血漿脂蛋白及其代謝

關(guān)于血漿脂蛋白及其代謝前言

血脂：是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂）的總稱定義：

脂蛋白：脂類難溶于水，正常血漿脂類物質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的形式存在。

第2頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共109頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化（atherosclerosis,atherosis,As）

冠心?。╟oronaryheartdisease,CHD）第4頁,共109頁，2024年2月25日，星期天危險因素A冠心病、心肌梗死腦血栓、腦梗死動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)概念A(yù)S第5頁,共109頁，2024年2月25日，星期天1992年，心腦血管病死亡占世界人口死因構(gòu)成的25%，居各種死因首位。1996年為29%1999年已達(dá)33%。在北京市，自90年代以來，心腦血管病死亡在人口死因構(gòu)成中一直占50%左右?？梢哉f，心腦血管病已成為人類第一殺手。作為心腦血管病病理基礎(chǔ)的動脈粥樣硬化是怎么造成的呢？在眾多內(nèi)外因素中，最重要的是高血壓（偷偷的兇手）、吸煙（微笑的兇手）、糖尿?。ㄌ鹈鄣膬词郑┖透哐?。由于血脂濃度是隨年齡逐年上升，平時沒有感覺，幾十年后才造成大病，出現(xiàn)冠心病或腦卒中，因此被稱作“無聲的兇手”。

第6頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)血漿脂蛋白

?血漿脂蛋白(lipoprotein,LP)是血漿脂類的主要存在形式與運輸形式

第7頁,共109頁，2024年2月25日，星期天一、分類

(一)

超速離心法(ultracentrifugationmethod)

依據(jù)不同脂蛋白的密度差異，在離心時漂浮速率不同而進(jìn)行分離。

密度差異緣于脂蛋白分子中蛋白質(zhì)和脂類的含量不同，蛋白質(zhì)含量較高，脂類含量較低者，密度較大，否則反之。

標(biāo)準(zhǔn)的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當(dāng)于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介質(zhì)中進(jìn)行第8頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮，越小者漂浮得越快

密度大于1.063的脂蛋白(HDL)則向下沉降

漂浮快慢以Sf值的大小來表示

Sf(Svedbergfloatationrate)

據(jù)此，血漿脂蛋白通常分成：

第9頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(二)電泳法(electrophoresismethod)

依據(jù)血漿脂蛋白分子中蛋白質(zhì)表面電荷多少的不同而分離。通?？煞殖桑?/p>

CM、β-LP、pre-β-LP、α-LP

(對應(yīng)于CM、LDL、VLDL、HDL)

β-LP：和β球蛋白一起遷移

α-LP：和α球蛋白一起遷移第10頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共109頁，2024年2月25日，星期天超速離心法：乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL脂蛋白（a）[lipoprotein(a),Lp(a)]

乳糜微粒、前-

、

和

四條脂蛋白區(qū)帶

電泳法第12頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

(一)化學(xué)組成

相同點：蛋白質(zhì)+脂類(TG、PL、FC+CE)

不同點：

(1)蛋白質(zhì)和脂類的含量不同

依蛋白質(zhì)含量多少：HDL>LDL>VLDL>CM

依脂類含量多少：CM>VLDL>LDL>HDL

其中，各種脂類的含量又有差異

(2)蛋白質(zhì)(Apo)的種類及各種類含量不同

(詳后)

二、脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)第13頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

(二)結(jié)構(gòu)特征

相同點：球形

表層：極性分子――親水性

Apo、PL的極性部分(PL起橋梁作用)

核心區(qū)：非極性分子(TG、CE)和PL的非極性

部分――疏水性

Apo與PL、FC往往“鑲嵌”而存

第14頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

不同點：因Apo含量差異，其在表層的覆蓋程度不同

第15頁,共109頁，2024年2月25日，星期天迄今已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白近20種，主要有ApoA、B、C、E和Apo（a）等類別，其中有些又可分成若干亞類，如：

ApoA―ＡⅠ、ＡⅡ、ＡⅣ

ＡpoB―Ｂ100、Ｂ48

ＡpoC―ＣⅠ、ＣⅡ、ＣⅢ

ＡpoE―Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ4第16頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(三)幾種脂蛋白的構(gòu)成特點

