dl）腎糖閾：血漿葡萄糖

8.8-10mmol/L

（160-180mg/dl）糖尿：血漿葡萄糖

腎糖閾第8頁,共77頁，2024年2月25日，星期天尿糖與血糖的關(guān)系血糖8.9-10.0mmol/L尿糖

10.0-11.1mmol/L±11.1-13.9mmol/L＋13.9-16.7mmol/L＋＋16.7-19.4mmol/L＋＋＋>19.4mmol/L＋＋＋＋第9頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（1）血糖迅速升高的時(shí)候，往往尿糖陰性。也就是檢測不出尿糖。（2）血糖保持在很高的狀態(tài)，不再繼續(xù)升高，尿糖可能呈現(xiàn)嚴(yán)重陽性。（3）血糖升高開始逐漸緩解，尿糖呈陽性。第10頁,共77頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的概念

(Definition)Ｚ

因胰島素分泌絕對不足和(或)胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂為特征的綜合征。慢性高血糖為其典型表現(xiàn)。第11頁,共77頁，2024年2月25日，星期天腎性糖尿：腎糖閾降低者，在血糖沒有達(dá)到糖尿病程度時(shí)即出現(xiàn)尿糖，則為腎性尿糖。腎性糖尿的特點(diǎn)是有尿糖而不伴高血糖，無論在空腹或飯后任何一次尿標(biāo)本均會有糖。妊娠第12頁,共77頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）或FPG≥7mmol/L（126mg/dl）或OGTT2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）+癥狀第13頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島素的合成由胰腺分泌。胰島素合成的控制基因在B細(xì)胞的細(xì)胞核的第11對染色體短臂上，胰島B細(xì)胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U?？崭箷r(shí)，血漿胰島素濃度是5～15μU/mL。進(jìn)餐后血漿胰島素水平可增加5～10倍。第14頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島細(xì)胞胰島B細(xì)胞—胰島素，60%～80%胰島A細(xì)胞—胰高血糖素，24%～40%胰島D細(xì)胞—生長抑素，6%～15%胰島PP細(xì)胞—胰多肽第15頁,共77頁，2024年2月25日，星期天DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄B細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)mRNA翻譯成前胰島素原（105aa）胰島素原（86aa）蛋白水解酶高爾基體C肽蛋白水解酶胰島素分泌B細(xì)胞外無作用入血5%生物活性第16頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島素的滅活胰島素半衰期為5－15分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。第17頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島素的生理作用胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。第18頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1.調(diào)節(jié)糖代謝（１）促進(jìn)肌肉、脂肪組織等處的靶細(xì)胞細(xì)胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。（２）通過共價(jià)修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。第19頁,共77頁，2024年2月25日，星期天ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶（PDE）5’-AMPPKA靶細(xì)胞蛋白質(zhì)磷酸化受體第20頁,共77頁，2024年2月25日，星期天ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號分子PPi外界刺激（胰高血糖素、腎上腺素）cAMPPKA靶細(xì)胞蛋白質(zhì)磷酸化受體糖原合成酶a糖原合成酶b磷酸化磷酸化酶激酶（-）磷酸化磷酸化酶激酶（+）磷酸化糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成促進(jìn)糖原分解(-)第21頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（３）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。（４）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。

（５）抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。第22頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共77頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA第25頁,共77頁，2024年2月25日，星期天2.調(diào)節(jié)脂肪代謝（1）促進(jìn)脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少；（2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高--動脈硬化及心腦血管嚴(yán)重疾患；酮體增多--酮癥酸中毒。第26頁,共77頁，2024年2月25日，星期天3.調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝（1）促進(jìn)細(xì)胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成；（2）抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長。腺垂體生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來。第27頁,共77頁，2024年2月25日，星期天4.其他（1）可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；（2）可促進(jìn)脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。第28頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

分類與病因(Classification&Causes)第29頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病(Type1diabetes)免疫介導(dǎo)型（Immune-mediated)特發(fā)型(Idiopathic)2型糖尿病(Type2diabetes)顯著胰島素抵抗伴相對胰島素不足顯著胰島素分泌不足伴胰島素抵抗

