神經(jīng)肌肉接頭和肌肉疾病

關于神經(jīng)肌肉接頭和肌肉疾病患者女性28歲因雙眼瞼下垂、復視8個月，加重伴四肢無力2周入院。患者8個月前麥收時過度勞累后出現(xiàn)雙側眼瞼下垂、復視、晨輕暮重、休息后減輕、勞累后加重。2周來以上癥狀加重并出現(xiàn)四肢無力，上肢抬舉困難，下肢抬起費力。既往體健，個人史和家族史無特殊查體：T36.7℃、P86次/分、R19次/分、BP120/78mmHg，雙眼瞼下垂眼球活動不靈活，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。雙上肢肌力Ⅲ級，肌張力可，雙下肢肌力Ⅳ級，肌張力可，深淺感覺未見明顯異常。輔助檢查：肌電圖示：低頻電刺激衰減明顯，高頻無遞增。新斯的明試驗（+），疲勞試驗（+）。如果你是主管醫(yī)生，請（1）概括該患者的病情特點；（2）診斷什么病，診斷依據(jù)；（3）治療措施；（4）預后如何。病例1第2頁,共71頁，2024年2月25日，星期天患者男性，17歲，因突發(fā)四肢無力1小時入院。患者1天前在游泳時突然出現(xiàn)無力，幸被旁人發(fā)現(xiàn)及時送來醫(yī)院查體：36.8℃，P：84，R：20，BP：114/70mmHg?；颊呱袂鍣z查合作，被動體位，雙側瞳孔等圓等大，對光反射靈敏。頸軟，氣管居中。四肢肌力II級，肌張力正常，肌腱反射減弱。輔助檢查：K+：2.3mmol/L，Na+：143.1mmol/L，Cl-：103.4mmol/L。如果你是主管醫(yī)生，請（1）概括該患者的病情特點；（2）診斷什么病，診斷依據(jù)；（3）治療措施；（4）預后如何。病例2第3頁,共71頁，2024年2月25日，星期天本章重點1.重癥肌無力(MG)的概念、臨床表現(xiàn)及治療2.MG有哪些臨床診斷試驗3.MG危象的概念、類型及臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及搶救原則4.MG與肌無力綜合征的鑒別5.低鉀性周期性癱瘓的臨床表現(xiàn)及治療第4頁,共71頁，2024年2月25日，星期天概念神經(jīng)-肌肉接頭

(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一組NMJ處傳遞功能障礙疾病電沖動必須通過NMJ&突觸間化學傳遞中樞運動神經(jīng)末梢支配骨骼肌運動第5頁,共71頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)肌肉接頭超顯微結構第6頁,共71頁，2024年2月25日，星期天NMJ傳遞是復雜的電化學過程突觸:突觸前膜:內(nèi)含神經(jīng)遞質乙酰膽堿(ACh)囊泡ACh釋放至突觸間隙ACh與突觸后膜(肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(acytylcholinereceptor,AChR)結合運動單位:運動神經(jīng)元及支配的肌纖維概念第7頁,共71頁，2024年2月25日，星期天電沖動接頭前膜去極化電壓門控鈣通開放Ca2+進入神經(jīng)末梢突出囊泡與接頭前膜融合、ACh釋放Ach結合并激活Ach受體通道終板膜對Na+，K+通透性增高終板電位肌纖維收縮Ach被膽堿酯酶分解第8頁,共71頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)生AChR自身抗體,使AChR受損或減少重癥肌無力肉毒桿菌中毒高鎂血癥抑制膽堿酯酶活力,導致ACh作用過度延長ACh合成&釋放減少有機磷中毒Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物阻礙鈣離子進入神經(jīng)末梢美洲箭毒素與AChR結合,阻斷ACh與AChR結合

