藥理學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥

關(guān)于藥理學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，又稱為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，與甾體類抗炎藥(糖皮質(zhì)激素)的抗炎機(jī)制不同。此類藥物應(yīng)用廣泛，是常見的非處方藥(OTC)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，分為幾類：水楊酸類苯胺類吡唑酮類其它有機(jī)酸類根據(jù)對COX作用的選擇性分為：非選擇性COX抑制劑選擇性COX抑制劑第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述－共同的作用機(jī)制抑制PGs的合成

磷脂

PLA2

甾體抗炎藥花生四烯酸(AA)

脂氧酶還氧酶

NSAIDsLTsPGsTXA2(血小板中)

血管內(nèi)皮中

PGI2PGD2PGE2PGF2

第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛抗炎、抗風(fēng)濕解熱解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥環(huán)氧酶COX抑制PGs合成和釋放概述－共同的作用機(jī)制

第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天體溫調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。

調(diào)定點學(xué)說下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞設(shè)定體溫調(diào)定點第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天解熱機(jī)制抑制PGs的生成，使體溫調(diào)定點回復(fù)調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天注意：a防御反應(yīng)b不同的熱型又是診斷疾病的依據(jù)第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天解熱作用：降低發(fā)熱病人的體溫，對正常人的體溫?zé)o影響。氯丙嗪（降溫作用）：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能失靈注意：第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天發(fā)熱正常氯丙嗪阿司匹林第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天組織損傷或炎癥致痛化學(xué)物質(zhì)（緩激肽、PG）局部合成釋放痛覺感受器痛解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛機(jī)制

鎮(zhèn)痛作用于外周，對持續(xù)性鈍痛(炎性疼痛)效果好。與中樞性鎮(zhèn)痛藥相比：作用部位作用機(jī)制鎮(zhèn)痛強(qiáng)度不良反應(yīng)第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天特點：1、為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較弱，對慢性鈍痛(炎性疼痛)有效，對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3、鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4、鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(1)除苯胺類（如撲熱息痛），都能用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。(2)抑制（外周）炎癥局部的COX，減少PG合成，從而緩解癥狀。(3)不能消除病因，不能阻止病程發(fā)展及并

發(fā)癥的發(fā)生?？寡卓癸L(fēng)濕作用第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天兩種同工酶的不同作用COX在許多正常組織表達(dá)保護(hù)胃腸粘膜調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量結(jié)構(gòu)型PresenterTemplatesprovidesthethemesthatsurroundsyoueveryday.Wecoverawiderangeofsubjectsincludingbusiness,IT,lifestyle,nature,travel,technology,school,cultureandmuchmoreforyoutochoosefromandabout200areaddedeverymonth.Awiderangeofsubjects在炎癥、損傷部位經(jīng)誘導(dǎo)后產(chǎn)生經(jīng)COX-2催化生成前列腺素（PGs），參與引起炎癥、發(fā)熱、疼痛反應(yīng)誘導(dǎo)型Eye-CatchingVisualCOX-1COX-2第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天COX-1COX-2作用于COX-2，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用作用于COX-1，產(chǎn)生不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)最常見）第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于COX藥物對COX-2的抑制作用是治療作用的基礎(chǔ)，對COX-1的抑制則成為不良反應(yīng)的原因。

選擇性抑制COX-2的藥物是篩選目標(biāo)根據(jù)藥物對兩型COX的選擇性來評價藥物：IC50COX-2/COX-1(藥物對兩種酶的IC50值的比值)此比值小，說明藥物對COX-2的選擇性高。第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類乙酰水楊酸(阿司匹林)苯胺類對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、非那西汀吡唑酮類保泰松其它有機(jī)酸吲哚美辛甲芬那酸布洛芬萘普生吡羅昔康選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來昔布

(復(fù)方配伍)[附]抗痛風(fēng)藥第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林（乙酰水楊酸）的傳奇故事阿司匹林的歷史就是一部醫(yī)藥的發(fā)展史第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天柳樹希波克拉底公元前5世紀(jì)溯源第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛。東漢（公元25-220年）溯源第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天溯源（柳樹皮→水楊酸→乙酰水楊酸）1763年，英國愛德華·斯頓用曬干的柳樹皮治療了50例風(fēng)濕熱病人，并寄信給英國皇家會告知這一發(fā)現(xiàn)。1823年，從柳樹皮中分離得到有效成分水楊苷，然后氧化水解為水楊酸。1859年，德國化學(xué)家發(fā)明化學(xué)合成水楊酸的廉價方法。此后，水楊酸開始被廣泛用解熱鎮(zhèn)痛抗炎。1897費利克斯·霍夫曼首次成功合成了乙酰水楊酸。1899年，德國拜耳公司將乙酰水楊酸命名為阿司匹林aspirin并上市。第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[體內(nèi)過程]

口服吸收，被酯解為水楊酸產(chǎn)生作用與血漿蛋白結(jié)合率高肝對其代謝能力有限，劑量<1g/d，按一級動力學(xué)消除，t1/2約2-3h；劑量>1g/d，轉(zhuǎn)為零級消除，t1/2約15-30h。易中毒，注意監(jiān)測血藥濃度。堿化尿液促其排泄第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[藥理作用和臨床應(yīng)用]1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕(抑制環(huán)加氧酶，PG↓)

解熱:降發(fā)熱體溫，不降正常體溫，用于感冒發(fā)熱、風(fēng)濕熱等。鎮(zhèn)痛:療效可靠(不及鎮(zhèn)痛藥)，適于慢性鈍痛。用于頭、牙、神經(jīng)、肌肉及痛經(jīng)等?？寡?、抗風(fēng)濕：作用顯著，癥狀緩解明顯風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效顯著，可用于鑒別診斷。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，緩解癥狀，為首選藥第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[藥理作用和臨床應(yīng)用]2、影響血小板功能血管內(nèi)皮中的COX與血小板中的COX對阿司匹林的敏感性不同，后者高于前者：小劑量阿司匹林首先作用于血小板中的COXTXA2