1、CM含Apo種類較多(ApoA、B48、C等)分子最大(約500nm大小)

脂類含量最多(約98%)，其中以TG為主

蛋白質(zhì)含量最少(約2%)

2、VLDLApo中主要為ApoB100、C，還有ApoE

含脂類85%~90%，其中TG占55%(內(nèi)源性TG)

顆粒小于CM而比其它脂蛋白大

第17頁,共109頁，2024年2月25日，星期天3、LDL

FC：占45%~50%

蛋白質(zhì)：主要含ApoB100(占95%)

，ApoE

（少量）

表層：Apo(占總Apo的85%)、PL，親水部

分突入周圍水相

中層：非極性脂類(TG、CE)，向內(nèi)、外層

插入，與非極性部分結(jié)合

內(nèi)層：Apo(約占總Apo的15%)、PL

FC分布于三層中

第18頁,共109頁，2024年2月25日，星期天4、HDL

主要含ApoAI、AII。Apo和脂類約各占1/2

HDL2

分類

HDL3

另有HDL1(HDLc)，僅出現(xiàn)于高膽固醇膳食后，非正常亞類

第19頁,共109頁，2024年2月25日，星期天5、脂蛋白(a)

［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

1963年被發(fā)現(xiàn)。組成與結(jié)構(gòu)類似于LDL，但分子量、顆粒較大，電泳較慢。

脂類：TG、PL、FC、CE

組成

蛋白質(zhì)：ApoB100、Apo(a)(特色)

結(jié)構(gòu)：類似于LDL

臨床意義（1）血漿LP(a)是導(dǎo)致As的獨立危險因子

（2）因Apo(a)與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。第20頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

(四)脂蛋白的生理作用

1、乳糜微粒：主要含有外源性甘油三酯，是運輸外源性甘油三酯及膽固醇的主要形式。正常人血漿中的乳糜微粒空腹12小時后就被完全清除，不是動脈粥樣硬化的主要危險因素，但容易誘發(fā)胰腺炎。

第21頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

2、極低密度脂蛋白（VLDL）：

是運輸內(nèi)源性甘油三酯的主要形式。正常人極低密度脂蛋白大部分代謝變成低密度脂蛋白。這類脂蛋白由于攜帶膽固醇數(shù)量相對較少，且它們的顆粒相對較大，不易透過動脈內(nèi)膜，因此，正常的極低密度脂蛋白沒有致動脈粥樣硬化作用，像乳糜微粒一樣也不是冠心病的主要危險因素。極低密度脂蛋白代謝產(chǎn)生的低密度脂蛋白具有致動脈粥樣硬化作用。

第22頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

3、低密度脂蛋白（LDL）：

是由極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變而來，攜帶膽固醇進(jìn)入周圍組織（包括血管）。目前已經(jīng)證實，低密度脂蛋白是所有血漿脂蛋白中首要的致動脈粥樣硬化性脂蛋白。已經(jīng)證明粥樣斑塊中的膽固醇來自血液循環(huán)中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），經(jīng)過氧化后具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用。

第23頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

4、高密度脂蛋白(HDL)：

運載周圍組織中的膽固醇到肝臟進(jìn)行代謝，然后降解為游離膽固醇，再轉(zhuǎn)化為膽汁酸或直接通過膽汁從腸道排出。動脈造影證明，高密度脂蛋白膽固醇含量與動脈管腔狹窄程度呈顯著的負(fù)相關(guān)。所以高密度脂蛋白是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護(hù)因子。

第24頁,共109頁，2024年2月25日，星期天Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECEHDLApo-AIApo-AIICE第25頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,apoprotein,Apo或apo)

載脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白質(zhì)成分。其種類較多，其功能有同、有異，受體也不一致。目前已對數(shù)種Apo進(jìn)行了基因水平的分析。

第26頁,共109頁，2024年2月25日，星期天載脂蛋白至少有下列五方面的功能:

(一)、與脂質(zhì)的親和作用而使脂質(zhì)溶于水性介質(zhì)中;

(二)、運轉(zhuǎn)膽固醇和甘油三酯;

