Maresin-1 對膿毒癥器官保護作用的研究進展

Maresin-1(MaR-1)是一種新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性特異性促炎癥消退介質(zhì)，可在膿毒就MaR-1參與膿毒癥炎癥調(diào)控的機制及其器官保護作用的相關研究進展進行綜【關鍵詞】Maresin-1;膿毒癥；膿毒癥相關性器官損傷；過度炎癥反應[1]。據(jù)報道，我國約20.6%的患者因膿毒癥入住重癥監(jiān)護病房(intensivecareunit,ICU),其90d住院病死率可達35.5%[2]。過度炎癥反應是膿生時，病原體相關分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,P能損傷是阻止膿毒癥進展、改善膿毒癥預后的關鍵[3]。目前臨床上主要以連者感染和循環(huán)不穩(wěn)定的發(fā)生風險[4-5];激素可能會引起免疫抑制及股骨頭壞死等并發(fā)癥[6]。因此，尋找內(nèi)源性或外源性的炎癥反應調(diào)控介質(zhì)具有重要的參與機體炎癥消退的主動精細調(diào)控[7],具有強大的抗炎、促炎癥消退、器官2009年Serhan等[8]在小鼠腹膜炎消退過程中滲出液內(nèi)發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞通過12-脂氧合酶(lipoxygenase-12,LOX-12)催化w-3多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA)的第14位碳原子氧合產(chǎn)生14-氫過氧-二十二碳六烯酸(14-hydroperoxy-docosahexaenoicacid,14S-HpDHA),然后14S-HpDHA被LOX-12轉(zhuǎn)化為13,14-環(huán)氧-MaR,該[9]于2014年報道，MaR-1也可由血小板與中性粒細胞共同作用產(chǎn)生，血小板中的LOX-12催化DHA形成13S,14S-環(huán)氧-MaR,再經(jīng)中性粒細胞水解轉(zhuǎn)化為MaR-1。此外，Colas等[10]認為嗜酸粒細胞也可能產(chǎn)生MaR-1,因為得名[11]。Maresin家族具有強大的抗炎、促炎癥消退、器官保護及促組織再生的生物活性效應[12]。MaR-1是Maresin家族的首個成員，也是目前研究最亮氨酸重復序列的G蛋白耦聯(lián)受體6(leucine-richrepeat-containingGprotein-coupledreceptor6,LGR6)、維甲酸相關孤兒受體α(retinoicacidrelatedorphanreceptora,RORa)和白細胞三烯B4受體1(leu receptor,ALX)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisomeproli基(Gproteinasubunit,GaS)-環(huán)磷酸腺苷(cy進LOX-12轉(zhuǎn)錄生成、競爭性抑制白細胞三烯B4(leukotrieneBLT1結(jié)合、磷酸化磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/可能成為治療膿毒癥的有效靶點(圖1)。焦亡1protein-coupledreceptor,GPCR),在中性粒細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細同時通過耦聯(lián)GaS蛋白激活cAMP,進而磷酸化巨噬細胞內(nèi)的p38絲裂素活化蛋件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelement胞/單核細胞內(nèi)的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal-regulated調(diào)節(jié)適應性免疫[14-15]。2.1.2RORα:RORa是一種多功能核受體轉(zhuǎn)錄因子，參與巨噬細胞、T細胞、2型固有淋巴細胞(type2innatelymphoidcell,ILC2)等免疫細胞發(fā)育和脂質(zhì)代謝調(diào)控，是代謝和炎癥信號通路的連接節(jié)點[16]。MaR-1可胞向M2型極化，同時誘導LOX-12轉(zhuǎn)錄生成，繼而合成MaR-1,從而形成正反饋通路[17]。的激活，從而發(fā)揮抗炎作用[10]。BLT1在許多類型細胞中均有表達，包括幾癥。