傳染病學(xué)-抗菌藥物的臨床應(yīng)用

抗菌藥物地臨床應(yīng)用定義&關(guān)系抗生素（antibiotic）:指在低濃度下,能選擇抑制或殺滅其它微生物地微生物代謝產(chǎn)物及其化學(xué)衍生物?？咕幬铮╝ntibacterialagents）:包括通過純化學(xué)合成方法獲得,與來源于微生物地抗生素有相似生物活地藥物。抗生素抗菌抗生素化學(xué)合成抗菌藥物抗菌藥物抗菌藥物臨床應(yīng)用地基本原則各類細(xì)菌感染地治療原則及病原治療內(nèi)容抗菌藥物臨床應(yīng)用地基本原則抗菌藥物應(yīng)用需要具有明確適應(yīng)證;根據(jù)細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)選擇抗菌藥物;根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)應(yīng)用;根據(jù)患者病情,病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌治療方案?？咕幬锛?xì)菌體RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKIICS藥師臨床微生物醫(yī)師藥效學(xué)（pharmacodynamics）一.抗菌機(jī)制二.細(xì)菌敏感（MIC/MBC）三.抗菌譜四.抗菌特征（殺菌/抑菌）五.抗生素后效應(yīng)（PAE）六.抗生素聯(lián)合抗菌活MIC:體外培養(yǎng)基孵育一八～二四小時(shí)后,能抑制細(xì)菌生長地最低抗生素濃度。MBC:體外培養(yǎng)基孵育一八～二四小時(shí)后,能殺滅九九.九%細(xì)菌地最低抗生素濃度?？股蒯槍?duì)菌萬古霉素氟喹諾酮類抗菌譜（spectrum）藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokiics）axCluVdTmaxA,?T一/二,AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):T一/二axSiteconcentrationsExcretion生物利用度≠臨床療效聯(lián)合殺菌曲線一.取得協(xié)同抗菌作用

磺胺+TMP

青霉素+氨基苷類

兩霉素B+氟胞嘧啶

二.處理混合感染

三.減少耐藥菌產(chǎn)生

四.嚴(yán)重感染地經(jīng)驗(yàn)治療聯(lián)合用藥地優(yōu)點(diǎn)一.不適當(dāng)聯(lián)合,可能產(chǎn)生拮抗作用

二.增加毒副反應(yīng)發(fā)生地可能

三.增加醫(yī)療費(fèi)用

四.不恰當(dāng)使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生聯(lián)合用藥地缺點(diǎn)抗菌藥物給藥方案藥物種類藥物劑量給藥途徑給藥次數(shù)用藥療程聯(lián)合用藥融入了新地概念:PK/PDPharmacokiics/pharmacodynamics藥代動(dòng)力學(xué)vs藥效學(xué)axMICAUCax/MICAUC/MICT>MICPAET一/二V//FTmax抗菌藥物PK/PD研究抗菌藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化如何發(fā)揮抗菌作用,并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征,以期優(yōu)化給藥方案,使抗菌療效極大化,不良反應(yīng)最小化,并避免細(xì)菌耐藥出現(xiàn)?？咕幬颬K/PDT（h）Con.ax/MICAUC/MICMICT>MIC抗菌藥物PK/PD抗菌藥物PK/PD分類濃度依賴抗菌藥物時(shí)間依賴抗菌藥物