其他特殊類型糖尿病(Otherspecifictypesofdiabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人發(fā)病型糖尿病、藥物和化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)、內(nèi)分泌疾病、胰島素作用遺傳缺陷、感染、不常見的免疫介導(dǎo)、其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征8個(gè)亞型妊娠期糖尿病(Gestationaldiabetes)病因不明糖尿病合并妊娠第30頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病2型糖尿病發(fā)病年齡通常<30歲通常>40歲發(fā)病率0.2%～0.3%5%體重很少肥胖肥胖（80%）發(fā)病與癥狀發(fā)病急,癥狀明顯發(fā)病緩,癥狀不明顯酮癥常見罕見并發(fā)癥常見常見胰島素治療必須通常不必第31頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

發(fā)病機(jī)制(Pathogenesis)

第32頁,共77頁，2024年2月25日，星期天一、1型糖尿病(Type1Diabetes)第33頁,共77頁，2024年2月25日，星期天(一)第1期--遺傳易感性

人白細(xì)胞抗原相關(guān)基因（HLA）免疫球蛋白基因

T細(xì)胞受體基因等第34頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

易感基因1．HLA相關(guān)基因

(genesassociationwithHLA)

DR3和DR4基因

DQ

基因TNF-α、TNF-β和HSP2．第6對染色體上的其他基因

(othergenesonchromosome6)

第35頁,共77頁，2024年2月25日，星期天3.免疫球蛋白基因(immunoglobulingenes)

Km(輕鏈)和Gm(重鏈)

HLA

基因4.T細(xì)胞受體基因(T-cellreceptorgenes)TCRT淋巴細(xì)胞自身免疫反應(yīng)糖尿病

5.其他基因標(biāo)志物(othergeneticmarkers)第36頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1.病毒(viruses)機(jī)制：①對胰島β細(xì)胞的直接毒性作用②損傷胰島組織后誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損傷胰島組織2.酪蛋白A1：用較高熱量的配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，胰島素分泌升高和B細(xì)胞抗原遞呈作用增加腦心肌炎病毒、柯薩奇病毒B、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等(二)第2期—啟動自身免疫反應(yīng)第37頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（三）第3期—免疫學(xué)異常自身抗體(autoantibodies)

抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)

胰島素自身抗體(IAA)

谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65)

酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2和IA-2β)第38頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（四）第4期—進(jìn)行性胰島B細(xì)胞功能喪失長短差異較大胰島素分泌第1相降低→B細(xì)胞數(shù)量減少→胰島分泌功能下降→血糖逐漸升高第39頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（五）第5期—臨床糖尿病明顯高血糖，出現(xiàn)典型癥狀。B細(xì)胞嚴(yán)重受損。（六）第6期—T1DM發(fā)病數(shù)年，B細(xì)胞完全破壞，胰島素水平極低，臨床表現(xiàn)明顯。第40頁,共77頁，2024年2月25日，星期天HLA-linkedgenesandothergeneticlociGeneticPredispositionEnvironmentinsult

MolecularmimicryAND/ORDamagetobetacellsAgainstnormalbetacellsAND/ORalteredbetacellsAutoimmuneresponseBeta-celldestructionType1Diabetes第41頁,共77頁，2024年2月25日，星期天二、2型糖尿病(Type2Diabetes)第42頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島壞死基因

(葡萄糖激酶基因、腺苷脫氨酶基因、葡萄糖轉(zhuǎn)移子-2基因)胰島素抵抗基因

(胰島素受體基因、胰島素受體底物基因、PI3激酶基因)1.遺傳(一)遺傳與環(huán)境因素(GeneticandEnvironmentalFactors)第43頁,共77頁，2024年2月25日，星期天老齡化營養(yǎng)中心性肥胖缺乏鍛煉子宮內(nèi)環(huán)境→胎兒體重不足應(yīng)激化學(xué)物質(zhì)2.環(huán)境第44頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