肌無力本組疾病發(fā)病機制涉及不同的環(huán)節(jié)第9頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)重癥肌無力MyastheniaGravis第10頁,共71頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscularjunction)—定位發(fā)生傳遞障礙的(transmissiondysfunction)獲得性(acquired)自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神經(jīng)肌肉接頭概念第11頁,共71頁，2024年2月25日，星期天部分&全身骨骼肌易疲勞,呈波動性肌無力特點:活動后加重,休息后減輕,晨輕暮重臨床特征概念第12頁,共71頁，2024年2月25日，星期天人群發(fā)病率8~20/10萬患病率約50/10萬20~40歲常見，<40歲女性患病率為男性2~3倍,中年以上發(fā)病者以男性居多胸腺瘤:50~60歲MG患者多見，<10歲僅10%流行病學特點第13頁,共71頁，2024年2月25日，星期天MG動物模型自身免疫性重癥肌無力(EAMG)的Lewis大鼠血清可測到AChR-Ab,與突觸后膜結合AChR免疫熒光法檢測AChR數(shù)目顯著減少免疫學說病因&發(fā)病機制

第14頁,共71頁，2024年2月25日，星期天AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機制

第15頁,共71頁，2024年2月25日，星期天80%~90%的MG患者外周血可檢出AChR-Ab,其他肌無力患者通常(－),對MG有診斷意義許多AChR-Ab(－)患者可檢出抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體(MuSK),也可能是免疫介導的

病因&發(fā)病機制

第16頁,共71頁，2024年2月25日，星期天推測某些特定的遺傳素質個體,病毒&其他非特異性因子感染胸腺,導致“肌樣細胞”表面AChR構型改變,刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR-Ab

15%的MG患者合并胸腺瘤,約70%的MG患者胸腺肥大,淋巴濾泡增生胸腺可檢出AChR亞單位mRNA,正常&增生的胸腺可發(fā)現(xiàn)“肌樣細胞”(myoidcell),具有橫紋并載有AChR病因&發(fā)病機制

MG患者常合并其他自身免疫性疾病第17頁,共71頁，2024年2月25日，星期天MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型頻率較高,提示可能與遺傳因素有關2.遺傳學說病因&發(fā)病機制

第18頁,共71頁，2024年2月25日，星期天約70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺體淋巴細胞增殖,重量較正常人重,約15%的MG患者有淋巴上皮細胞型胸腺瘤,淋巴細胞為T細胞NMJ突觸后膜皺摺喪失或減少,突觸間隙加寬,AChR密度減少病理

第19頁,共71頁，2024年2月25日，星期天首發(fā)癥狀眼外肌無力上瞼下垂(ptosis)斜視&復視(diplopia)眼球運動受限瞳孔括約肌不受累臨床表現(xiàn)

MG典型臨床特點:肌無力呈斑片狀分布第20頁,共71頁，2024年2月25日，星期天皺紋減少,表情困難,閉眼&示齒無力連續(xù)咀嚼困難,進食經(jīng)常中斷頸肌受損時抬頭困難>90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累頸肌受累飲水嗆,吞咽困難,聲音嘶啞&鼻音臨床表現(xiàn)

第21頁,共71頁，2024年2月25日，星期天肢體無力,上肢重于下肢,近端重于遠端呼吸肌、膈肌受累,出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導致死亡平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn)

第22頁,共71頁，2024年2月25日，星期天受累肌易疲勞:持續(xù)活動導致暫時性肌無力加重,短期休息后好轉是MG特征性表現(xiàn)受累肌無力不符合任一神經(jīng)\神經(jīng)根&中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分布進展性病例受累肌可輕度肌萎縮,感覺正常,通常無反射改變

臨床表現(xiàn)

第23頁,共71頁，2024年2月25日，星期天患者急驟發(fā)生呼吸肌嚴重無力,以致不能維持換氣功能,稱為危象。是MG常見的致死原因

危象(Crisis)肺部感染&手術(胸腺切除術)可誘發(fā)危象,情緒波動&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀臨床表現(xiàn)

第24頁,共71頁，2024年2月25日，星期天膽堿能危象(Cholinergiccrisis)肌無力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Brittlecrisis)4.危象(Crisis)臨床表現(xiàn)

第25頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1.成年型（Osserman分型）被國內(nèi)外廣泛采用經(jīng)>2年從Ⅰ型發(fā)展為Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:輕度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重癥急進型Ⅳ型:遲發(fā)重癥型臨床分型