(三)、作為脂蛋白外殼的結(jié)構(gòu)成份,與脂蛋白外生物信息相連聯(lián);

(四)、以配體的形式作為脂蛋白與特異受體的連接物。載脂蛋白結(jié)合到受體上是細(xì)胞攝取脂蛋白的第一步。(五)、激活某些與血漿脂蛋白代謝有關(guān)的酶類。例如,卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(licithin:cholesterylacetyltransferase,LCAT),該酶催化HDL中的游離膽固醇酯化為膽固醇酯;脂蛋白脂酶,該酶可水解CM和VLDL中的甘油三酯。第27頁,共109頁，2024年2月25日，星期天一、載脂蛋白的組成、結(jié)構(gòu)特點及生理功能

Apo種類多，一般可分成5~7類。類--亞類—亞亞類。

第28頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

(一)ApoA族

主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV

1、ApoA-I

組成A族中含量最多；構(gòu)成HDL的主要載脂蛋白。

結(jié)構(gòu)特點人ApoAI：單鏈，243個氨基酸，

28.3ku

第29頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

極性側(cè)

約2/3為α-螺旋

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)疏水側(cè)

約1/3為無規(guī)卷曲

極性氨基酸含量較多，富含雙性(親脂性、親水性)螺旋結(jié)構(gòu)

含量在HDL2和HDL3中，其含量均超過60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在

來源肝、小腸

第30頁,共109頁，2024年2月25日，星期天功能(1)維持HDL結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定與完整

ApoAI的C-末端肽段(224~242a.a)

維持雙性螺旋結(jié)構(gòu);其疏水性適于與脂類結(jié)合(2)激活LCAT，促進(jìn)膽固醇酯化

起作用位置為肽段III(第116~151a.a)

(3)作為HDL受體的配體，被HDL受體識別與結(jié)合

第31頁,共109頁，2024年2月25日，星期天2、ApoAII

在HDL中的含量僅次于ApoAI，約占Apo總量的15%~25%

二條肽鏈，77個氨基酸，8.7ku。在血漿中往往以二聚體形式存在。

功能：

(1)參與維持HDL結(jié)構(gòu)(依靠其雙性螺旋結(jié)構(gòu)和與磷脂結(jié)合的肽段12~31、50~77)

第32頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(2)肝脂酶的活化劑，促進(jìn)脂蛋白中TG和PL

的水解

來源：肝和小腸

硫酯鍵(-C-S-)將脂肪酸與Cys殘基連接，從而將Apo與脂類相連。第33頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(二)ApoB族

主要包括ApoB100和ApoB48

1、ApoB100

來源：肝(主要)。分子量最大的載脂蛋白。

單鏈糖蛋白，51ku，4536個氨基酸，其中含25個Cys殘基。

硫酯鍵(-C-S-)將脂肪酸與Cys殘基連接，從而將Apo與脂類相連。第34頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

富含Pro的疏水肽段

ApoB100不在脂蛋白之間進(jìn)行交換

功能(1)構(gòu)成LDL(占其Apo的95%)

(2)作為LDL受體的配體，識別與結(jié)合

該受體

α-螺旋區(qū)段結(jié)構(gòu)：

β-折疊區(qū)段第35頁,共109頁，2024年2月25日，星期天2、ApoB48

來源：小腸

特點：分子量為ApoB100的48%，因而得名。

生物半壽期短(血漿中，5~10min)，易分解功能：構(gòu)成CM(占其Apo總量的9%)，從而與運輸外源性TG有關(guān)

第36頁,共109頁，2024年2月25日，星期天載脂蛋白apo-BmRNA的修飾C脫氨變?yōu)閁第37頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

(三)ApoC族

分類：目前已發(fā)現(xiàn)I、II、III等3種亞型。分子

量小于104u。

第38頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

均為單一肽鏈。其α-螺旋結(jié)構(gòu)易與磷脂結(jié)合。

來源：主要為肝，小腸可少量合成

功能：

(1)構(gòu)成各種脂蛋白，參與維系脂蛋白結(jié)構(gòu)