因此，阻斷LTB4-BLT1軸可能是MaR-1抑制膿毒癥過度炎癥反應、緩解器官(reactiveoxygenspecies,ROS)通路過ALX/PI3K/神經(jīng)前體細胞表達發(fā)育下調(diào)樣基因4(neuralprecursorcell-expresseddevelopmentallydown-regulatedgene4-like,NEDD4L)通路上調(diào)肺泡上皮鈉通道(epithelialsodiumchannel,ENaC)和鈉減輕膿毒癥小鼠肺水腫，而該保護作用可被ALX拮抗劑阻斷[19-20]。因此，A用[21]。巨噬細胞存在經(jīng)典激活的巨噬細胞(M1型)和選擇性激活的巨噬細胞(M2型)兩種表型，其中M1型巨噬細胞是宿主消滅病原體的主要效應細胞， [22]。膿毒癥發(fā)生后，機體各條信號通路激活，促使巨噬細胞M1型極化，產(chǎn)控制膿毒癥的進展。感染發(fā)生時機體反饋性合成分泌內(nèi)源性MaR-1,MaR-1一方面激活RORα及PPAR-γ等受體通路刺激巨噬細胞向M2型極化[17,23-24],噬細胞的吞噬作用和胞葬作用，加強微生物清除，抑制巨噬細胞焦亡[14,25]。蛋白水解酶和抗菌肽等炎癥介質(zhì)，從而觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應[26-27]。因此，減少中性粒細胞過度趨化浸潤是抑制“炎癥風暴”的有效手段。Chiang等[14]化性降低20%～35%,并顯著減少酵母聚糖所致腹膜炎小鼠腹腔積液中的中性粒細胞數(shù)量(70%)。Gong等[28-29]的研究顯示，MaR-1可抑制趨化因子生灌洗液中多形核中性粒細胞聚集。唐青[30]研究發(fā)現(xiàn)，MaR-1能夠抑制煙曲霉菌刺激巨噬細胞后趨化因子CXCL-1的產(chǎn)生，減輕小鼠煙曲霉菌性角膜炎的炎癥kB,NF-kB)、沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關酶1(silentmatingtypeinfor化，顯著降低IL-6、腫瘤壞死因子-a(tumournecrosisfactor-a,TNF-毒癥小鼠過度炎癥反應及器官損傷[19,31-33]。胞，包括效應性T細胞(effectorTcell,Teff)、調(diào)節(jié)性T細胞(regula可以抑制過度炎癥反應，防止膿毒癥早期過度免疫反應導致的組織損傷[34]。g細胞平衡，增強Treg細胞負向調(diào)節(jié)功能，抑制2型免疫反應，促進相關抗炎因子釋放，上調(diào)宿主抗病毒能力，從而在膿毒癥早期發(fā)揮器官保護作用[15,33.1MaR-1與膿毒癥相關性急性肺損傷(acutelunginjury,ALI):肺水清除障礙等[36]。有研究表明，MaR-1可以通過抑制促炎因子釋放、減少從而減輕膿毒癥相關性ALI。Gong等[28-29]發(fā)現(xiàn)，MaR-1可通過減少促炎細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)和趨化因子(角化細胞趨化因子(keratinocytechemotactic,KC)、單核細胞趨化蛋白-5(monocytechemoattryproteins,MIP-1α、MIP-1γ))生成，抑制中性粒細胞細胞間黏附分子-ofdifferentiation24,CD24)、P選擇素及抗凋亡蛋白(髓樣細胞白血病-1(myeloidcellle11lymphoma-associatedprotein-2,Bcl-2))表達，促進中性粒細胞凋亡及抗炎因子IL-10產(chǎn)生，降低肺組織髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活PS)介導的PPAR-γ受體抑制，促進巨噬細胞M2型極化及抗炎因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)改善ALI。Xia等[35]研究發(fā)現(xiàn)，MaR-1可激活信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3(sYt和STAT5/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子p3(forkheadboxprotein3,Foxp3)信號g細胞的抑制功能，抑制2型固有免疫反應，上調(diào)宿主抗病毒基因清除病原體，從而改善呼吸道合胞病毒誘導的肺部炎癥反應[15]。