V型:重癥急進型第26頁,共71頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ型:占15%~20%,僅眼肌受累ⅡA型:30%,進展緩慢,無危象,可合并眼肌受累,對藥物敏感。ⅡB型:25%,骨骼肌&延髓肌嚴重受累,無危象,藥物敏感性欠佳Ⅳ型:約10%癥狀同Ⅲ型Ⅲ型:15%,癥狀危重,進展迅速,數(shù)周至數(shù)月達高峰,胸腺瘤高發(fā),可發(fā)生危象,藥效差,常需氣管切開&輔助呼吸,死亡率高臨床分型

第27頁,共71頁，2024年2月25日，星期天2.兒童型約10%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難,哭聲微弱,肢體無力,呼吸功能不全癥狀生后48h內(nèi)出現(xiàn)癥狀,持續(xù)數(shù)日至數(shù)周,逐步改善,直至完全消失新生兒MG臨床分型

第28頁,共71頁，2024年2月25日，星期天(2)先天性MG臨床分型

(3)少年型第29頁,共71頁，2024年2月25日，星期天可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤>40歲以上患者常見輔助檢查

1.胸部X線&CT平掃第30頁,共71頁，2024年2月25日，星期天約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復電刺激出現(xiàn)衰減反應(神經(jīng)肌肉傳遞障礙)眼肌型陽性率低,故正常不能排除診斷2.電生理檢查低頻波幅遞減(5HZ,右面神經(jīng))輔助檢查

第31頁,共71頁，2024年2月25日，星期天用低頻(≤5Hz)&高頻(10Hz以上)重復刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng)如動作電位波幅遞減10%以上為(+),MG(+)率約80%應停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查,否則可假陰性第32頁,共71頁，2024年2月25日，星期天3.AChR-Ab測定85%以上的全身型,50%~60%單純眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗體水平可與臨床狀況不平行輔助檢查

第33頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1.診斷

根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌，不能用某一神經(jīng)受損解釋癥狀的波動性晨輕暮重特點藥物試驗、疲勞試驗陽性，肌電圖，AChR-Ab測定診斷&鑒別診斷

第34頁,共71頁，2024年2月25日，星期天疲勞試驗(Jolly試驗)重復活動后受累肌肉肌無力明顯加重診斷&鑒別診斷

第35頁,共71頁，2024年2月25日，星期天新斯的明1~2mg肌注,20min肌力改善,約持續(xù)2h為(+)①新斯的明(neostigmine)試驗注射前注射后診斷&鑒別診斷

阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多\腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應抗膽堿酯酶藥物試驗第36頁,共71頁，2024年2月25日，星期天騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg30s內(nèi)肌力改善,持續(xù)約5min為(+)②騰喜龍(tensilon)試驗第37頁,共71頁，2024年2月25日，星期天2.鑒別診斷

(1)MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點MGLambert-Eaton綜合征病變性質及部位自身免疫病,突觸后膜AChR病變導致NMJ傳遞障礙自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌臨床特點眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波動性肌無力,活動后加重、休息后減輕,晨輕暮重四肢肌無力為主,下肢癥狀重,腦神經(jīng)支配肌不受累或輕疲勞試驗(+)短暫用力后肌力增強、持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞是特征性表現(xiàn)Tensilon試驗(+)可呈(+),但不明顯低頻\高頻重復電刺激波幅均降低,低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高診斷&鑒別診斷

第38頁,共71頁，2024年2月25日，星期天明確的病史新斯的明&騰喜龍試驗陰性(2)肉毒桿菌&有機磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙診斷&鑒別診斷

2.鑒別診斷

第39頁,共71頁，2024年2月25日，星期天肌營養(yǎng)不良延髓麻痹多發(fā)性肌炎診斷&鑒別診斷

2.鑒別診斷

(3)其他肌無力第40頁,共71頁，2024年2月25日，星期天1.抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根據(jù)癥狀確定個體化劑量)吞咽困難可餐前30min服藥晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg少數(shù)患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善癥狀,不能影響病程治療

第41頁,共71頁，2024年2月25日，星期天腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多治療