(2)作為酶的活化劑

ApoCI激活LCAT

ApoCII激活LPL

第39頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(四)ApoE

來源：以肝為主；腦、腎、骨骼、腎上腺等組織

特點：299個氨基酸殘基，其中，Arg和Lys較多，故為堿性蛋白；分子量34.145ku。約62%區(qū)段為α-螺旋結(jié)構(gòu)，主要位于C-端區(qū)，可與脂類結(jié)合。

主要分布于CM、VLDL及其殘粒中。

功能：(1)作為LDL受體的配體，同ApoB100一樣，亦可被其識別和結(jié)合；

(2)作為肝細(xì)胞CM殘粒受體的配體；

(強(qiáng)調(diào))多態(tài)性顯著，與個體血脂水平和As發(fā)生率相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)E2、E3、E4三種異構(gòu)體和6種不同表型。

第40頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(五)Apo(a)

分布：主要包含在血漿LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血漿中的一種脂蛋白，但人群間濃度差異甚大，0~1000mg/L

來源：肝

特點：(1)LP(a)的脂類部分與LDL相似

蛋白質(zhì)部分由Apo(a)和ApoB構(gòu)成，二者之間以二硫鍵相連

(2)Apo(a)的分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原(plasminogen,PG;profibrinolysin)相似

第41頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

信號序列(疏水性)

Kringle-4結(jié)構(gòu)37個

Kringle-5結(jié)構(gòu)1個

<注>Kringle結(jié)構(gòu)：位于多肽鏈中的一種“三套環(huán)形”結(jié)構(gòu)，由幾十個氨基酸殘其組成。其中“三套”(即3個連接點)由二硫鍵連接。第42頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(3)由于Apo(a)具有纖溶酶原的類似結(jié)構(gòu)，故它可能與纖溶酶原受體或纖維蛋白大分子結(jié)合，從而阻止凝血塊被溶解

(4)Apo(a)參與構(gòu)成的LP(a)攜帶膽固醇到血管內(nèi)膜沉積，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成。

現(xiàn)在一般認(rèn)為，血漿LP(a)是促進(jìn)As的獨立危險因素。

第44頁,共109頁，2024年2月25日，星期天二、載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型

幾個基本概念

基因型（genotype）：生物體所具有的特異基因結(jié)構(gòu)。

表(現(xiàn))型(Phenotype)：生物體所具有的遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境因素相互作用的產(chǎn)物。

例如，從蛋白質(zhì)角度而言，表型即指蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu)。而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由基因型決定的。

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等載脂蛋白存在著多種異構(gòu)體，這稱為“多態(tài)性”(polymorphism或multimorphism)。

多態(tài)性意味著存在不同的表型和/或基因型。

第45頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(一)

載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)的共同特點

1．除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外，其余已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白均含有

內(nèi)含子(intron)3個它們的相互位置大

致相同，按生理功能不同分開

外顯子(exon)4個

5‘—非翻譯區(qū)—1—翻譯區(qū)—……信號肽—2—功能蛋白—原肽—3—成熟肽—……3’）

第46頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共109頁，2024年2月25日，星期天2．有些載脂蛋白的基因往往在同一染色體上相互靠近，呈緊密連鎖狀態(tài)；

如：ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11號染色體長臂2區(qū)

ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19號染色體長臂3區(qū)

而有些載脂蛋白基因則單獨位于某染色體上，不與其它載脂蛋白基因連鎖。

第48頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（二）幾種載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)特點

1．ApoAⅠ

·基因全長1863bp，3個內(nèi)含子，4個外顯子（最長

者658bp）

·ApoAⅠ基因和ApoAⅣ、CⅢ基因連鎖，位于11號染色體第49頁,共109頁，2024年2月25日，星期天2．ApoB

·位于2號染色體上。ApoB100基因全長

43kb，含28個內(nèi)含子和29個外顯子，

最長者達(dá)7572bp，最短者僅39bp。第50頁,共109頁，2024年2月25日，星期天3．ApoE

·基因位于19號染色體，含3個內(nèi)含子，4個外

顯子

·ApoE的多態(tài)性較顯著，已發(fā)現(xiàn)3種異構(gòu)體：

ApoE2、ApoE3、ApoE4

純合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/4

6種表型

雜合子：E2/3、E2/4、E3/4

4．ApoC

·ApoCⅡ和ApoCⅢ基因長分別為3347bp和

3133bp，基因位于19號染色體，各含4個外顯子和3個內(nèi)含子。

第51頁,共109頁，2024年2月25日，星期天5．Apo(a)

