病毒性肝炎的抗病毒治療

關于病毒性肝炎的抗病毒治療引言*

病毒性肝炎：甲型、戊型--不需要抗病毒治療丁型庚型*當前迫切需要：

乙型、丙型肝炎的抗病毒治療第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天乙型肝炎的病程第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天減輕肝臟炎癥壞死病變改善長期臨床阻斷病毒復制預后阻止肝臟損害的進展肝硬化預防乙型肝炎病毒(HBV)相關的肝癌發(fā)生延長生存期慢性乙型肝炎治療目的第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天干擾素IFN-a是最早被批準的抗病毒藥物用于肝炎治療第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天作用機理1抑制病毒復制2免疫調節(jié)作用3增強NK細胞活性及抗腫瘤作用第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天療效評價完全應答（顯效）：

ALT復常、HBV－DNA、HBeAg陰轉；部分應答（部分顯效）：

ALT復常、HBV－DNA或HBeAg陽性；完全無應答（無效）：

ALT未復常、HBV－DNA、HBeAg仍陽性第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天持續(xù)應答：

停藥6－12個月仍為顯效或有效者.復發(fā)：

治療結束時為顯效和有效，停藥6 －12個月出現(xiàn)ALT異常及HBV－ DNA陽轉者為復發(fā)第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天國外學者Richard報道：5MU/d共16周，35％~45％患者產(chǎn)生免疫應答。故建議5MU/d或10MU/d，每周3次，4~6個月，(甚至一年),皮下注射第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天遠期療效IFN-a治療后5年，HBV-DNA清除率、ALT復常率分別為65％和58％，而對照組為31％和22％。10年隨訪累積生存率IFN為98％，而對照組為55％第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天預測干擾素反應的因素

低載量血清HBV－DNA ALT水平較高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代償期肝功能 女性第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天不良反應早期寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、頭痛肌痛，似流感樣癥狀，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白細胞和血小板下降），其它有耳鳴耳聾等。約10％患者在長期治療中，因不良反應而中斷；約20％可出現(xiàn)嚴重不良反應第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天PEG（polyethyleneglycol聚乙二醇）干擾素

組合干擾素（consensusinterferon）（IFN）第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天國外上市的PEG干擾素PEG干擾素α2a(pegasys)PEG干擾素α2b(PEGintronA)第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天組合干擾素為11個干擾素α亞型的基因序列，用基因工程方法組合而成主要用于治療慢性丙型肝炎第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天不良反應

9ug與α2a干擾素3MU相似第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天不良反應CIFN15ug組較高

9ug與α2a干擾素3MU相似第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天核苷類藥物第一代核苷類似物：

阿昔洛韋（Aciclovir）

更昔洛韋（Genciclovir）

病毒唑（Ribavirin）

阿糖腺苷（Ara-A及Ara-Amp）第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天第二代核苷類似物：拉米呋啶（Lamivudine）泛昔洛韋（Fanciclovir，F(xiàn)AM）洛布卡韋（Lobucavir）：因有致癌作用而停用阿德福韋（AdefovirADV）恩替卡韋（Entecavir，ETV）替比夫定第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天內容核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效及預測慢性乙型肝炎治療的線路圖:24周時HBVDNA水平可作為療效的早期預測指征第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治療的第一步，

HBeAg血清學轉換是HBeAg陽性患者停藥的重要指征標志物HBeAg陽性慢乙肝開始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBVDNA下降ALT復常HBeAg

轉陰PCR檢測不到HBsAg轉陰HBeAg陰性慢乙肝開始治療

HBVDNA下降PCR檢測不到HBsAg轉陰肝臟炎癥反應和纖維化治療目標預防肝硬化預防肝衰竭預防肝癌提高生存率改善生活質量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT復常第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天國際的1年臨床研究顯示，替比夫定與恩替卡韋一樣,能夠更強效地抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天中國的1年臨床研究顯示，替比夫定與恩替卡韋一樣,能夠更強效地抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