同時，MaR-1可通過上調(diào)體內(nèi)外閉合小帶蛋白-1(zonulaoccluden-1,Z0-1)和封閉蛋白-1(claudin-1)等緊密連接蛋白表達，維持肺內(nèi)皮細胞-毛細血管屏障完整性減少肺度及活性，增加肺泡液清除率，從而改善膿毒癥小鼠肺水腫[20,37]?？梢姡訟LI的有效藥物。3.2MaR-1與膿毒癥相關性腦?。耗摱景Y相關性腦病是膿長期認知功能障礙和局灶性神經(jīng)功能缺損相關[38]。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)，Maudin-5和ZO-1降解，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)表達上調(diào)，血腦屏障超微結(jié)構(gòu)破壞和滲漏，少突膠質(zhì)細胞失活，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活化，從而改善膿毒癥大鼠認知功能障礙。Shi等[40]NOD樣受體蛋白3(NOD-likereceptorprotein3,NLRP3)表達及小膠質(zhì)細-1可通過促進神經(jīng)炎癥消退、維持血腦屏障完整性、抑制小膠質(zhì)細胞激活等多3.3MaR-1與膿毒癥相關性急性腎損傷(acute腎臟是膿毒癥最易受累器官之一，我國ICU中約39.5%～53.5%的膿毒癥患者發(fā)生AKI[41],膿毒癥相關性AKI可使膿毒癥患者院內(nèi)死亡風險增加6～8倍，存活者進展為慢性腎臟病(chronickid加，目前尚無特異性治療策略[42]。研究顯示，MaR-1可通過抑制還原型輔酶強SOD活性，從而抑制腎臟炎癥反應、氧化應激及保護線粒體功能[31,33]。同時，MaR-1可下調(diào)腎小管細胞內(nèi)凋亡蛋白Bcl-2相關X基因(Bcl-2associatedXproteingene,Bax)和裂解凋亡蛋白酶天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(cleavedcaspase-3)表達、上調(diào)Bcl-2表達，從而抑制腎小管上皮細胞凋亡，減少細菌負荷，顯著減輕小鼠膿毒癥相關性AKI,提高7d存活率[33]。心肌損傷也具有保護作用，但目前研究相對較少，具體機制尚不明確。Yang等因子2(nuclearfactorE2-relatedfactor2,Nrf2)/血紅素氧合酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)/谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidas誘導的急性肝損傷。Li等[44]的研究也顯示，MaR-1可通過激活Nrf2/HO-1信號通路，促進巨噬細胞M2型極化，改善心肌炎癥反應，減輕氧化應激，顯著4未來與展望癥介質(zhì)(如LBT4)和促炎癥消退介質(zhì)產(chǎn)生的關鍵調(diào)控酶，已被證實參與心血管、游代謝機制或是飲食干預提供特定的脂肪酸底物都有可能影響膿毒癥患者的預后[45]。Tejera等[46]發(fā)現(xiàn)，血漿MaR-1含量與急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)患者的機械通氣時間和ICU住aR-1作為內(nèi)源性的特異性促炎癥消退介質(zhì)，隨膿毒癥炎癥反應的發(fā)生呈負反饋macrophagemediatorswithpotentantiinflammatoryandproreso0.1084/jem.20081880.oryproresolvingmediatorswiththerapprogressionofnonal57.DOI:10.1016/j.phrs.2020.104857.mitochondrialdysfunctionthroughtheALX/cAMP/ROSpathwayinodiumchannelNa,K-3760/321761-20220307-00639.121430-20191021-00[27]李梅.外周血細胞形態(tài)學在血常規(guī)檢驗中的應用價值分析[opolysaccharideinducedneutrophilsurvivaland[30]唐青.促炎癥消退脂質(zhì)Maresin1在小鼠真菌性角膜炎中的作用和機制研660.DOI:10.3389/fpharatoryresponseinprimaryperipheralbloodmononuclearcells