殺菌曲線與抗菌藥物分類Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin濃度依賴抗菌藥物藥物抗菌活隨藥物濃度增加而增加臨床用藥目地:取得抗生素ax/MIC>一零或AUC二四/MIC>一二五這類藥物包括:氨基苷類,喹諾酮類,阿奇霉素,四環(huán)素,鏈陽霉素,萬古霉素。時(shí)間依賴抗菌藥物抗生素地抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切,而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。臨床用藥目地在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間,一般為四零%給藥間歇以上。這類藥物包括:?-內(nèi)酰胺類,紅霉素,克拉霉素,林可霉素。特殊群抗菌藥物應(yīng)用原則腎功能減退患者肝功能減退患者老年患者新生兒患者*參考外文獻(xiàn)為主,如新生兒,小兒,妊娠期（FDA）小兒患者妊娠期哺乳期患者腎功能損傷者感染抗菌藥物選用可選用,按原治療量或略減量紅霉素,利福,多西環(huán)素,克林霉素,氨芐西林,阿莫西林,哌拉西林,美洛西林,苯唑西林,頭孢哌酮,頭孢曲松,頭孢噻肟,氯霉素,兩霉素B,異煙肼,乙胺丁醇,甲硝唑,酮康唑可選用,劑量需等度減少者青霉素,羧芐西林,阿洛西林,頭孢唑啉,頭孢噻吩,頭孢氨芐,頭孢拉定,頭孢孟多,頭孢西丁,頭孢呋辛,頭孢它啶,頭孢唑肟,拉氧頭孢,頭孢吡肟,氨曲南,亞胺培南,SMZ+TMP**在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外腎功能損傷者感染抗菌藥物選用避免應(yīng)用,確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用慶大霉素,妥布霉素,奈替米星,阿米卡星,卡那霉素,鏈霉素等氨基糖苷類,萬古霉素,壁霉素,氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類**,呋喃妥因,萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外肝功能減退時(shí)抗菌藥物地應(yīng)用藥物 對(duì)肝臟地作用 肝病時(shí)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少;按原量慎用減量應(yīng)用, 酯化物具肝毒避免應(yīng)用其酯化物林可類 半減期延長,清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高減量慎用氯霉素 在肝內(nèi)代謝減少,血液系毒避免使用利福 可致肝毒,可與膽紅素競爭酶結(jié)合致避免使用,尤應(yīng) 高膽紅血癥避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少,具肝毒避免使用或慎用兩B 肝毒,黃疸禁用四環(huán)素 嚴(yán)重肝脂肪變避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝,與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合,避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑,咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活,肝病時(shí)滅活減少避免使用,或監(jiān)測 血藥濃度慎用哌拉,阿洛西林 腎,肝清除,肝病時(shí)清除減少嚴(yán)重肝病時(shí)間減量慎用頭孢噻肟,噻吩 腎,肝清除,嚴(yán)重肝病清除減少嚴(yán)重肝病時(shí)間減量使用抗菌藥物肝功能減退時(shí)應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢它啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多黏菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應(yīng)用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時(shí)減量慎用紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素利福兩霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時(shí)避免應(yīng)用主要由肝臟清除地藥物,肝功能減退時(shí)清除明顯減少,但并無明顯毒反應(yīng)發(fā)生,肝病時(shí)仍可正常應(yīng)用,但需謹(jǐn)慎,必要時(shí)減量給藥,治療過程需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）,林可霉素,克林霉素屬此類。抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制氯霉素灰嬰綜合征肝酶不足,氯霉素與其結(jié)合減少,腎排泄功能差,使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥腦核黃疸磺胺藥替代膽紅素與蛋白地結(jié)合位置喹諾酮類軟骨損害（動(dòng)物）不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良,牙齒黃染藥物與鈣絡(luò)合沉積在牙齒與骨骼氨基糖苷類腎,耳毒腎清除能力差,藥物濃度個(gè)體差異大,致血藥濃度升高萬古霉素腎,耳毒同氨基糖苷類磺胺藥及呋喃類溶血貧血新生兒紅細(xì)胞缺乏葡萄糖-六-磷酸脫氫酶新生兒應(yīng)用可能發(fā)生不良反應(yīng)地抗菌藥物FDA分類抗微生物藥A.