·基因位于6號染色體，與纖溶酶原的基因位點部分重疊；

該二種基因有很多相似之處。

纖溶酶原基因長525kb。含19個外顯子和18個內(nèi)含子。

·Apo(a)具有顯著多態(tài)性。至少已發(fā)現(xiàn)26個等位基因，34種異構(gòu)體。第52頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)脂蛋白受體

（LipoproteinReceptor）

脂蛋白往往要與細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)代謝。這種特定的受體即為脂蛋白受體。

脂蛋白受體的作用：參與和調(diào)節(jié)脂類和脂蛋白代謝；影響血漿脂類和脂蛋白水平脂蛋白受體有多種。如：LDL受體、清道夫受體、VLDL受體等，其中，對LDL受體研究得最多。第53頁,共109頁，2024年2月25日，星期天一、LDL受體（LDLreceptor）

1974年首先在成纖維細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)，此后證實在多種其它細(xì)胞膜上也存在。

目前已搞清人LDL受體的一級結(jié)構(gòu)和部分空間結(jié)構(gòu)

（一）LDL受體的結(jié)構(gòu)

單鏈，836個氨基酸殘基，分子量115ku。包含5個功能各異的區(qū)域。第54頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共109頁，2024年2月25日，星期天1．配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域

（1）特點：

①含292個氨基酸殘基。

②值得注意的是7個重復(fù)序列，每個由40個氨基酸殘基組成，其中6個為Cys，兩兩以二硫鍵相連。

③重復(fù)序列2、3、6、7四處為結(jié)合LDL處，其中任一處發(fā)生突變，均會使該受體降低或喪失結(jié)合LDL的能力。

第56頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

（2）功能：

①主要：識別與結(jié)合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE為LDL受體的配體（ligand）

②此外，亦能結(jié)合VLDL、VLDL殘粒和β-VLDL，該功能區(qū)段為重復(fù)系列5。第57頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

注：β-VLDL為高膽固醇飲食引起的一種異常血漿脂蛋白。與正常VLDL比較：①密度范圍相似，但瓊脂糖電泳相當(dāng)于β-LP的位置；②在組成上，其核心富含CE，主要Apo為ApoE，而ApoC含量遠(yuǎn)較VLDL少。

第58頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

2．EGF前體結(jié)構(gòu)域

EGF：epidermalgrowthfactor,上皮細(xì)胞生長因子，表皮生長因子。400個a.a，包含5個重復(fù)序列

該結(jié)構(gòu)域與小鼠EGF前體有同源性，故名。

功能：此肽段位于細(xì)胞膜外，起支撐作用

第59頁,共109頁，2024年2月25日，星期天3．糖基結(jié)構(gòu)域

58個a.a，其中有18個Ser（或Thr）與糖基部分N-乙酰半乳糖胺以O(shè)-連接糖鏈

功能：此肽段緊靠細(xì)胞膜面，亦起支撐受體的作用

第60頁,共109頁，2024年2月25日，星期天4．跨膜結(jié)構(gòu)域

22個a.a，其中疏水氨基酸殘基較多，適于“跨膜”

功能：此肽段跨膜兩側(cè)，起“錨”的作用，有利于維系受體的穩(wěn)定和受體的向外分泌

第61頁,共109頁，2024年2月25日，星期天5．胞液結(jié)構(gòu)域

50個a.a，位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)；受體的C-末端埋藏于細(xì)胞液中。

第62頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（二）LDL受體的分布與性質(zhì)

1．分布：廣泛存在于成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)、性腺等多種組織細(xì)胞的細(xì)胞膜上。

在細(xì)胞膜上，受體相對集中于一區(qū)域，稱為“包被小窩”（coatedpit），由網(wǎng)格蛋白包被。

受體數(shù)目因細(xì)胞種類而異，從數(shù)千至數(shù)萬不等;且受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié)。