胰島素抵抗(insulinresistance，IR)是指機(jī)體對一定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的現(xiàn)象。(二)胰島素抵抗和B細(xì)胞功能缺陷第45頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

受體前障礙:基因突變、內(nèi)源性或外源性Ins抗體形成、胰島素受體抗體存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素過多等受體障礙:（1）受體功能缺陷合成數(shù)量

、降解加速、親和力下降、再利用障礙、受體向細(xì)胞膜插入過程異常（2）受體結(jié)構(gòu)異?；虬l(fā)生多種突變第46頁,共77頁，2024年2月25日，星期天最常見，主要指Ins與受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)引起的一系列代謝障礙過程，主要有:葡萄糖載體(Glut)的異常;IRS一1基因突變;細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙;腫瘤壞死因子(TNF一a)的過度表達(dá);葡萄糖激酶(GCK)功能異常；線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)障礙；游離脂肪酸(FFA)的作用等等。受體后障礙:第47頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島素及其受體正常人糖尿病人第48頁,共77頁，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞功能缺陷胰島素分泌特點(diǎn)正常人靜脈注射G后，胰島素分泌呈雙峰。第一相：頭10min，而后迅速下降。第二相高峰：隨后的90min分泌持續(xù)增長，達(dá)平頂后維持一段時(shí)間。胰島素分泌異常第一相缺失或減弱，第二相延遲并維持在較高濃度而不能回復(fù)到基線水平。第49頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（三）IGT和IFG糖耐量減低（IGT）介于正常血糖與糖尿病之間的情況。與外周組織IR有關(guān)?？崭寡钦{(diào)節(jié)受損（IFG）指一類非糖尿病的空腹高血糖，其血糖濃度高于正常，但低于糖尿病的診斷值。與基礎(chǔ)胰島素分泌能力降低及肝對胰島素敏感性下降有關(guān)。第50頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（四）臨床糖尿病無明顯癥狀逐漸出現(xiàn)代謝紊亂癥狀群糖尿病并發(fā)癥表現(xiàn)血糖↑第51頁,共77頁，2024年2月25日，星期天MultiplegeneticdefectsGeneticPredispositionDamagedinsulinsecretionPrimary

-celldefectType2DiabetesEnvironment

Obesity,stress,etc

-cellexhaustionHyperglycemiaInadequateglucoseutilizationInsulinresistance第52頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病2型糖尿病遺傳學(xué)HLA關(guān)聯(lián)同卵雙生子發(fā)病共顯率有30%～50%

無35%～80%

血循環(huán)胰島細(xì)胞抗體有無與其他自身免疫病相關(guān)性偶有無胰島素分泌嚴(yán)重不足中度缺乏到高胰島素血癥胰島素抵抗偶有常見第53頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

對機(jī)體的影響(EffectsonHumanBody)第54頁,共77頁，2024年2月25日，星期天(EffectsonMetabolism)一、對代謝的影響第55頁,共77頁，2024年2月25日，星期天(一)代謝紊亂癥候群胰島素絕對或相對不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖

滲透性利尿蛋白質(zhì)、脂肪分解合成代償性攝食

多食體重減輕多尿多飲第56頁,共77頁，2024年2月25日，星期天“三多一少”癥狀

多飲

多食

多尿

體重減輕第57頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

(二)糖尿病性酮癥酸中毒

(DiabeticKetoacidosis)

胰島素極度缺乏脂肪動員和分解糖尿病性酮癥酸中毒脂肪酸氧化劇增產(chǎn)生大量酮體：丙酮乙酰乙酸、β-羥丁酸第58頁,共77頁，2024年2月25日，星期天糖尿病性酮癥酸中毒血糖血酮體滲透性利尿細(xì)胞外液血滲透壓嘔吐CNS抑制昏迷心輸出量血管張力代謝性酸中毒腎泌H+

組織缺氧腎血流量GFR葡萄糖排出

第59頁,共77頁，2024年2月25日，星期天(三)高滲性非酮癥糖尿病昏迷(HyperosmoticNonketoticDiabeticComa)