*包含HBeAg陽性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定說明書（中國的臨床試驗結果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10132*3HBeAg陽性和陰性第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天中國的1年臨床研究顯示,替比夫定提供了核苷（酸）類似物迄今為止最高的HBeAg血清轉換率HBeAg血清轉換,%12,323數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天核苷類似物:早期的病毒抑制程度能預測其長期療效第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天對拉米夫定的早期抗病毒應答與高HBeAg血清學轉換相關GauthierJetal.JInfectDis.1999;180:1757-1762.中位血清HBVDNA(log10gen/mL)n=11n=12HBeAg血清學轉換只出現(xiàn)在該組

0246810中位>104中位<104

081624324048566472時間(周)評估早期病毒應答n=23第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天恩替卡韋治療的HBeAg陽性病人:24周HBVDNA水平越低,48周時HBeAg血清轉換越高DatapresentedbyCYurdaydinduringBMSSatelliteSymposiumEASL200633548周HBeAg血清轉換率%第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天拉米夫定治療24周時病毒載量越高，耐藥的風險也越高8%13%32%64%020406080100≤200≤3log10≤4log10>4log1024周時HBVDNA水平

(copies/mL)拉米夫定耐藥的病人百分數(shù)

(%)YuenMFetal.Hepatology.2001;34:785-791.159名拉米夫定治療的HBeAg陽性病人中位隨訪29月第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Globe實驗結果：24周時病毒載量＜300copies/ml的病人數(shù)，替比夫定組顯著多于拉米夫定組,達45%HBeAg陽性HBeAg陰性第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

替比夫定

HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者24周血清HBVDNA水平（copies/ml）替比夫定24周時最大化的HBVDNA抑制預測了2年時持續(xù)的抗病毒應答QL=300copies/mlDiBisceglieetal.AASLD2006 第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天替比夫定治療HBeAg陽性病人：24周HBVDNA水平越低，104周時HBeAg血清轉換越高HBeAg血清轉換率%24周血清HBVDNA水平（copies/ml）第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天替比夫定24周時早期強效的病毒抑制使2年的耐藥率更低24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天療效的預測指征:

24周HBVDNA水平可預測2年臨床結果HBeAg陽性患者:經(jīng)替比夫定治療，24周HBVDNAPCR檢測不到者2年結果分析

2年療效可能性全部（ITT）ALT≥2xULN替比夫定替比夫定HBeAg血清轉換46%49%ALT復常82%85%HBVDNA檢測不到（PCR方法）82%86%無耐藥96%98%第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天內容核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效及預測慢性乙型肝炎治療的線路圖:24周時HBVDNA水平可作為療效的早期預測指征第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天乙肝治療線路圖概念

早期定期監(jiān)測HBVDNA開始治療評估HBVDNA抑制程度加藥維持療效的早期預測指標:快速HBVDNA降低換藥第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天繼續(xù)治療>1log下降<1log下降原發(fā)治療失敗教育,繼續(xù)治療順應性差改變治療方案順應良好開始治療12周時評估初始應答乙肝治療的線路圖-范例第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天療效的早期預測指征:24周時HBVDNA水平完全病毒學應答部分病毒學應答不充分的病毒學應答

>300到

<104copies/mLPCR檢測不出<300copies/mL>104copies/mL12周時初始應答者(DNA與基線相比下降>1log)

乙肝治療的線路圖-范例

開始治療第38頁,共43頁，2024年2月25日，星期天療效的早期預測指征:24周時HBVDNA水平完全病毒學應答部分病毒學應答不充分的病毒學應答12周時初始應答者(DNA與基線相比下降>1log)

乙肝治療的線路圖-范例不改變治療方案且可延長隨訪間隔開始治療加強隨訪/考慮調整治療方案聯(lián)合用藥或換藥,并縮短隨訪間隔第39頁,共43頁，2024年2月25日，星期天隨機、開放、多中心IIIb期研究018顯示24周從阿德福韋酯轉換至替比夫定的患者可見到快速明顯的病毒抑制且1年的病毒學反彈為零A替比夫定600mg/d