第63頁,共109頁，2024年2月25日，星期天2．性質(zhì)

(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白

(2)親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白的脂蛋白結(jié)合，故其又被稱為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

(3)特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL的親和力最高，有利于LDL被吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步代謝

(4)競爭性：其它含ApoB/E的脂蛋白可與LDL競爭該受體

第64頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

(三)LDL受體基因

全長45kb,其中含18個外顯子和17個內(nèi)含子。

第65頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(四)LDL受體途徑（LDLreceptorpathway）

1．概念：由LDL受體介導(dǎo)的、通過細(xì)胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的過程。

2．基本步驟（以攝入LDL為例）第66頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體LDL-LDL受體復(fù)合物，并相繼形成“被小窩”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參加下一次循環(huán)；小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：

Apo氨基酸

CEFFA+FC（代謝、利用）

TG甘油一酯+FFA

蛋白酶酸性酯酶第67頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共109頁，2024年2月25日，星期天3．調(diào)節(jié)機(jī)制

主要受細(xì)胞內(nèi)FC濃度的調(diào)節(jié)。Ch的作用是：

（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成的關(guān)鍵酶），減少細(xì)胞自身的膽固醇合成；

（2）激活A(yù)CAT（脂?；鵆oA-膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶），促進(jìn)FC變成CE，便于儲存

(3)下調(diào)LDL受體基因的表達(dá)，減少LDL受體合成，從而減少LDL的攝取，控制膽固醇的攝入

第69頁,共109頁，2024年2月25日，星期天4．生理意義

LDL受體途徑是血漿LDL代謝的主要通路，它既保證肝外組織對膽固醇的需要，又能保護(hù)細(xì)胞避免膽固醇過度堆積，從而維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的動態(tài)平衡。

（五）肝細(xì)胞LDL受體的其它功能

1．與肝臟清除VLDL殘粒有關(guān)

2．與肝臟清除CM殘粒有關(guān)

LDL受體不能與CM結(jié)合（CM中的ApoB48不能被LDL受體識別；少量ApoE被富量的ApoC掩蓋，不能與LDL受體接觸），但可與CM殘粒結(jié)合，后者進(jìn)入肝內(nèi)被清除。

第70頁,共109頁，2024年2月25日，星期天二、VLDL受體

（一）結(jié)構(gòu)：與LDL受體相似，均包含5個結(jié)構(gòu)域，但各結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)均有差異。

（二）分布與性質(zhì)

廣泛分布于肝外組織，如心肌、骨骼肌、脂肪細(xì)胞等處；肝內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。

與含ApoE的脂蛋白VLDL及其殘粒、β-VLDL的親和力高，而與含ApoB100多的脂蛋白LDL的親和力低。

受體數(shù)量（水平）不受細(xì)胞內(nèi)Ch濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

第71頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(三)生理功能

與VLDL及其殘粒、β-VLDL等脂蛋白結(jié)合，使它們進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)降解。

臨床意義：

（1）可能促進(jìn)早期As斑塊的形成，機(jī)制尚不清楚。

因VLDL受體可介導(dǎo)含ch較多的β-VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（但VLDL本身并不引起As）。

（2）與肥胖形成有關(guān)，機(jī)制可能是

因VLDL受體在脂肪細(xì)胞中含得多，可促進(jìn)更多VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

第72頁,共109頁，2024年2月25日，星期天三、清道夫受體（scavengerreceptor）

現(xiàn)象：LDL受體缺陷LDL受體缺乏

LDL攝入障礙

但As斑塊的巨噬細(xì)胞中卻蓄積了LDL-CE，從何而來？推測另有途徑，后經(jīng)實驗證明，巨噬細(xì)胞中的LDL為乙?；蜓趸腖DL，能結(jié)合這些LDL的受體就被稱為清道夫受體（亦稱乙?；疞DL受體，氧化修飾LDL受體）。

注意：清道夫（HDL）與清道夫受體的區(qū)別第73頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（一）結(jié)構(gòu)