胰島素，胰高血糖素血糖滲透性利尿腦細(xì)胞脫水腦萎縮、昏迷血漿滲透壓攝水不足體液丟失過多

第60頁,共77頁，2024年2月25日，星期天糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷

病史多見于青少年較多有糖尿病史常有感染、胰島素治療中斷等病史多見于老年人常無糖尿病史常有感染、嘔吐、腹瀉等病史起病

較快（數(shù)小時(shí)～4天）較慢（1天～2周）癥狀

厭食、惡心、嘔吐、口渴、多尿、昏睡、昏迷等多尿、多飲、嗜睡、幻覺、震顫、抽搐、昏迷等第61頁,共77頁，2024年2月25日，星期天糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷

體征皮膚失水干燥呼吸深快,有酮味脈搏細(xì)速血壓下降皮膚失水干燥呼吸加快脈搏細(xì)速血壓下降

化驗(yàn)

尿糖陽性++++尿酮體+～+++血糖多為300～600mg/dl血酮體顯著增高血鈉降低或正常

pH降低血漿碳酸氫鈉濃度降低血膠體滲透壓正?；蛏陨吣蛱顷栃?++尿酮體陰性或+血糖一般＞600mg/dl血酮體正?；蛏陨哐c正?；蝻@著升高

pH正?；蚪档脱妓釟溻c正?；蚪档脱z體滲透壓顯著升高

第62頁,共77頁，2024年2月25日，星期天二、對心血管系統(tǒng)的影響(EffectsonCardiovascularSystem)

第63頁,共77頁，2024年2月25日，星期天(一)糖尿病血管病變(DiabeticVascularDiseases)

微血管病變：糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病

大血管病變：動脈粥樣硬化

第64頁,共77頁，2024年2月25日，星期天微血管病變—糖尿病腎病腎臟的微血管病變腎小球硬化癥小動脈硬化腎動脈硬化腎小管間質(zhì)性病變間歇性蛋白尿高血壓水腫尿毒癥第65頁,共77頁，2024年2月25日，星期天微血管病變—糖尿病視網(wǎng)膜病變簡稱“糖網(wǎng)”.糖尿病會引起視網(wǎng)膜血管失調(diào)。病癥的發(fā)生率隨著患糖尿病時(shí)間增加而提高?；加刑悄虿∈迥暌陨系牟∪酥写蠹s60%的病人眼部血管會受損，其中一部分有可能失明

(1)背景性視網(wǎng)膜病變

(2)增值性視網(wǎng)膜病變

(3)黃斑點(diǎn)水腫第66頁,共77頁，2024年2月25日，星期天大血管病變—動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化的某些易患因素(肥胖、高血壓、脂代謝異常)在糖尿病人群中發(fā)生率均高于相應(yīng)的非糖尿病人群。胰島素、性激素、生長激素、兒茶酚胺等激素水平異常，高血糖，血管內(nèi)皮功能紊亂，血小板功能異常等亦直接或間接參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。第67頁,共77頁，2024年2月25日，星期天胰島素與動脈粥樣硬化內(nèi)源性高胰島素血癥→促進(jìn)脂質(zhì)合成、刺激動脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖胰島素不足→減低脂質(zhì)清除、降低血管壁溶酶體脂肪酶系活性→冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化等下肢疼痛、感覺異常、間歇性跛行、壞疽第68頁,共77頁，2024年2月25日，星期天(二)糖尿病性心臟病(DiabeticHeartDiseases)

冠狀動脈疾?。盒募∪毖?，心肌梗死

心臟自主神經(jīng)?。盒膭舆^速

心肌?。撼溲孕乃?/p>

第69頁,共77頁，2024年2月25日，星期天三、糖尿病足外周血管病變微血管病變繼發(fā)感染外周神經(jīng)病變肢端壞疽第70頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

1．周圍神經(jīng)病變(peripheralneuropathy)

肢端感覺異常（襪子手套感覺、觸覺溫度覺障