抑制血栓形成大劑量則更多的作用于血管內(nèi)皮中的COXPGI2

促血栓形成一般采用小劑量50mg/d口服預(yù)防血栓形成，如缺血性心臟病(心絞痛、心梗)和腦缺血。第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)皮中的PGI2抑制血小板聚集血小板中的TXA2促血小板聚集第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[不良反應(yīng)]1、胃腸道反應(yīng)最常見，惡心、嘔吐、潰瘍、胃出血酸刺激胃粘膜粘膜通透性抑制COX-1PGE2等保護(hù)性物質(zhì)粘液分泌細(xì)胞脫落壞死血管內(nèi)皮損傷糜爛潰瘍出血

減輕的方法：飯后服用、腸溶片、與抗酸藥同服、合用PGE的衍生物（米索前列醇）潰瘍患者禁用第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[不良反應(yīng)]2、加重出血傾向出血、凝血時間延長(抗血小板)

大劑量抑制凝血酶原(VK對抗)

有血液系統(tǒng)疾病，出血傾向，術(shù)前一周禁用。3、過敏反應(yīng)皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克，可誘發(fā)哮喘

(阿司匹林哮喘)，哮喘者禁用。

非Ag-Ab反應(yīng)，AAcoxPGsTXA2

脂氧酶LTs(內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì))治療：腎上腺素?zé)o效，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。

（心源性哮喘？支氣管哮喘？阿司匹林哮喘？）

腎上腺素、嗎啡、糖皮質(zhì)激素？第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[不良反應(yīng)]4、水楊酸反應(yīng)即水楊酸中毒表現(xiàn)治療：立即停藥、靜滴NaHCO3堿化尿液5、瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)

病毒感染兒童用阿司匹林引起6、對腎功能的影響第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天某患者，女，50歲，診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，給予阿司匹林1.0g/次，3次/日，飯后服用。4天后，緩和關(guān)節(jié)腫脹疼痛明顯緩解。1個月后患者出現(xiàn)上腹部脹痛、泛酸、惡心、嘔吐，近日胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍。問：①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？③繼續(xù)治療應(yīng)如何選藥，依據(jù)是什么？案例第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林21月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林21月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1疼痛炎癥阿司匹林2①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？案例分析第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林2第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天兩種同工酶的不同作用COX保護(hù)胃腸粘膜調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量結(jié)構(gòu)型PresenterTemplatesprovidesthethemesthatsurroundsyoueveryday.Wecoverawiderangeofsubjectsincludingbusiness,IT,lifestyle,nature,travel,technology,school,cultureandmuchmoreforyoutochoosefromandabout200areaddedeverymonth.Awiderangeofsubjects受各種刺激后，經(jīng)COX-2催化生成前列腺素（PGs），參與引起炎癥、發(fā)熱、疼痛誘導(dǎo)型Eye-CatchingVisualCOX-1COX-2第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林的胃腸道反應(yīng)對cox的非選擇性抑制酸性餐后服用、同服抗酸藥物、服用腸溶制劑或者同服米索前列醇阿司匹林的不良反應(yīng)第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林2第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天某患者，女，50歲，診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，給予阿司匹林1.0g/次，3次/日，飯后服用。4天后，緩和關(guān)節(jié)腫脹疼痛明顯緩解。1個月后患者出現(xiàn)上腹部脹痛、泛酸、惡心、嘔吐，近日胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍。問：①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？③繼續(xù)治療應(yīng)如何選藥，依據(jù)是什么？案例第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚(撲熱息痛)和非那西汀為非那西汀的體內(nèi)代謝物特點：解熱、鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久（小兒發(fā)熱首選），抗炎抗風(fēng)濕作用弱。主要用于退熱和鎮(zhèn)痛。不良反應(yīng)較輕，肝腎損害，高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血(對氨基苯乙醚)。第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天保泰松保泰松(布他酮)的特點：抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱?？赏ㄟ^滑液膜，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)達(dá)一定濃度，并維持一定時間。主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎的治療。不良反應(yīng)多，臨床少用。第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天其它有機(jī)酸類吲哚美辛(消炎痛)：是強(qiáng)還氧酶抑制劑，口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合率高。具明顯解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。不良反應(yīng)多，應(yīng)用受限。胃腸道反應(yīng)、CNS反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、過敏

孕婦、兒童、精神異常、潰瘍、癲癇及腎病者禁用

第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸(芬迪、扶他林)：藥效較強(qiáng)，所需劑量小，不良反應(yīng)少，排泄快，蓄積作用小。用于各種風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，癌性及術(shù)后疼痛。其它有機(jī)酸類第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天其它有機(jī)酸類布洛芬、芬必得(布洛芬緩釋膠囊)：

解熱鎮(zhèn)痛抗炎，療效相似阿司匹林，用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（主要）；也用于一般解熱鎮(zhèn)痛。特點：胃腸刺激小緩釋膠囊：血藥濃度相對穩(wěn)定，避免波動，有助于提高療效，降低不良反應(yīng)。服用方便，早晚各一次。有助于防止夜間疼痛和晨僵發(fā)生。萘普生、酮洛芬第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天其它有機(jī)酸類吡羅昔康、美洛昔康：

t1/2長，每天給藥一次，用量小，副作用較少。

美洛昔康對COX-2的抑制作用具有一定的選擇性。第48