糖蛋白，220ku。三聚體。二種亞基。

與LDL受體相反，其N-末端在膜內(nèi)側(cè)，而C-末端在膜外側(cè)，即所謂“內(nèi)翻外”（inside-out）型。已知的Ⅰ、Ⅱ型均含6個結(jié)構(gòu)域（從N-末端到C末端）。以Ⅰ型為例：

第74頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第75頁,共109頁，2024年2月25日，星期天N-端胞質(zhì)域可能與包涵素（Clathrin）結(jié)合。與攝取清道夫受體的配體有關(guān)

跨膜域（transmembrane）相當(dāng)于該受體的“錨”，固定于細(xì)胞膜上。由疏水性氨基酸殘基組成。

間隔域緊靠于細(xì)胞膜外側(cè)的結(jié)構(gòu)域。

α-螺旋卷曲螺旋域（α-hericalcoiled-coil）

在右手螺旋的基礎(chǔ)上相互纏繞成三股平行的索狀結(jié)構(gòu)（像麻花）

第76頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

膠原蛋白樣域

類似于膠原蛋白那樣的三聯(lián)體螺旋

C-端側(cè)特異域

富含Cys殘基。二硫鍵所在區(qū)域結(jié)構(gòu)牢固。位于細(xì)胞膜外側(cè)。（清道夫受體富含半胱氨酸域，scavengerreceptorcystein-richdomainlike,SRCR）

*SRCR：類似于三朵郁金香組成的“花苞”。

Ⅱ型清道夫受體沒有該區(qū)域，所在位置被6個氨基酸殘基取代。

第77頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第78頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（二）清道夫受體的配體

配體譜較廣，為多陰離子類化合物

1．主要配體：修飾的LDL—乙?；疞DL、氧化LDL（ox-LDL）等。這與As的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2．其它配體

（1）多聚次黃嘌呤核苷酸，多聚鳥苷酸

（2）多糖，如硫酸右旋糖酐

（3）某些磷脂，如絲氨酸磷脂

（4）細(xì)菌脂多糖，如內(nèi)毒素

Ⅱ型受體不含SRCR域，但與修飾LDL的親和力更高,可見受體與配體的結(jié)合點不在SRCR域。

第79頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

（三）清道夫受體的功能

在體內(nèi)的確切功能尚不清楚。

ox-LDL具有強(qiáng)烈致As作用。巨噬細(xì)胞可通過清道夫受體清除氧化LDL和細(xì)菌脂多糖，這可能是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制。

第80頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)脂蛋白代謝相關(guān)酶和蛋白質(zhì)

一、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（一）來源

脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等合成（非肝組織）。化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白，60ku，肝素可促進(jìn)LPL釋放。

第81頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（二）功能

1．（主要）水解CM、VLDL中的TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解產(chǎn)物作為能源物質(zhì),供組織細(xì)胞利用

2．分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺

3．促進(jìn)脂蛋白之間PL、Apo和Ch的轉(zhuǎn)換

4．促進(jìn)CM殘粒的攝取

（三）活性的調(diào)節(jié)

ApoCⅡ為活化劑

無活性有活性

糖基化第82頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（四）LPL基因多態(tài)性

LPL基因長約35kb，含10個外顯子和9個內(nèi)含子，編碼475個氨基酸殘基組成的酶蛋白。

LPL基因位點存在多態(tài)性，其中內(nèi)含子6和8中均含與高脂血癥有關(guān)的特異限制性內(nèi)切酶多態(tài)位點。

第83頁,共109頁，2024年2月25日，星期天二、肝脂（肪）酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL,肝甘油三酯脂肪酶）

(一)來源：肝實質(zhì)細(xì)胞

糖蛋白，53ku

第84頁,共109頁，2024年2月25日，星期天（二）活性調(diào)節(jié)

不需要ApocⅡ作為活化劑

激素可調(diào)節(jié)HL從肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞表面經(jīng)肝素化后釋放至血漿的能力：

雄性激素(+)

雌性激素、腎上腺素等(–)

（三）功能

1．主要（水解）VLDL及其殘粒、β-VLDL中的TG

2．調(diào)節(jié)脂蛋白間的膽固醇轉(zhuǎn)移，促進(jìn)HDL3→HDL2，有利于防止肝外組織過量膽固醇堆積

3．使肝內(nèi)的VLDL,LDL,再釋放至血漿中

第85頁,共109頁，2024年2月25日，星期天三、LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase,卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶)