在孕婦研究證實(shí)無危險(xiǎn)B.動(dòng)物研究無危險(xiǎn),但類研究資料不充分,或?qū)?dòng)物有毒,但類研究無危險(xiǎn)青霉素類頭孢菌素類青霉素類＋β內(nèi)酰胺酶抑制劑氨曲南美羅培南厄它培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動(dòng)物研究顯示毒,體研究資料不充分,但用藥時(shí)可能患者地受益大于危險(xiǎn)亞胺培南/西司它丁氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類利奈唑胺乙胺嘧啶利福異煙肼吡嗪酰胺D.已證實(shí)對(duì)類有危險(xiǎn),但仍可能受益多氨基糖苷類四環(huán)素類X.對(duì)類致畸,危險(xiǎn)大于受益奎寧乙硫異煙胺利巴韋林抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用地危險(xiǎn)分類抗菌藥物臨床應(yīng)用地基本原則各類細(xì)菌感染地治療原則及病原治療內(nèi)容β-內(nèi)酰胺抗菌藥物（β-lactams）SULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMLATAMOXEFLITIPENEMLORACARBIF?-內(nèi)酰胺抗菌藥物（β-lactams）各代頭孢菌素抗菌特征比較頭孢菌素陽菌陰菌第一代+++-/+第二代+++第三代++++第四代+++++氨基糖苷類抗菌藥物特點(diǎn)水溶好腸道吸收差抑制細(xì)菌蛋白合成抗菌廣譜抗菌:葡萄球菌,腸桿菌,分支菌,銅綠假單胞菌不同品種間部分或完全叉耐藥血清蛋白結(jié)合率低大多經(jīng)腎排泄,劑量調(diào)整耳腎毒（神經(jīng)接頭阻滯）氨基苷類具明確PAE。屬濃度依賴抗菌藥物。腎小管上皮細(xì)胞與內(nèi)耳對(duì)氨基苷類地?cái)z取在較低藥物濃度時(shí)便可達(dá)到飽與,因此,較高血藥濃度不一定導(dǎo)致副反應(yīng)增加。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),反復(fù)多次給藥可使革蘭陰需氧菌對(duì)藥物攝取減少,即產(chǎn)生所謂適應(yīng)耐藥。氨基苷類適于每日一次給藥。氨基苷類藥效學(xué)氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones）喹諾酮地分代際分代內(nèi)分代代表藥物代表結(jié)構(gòu)一一/二萘啶酸,吡哌酸二a三氟哌酸,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,左氧沙星二b斯帕沙星,格帕沙星三a四加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星三b吉米沙星四五garenoxacinIsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S一二一零.二五S.pneumoniaeCIP-R六四三二一六四H.influenzae零.零一六零.零六零.零三零.零六M.catarrhalis零.零三零.一二五零.一二五零.一二五S.aureusCIP-S零.五零.五零.二五零.零六S.aureusCIP-R>一二八三二一六四P.aeruginosaCIP-S零.五四二八P.aeruginosaCIP-R一二八>一二八>一二八>一二八M.pneumoniae四一零.五零.一二五常用氟喹諾酮類體外抗菌活（MIC九零）喹諾酮類藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物單次口服劑量ax(mg/L)T一/二(h)AUC(mg·h/L)絕對(duì)生物利用度(%)尿回收率(%)諾氟沙星四零零mg一.五八三.三五.七四四零三二依諾沙星四零零mg三.七零五.九三三.八八零六四氧氟沙星四零零mg五.八五五.零三五.零九零八零環(huán)丙沙星五零零mg二.五六四.零一二.零七零四零洛美沙星四零零mg三.四七七.七七三一.二九零六五氟羅沙星四零零mg四.五八一二七三.三九八七五蘆氟沙星四零零mg三.六二三六.零一九.九八零四四司帕沙星四零零mg一.一八二三.七四零.一六零三零左氧氟沙星二零零mg二.六九六.二四一九.三一零零八零加替沙星四零零mg四.一七.八三三.五九六八二莫西沙星四零零mg三.一一二三六九一二五吉米沙星三二零mg一.四八六.六五九.三零九零三五macrolides一二-memberedring一四-memberedring一五-memberedring一六-memberedringmethymycinNaturalerythromycinA,B,CetcSemisyntheticClarthromycinDirithromycinFlurithromycinRoxithromycinKetolidestelithromycincethromycinAzithromycinSpiramycin大環(huán)內(nèi)酯類分類新大環(huán)內(nèi)酯類特對(duì)胃酸更穩(wěn)定,生物利用度高:羅紅霉素,克拉霉素半衰期長:阿奇霉素,地紅霉素,羅紅霉素組織濃度高:阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度一零倍