(一)來源與特性

由肝合成，在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結(jié)合形式存在。糖蛋白，含416個氨基酸殘基，63ku。

(二)功能

1.(主要)催化HDL中的FC→CE，CE進(jìn)入HDL核心儲存。

卵磷脂F(xiàn)C

溶血卵磷脂CE

第86頁,共109頁，2024年2月25日，星期天2.參與Ch的逆向轉(zhuǎn)運和組織中過量Ch的清除?？赡苁茄獫{膽固醇代謝的限速酶。

(三)活性調(diào)節(jié)

ApoAI為最重要的激活劑。其它激活劑有ApoAII等。

第87頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

四、HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)

(一)分布與特性

凡能合成膽固醇的組織細(xì)胞均有該酶存在。含量較多的場所是：肝、皮膚、腎上腺、性腺等。

第88頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(二)功能

該酶為膽固醇合成的限速酶。

酮體

乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA

膽固醇

細(xì)胞內(nèi)的ch有兩個來源：

內(nèi)源---細(xì)胞自身合成。若ch↑，HMGCoA還原酶活性↓(負(fù)反饋)。

外源---從血漿中攝取。

所以，若有藥物能降低該酶活性，則從血中攝取的ch↑。有利于降低血漿ch水平。

第89頁,共109頁，2024年2月25日，星期天五、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白定義：

血漿中脂蛋白部分含有一種特殊的轉(zhuǎn)運蛋白，能促進(jìn)血漿各脂蛋白間膽固醇酯、甘油三酯和磷脂的單向或雙向轉(zhuǎn)運和交換，這類特殊轉(zhuǎn)運蛋白稱脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（lipidtransferprotein,LTP）。

組成：膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（phospholipidtransferprotein,PTP）甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（triglyceridetransferprotein,TTP）第90頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦稱為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白(LTP)

(一)來源與性質(zhì)

由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細(xì)胞等合成

疏水性蛋白質(zhì)，74ku

(二)功能：促進(jìn)脂蛋白之間脂類的交換，參與血漿膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。

膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運：肝外→肝第91頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第92頁,共109頁，2024年2月25日，星期天(1)肝外組織細(xì)胞的FC結(jié)合至HDL上

(2)在HDL中，F(xiàn)CCE

HDL核心(儲存)

(3)CE

轉(zhuǎn)移至VLDL、LDL上

(4)肝細(xì)胞通過相應(yīng)受體攝取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成的

若缺乏CETP，則HDL中的CE不能運出，導(dǎo)致血漿HDL-c↑

第93頁,共109頁，2024年2月25日，星期天

值得注意的是，研究表明，高活性CETP與As正相關(guān)。這可能因HDL-CE過多地轉(zhuǎn)移、聚集在LDL和某些脂蛋白的殘粒上，而后者的致As能力極強(qiáng)。

事實上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自發(fā)形成As

人、猴、兔等，CETP活性高，易發(fā)生As

第94頁,共109頁，2024年2月25日，星期天LCAT激活A(yù)poA-ⅠApoA-Ⅱ抑制LpLApoC-Ⅱ激活A(yù)poC-Ⅲ抑制催化HDL中的CHCEVLDL中的TG水解CM中的TG第95頁,共109頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)脂蛋白代謝

第96頁,共109頁，2024年2月25日，星期天外源性代謝途徑：指食物中攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及CM代謝的過程。內(nèi)源性代謝途徑：指肝臟合成VLDL，然后轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL，并被肝臟或其它器官代謝的過程

膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運：HDL參與將膽固醇從外周組織運輸?shù)礁闻K的過程。

第97頁,共109頁，2024年2月25日，星期天信號作用、被LPL識別chylomicronparticle

乳糜微粒膽固醇磷脂膽固醇酯三酰甘油酯將脂從小腸上皮細(xì)胞運到毛細(xì)血管中LPL水解三酰甘油一、CM代謝

第98頁,共109頁，2024年2月25日，星期天CM：小腸上皮細(xì)胞合成

含TG