1.抗膽堿酯酶藥第42頁,共71頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿酯酶藥反應較差，已行胸腺切除患者適用用藥早期肌無力可能加劇，應住院治療,，劑量&療程個體化Cushing綜合征，高血壓，糖尿病，胃潰瘍，白內(nèi)障，骨質疏松，戒斷綜合征等副作用病因治療治療

2.皮質類固醇第43頁,共71頁，2024年2月25日，星期天②大劑量潑尼松(開始60~80mg/d)p.o，隔日頓服，癥狀好轉逐漸減至維持量(5~15mg/d)①甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d連用3~5d治療

2.皮質類固醇第44頁,共71頁，2024年2月25日，星期天①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴重或進展型病例胸腺切除術后,用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質類固醇療效不持續(xù)患者骨髓抑制,易感染應定期檢查血象&肝、腎功能,白細胞<3

109/L停用治療

3.免疫抑制劑病因治療第45頁,共71頁，2024年2月25日，星期天②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T&B淋巴細胞增生治療

3.免疫抑制劑副作用輕微(腹瀉\惡心\腹痛\發(fā)熱\白細胞減少&水腫等)第46頁,共71頁，2024年2月25日，星期天療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月,安全,費用昂貴暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀胸腺切除術前處理,避免&改善術后呼吸危象治療

4.血漿置換病因治療第47頁,共71頁，2024年2月25日，星期天劑量0.4g/(kg.d)，i.v滴注，連用3~5d用于各種類型危象，較血漿置換簡單易行副作用:頭痛，感冒樣癥狀，1~2d可緩解治療

5.免疫球蛋白病因治療第48頁,共71頁，2024年2月25日，星期天胸部CT(縱隔窗)胸腺瘤治療

6.胸腺切除第49頁,共71頁，2024年2月25日，星期天<60歲MG患者全身型MG(包括老年患者)眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴復視約80%無胸腺瘤患者術后癥狀可緩解治療

6.胸腺切除病因治療癥狀嚴重患者一般不宜胸腺切除可改善&緩解癥狀,療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)第50頁,共71頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染&大手術(包括胸腺切除術)后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構音障礙&吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導致危象肌無力危象最常見,約1%MG患者出現(xiàn)騰喜龍試驗可證實維持呼吸功能,預防感染,至患者從危象中恢復

治療

治療7.危象的處理第51頁,共71頁，2024年2月25日，星期天出現(xiàn)肌束震顫&毒蕈堿樣反應可伴蒼白,多汗,惡心,嘔吐,流涎,腹絞痛&瞳孔縮小膽堿能危象應立即停用抗膽堿酯酶藥,待藥物排出后重新調整劑量&改用其他療法治療

治療7.危象的處理抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效&加重第52頁,共71頁，2024年2月25日，星期天

騰喜龍試驗無反應反拗危象停用抗膽堿酯酶藥,輸液維持&改用其他療法治療

治療7.危象的處理抗膽堿酯酶藥不敏感所致第53頁,共71頁，2024年2月25日，星期天皮質類固醇、丙種球蛋白、血漿置換呼吸肌麻痹立即插管、氣管切開、人工呼吸器輔助呼吸防止并發(fā)癥(肺不張\肺感染等)治療

7.危象的處理第54頁,共71頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)周期性癱瘓

Periodicparalysis第55頁,共71頁，2024年2月25日，星期天定義周期性癱瘓：是一組反復發(fā)作的以突發(fā)的骨骼肌馳緩性癱瘓為臨床特點的一組離子通道病。發(fā)作時大都伴有血清鉀的改變離子通道?。菏且螂x子通道功能異常而引起的一組疾病，主要侵及神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，心、腎等器官也可以受累。貫穿于細胞膜或細胞器膜的大分子蛋白質，中央形成能通過離子的親水性孔道，是信號轉導的基本元件第56頁,共71頁，2024年2月25日，星期天一、低鉀性周期性癱瘓

Hypokalemicperiodicparalysis第57頁,共71頁，2024年2月25日，星期天病因和發(fā)病機制家族性：常染色體顯性遺傳性鈣通道病。散發(fā)性：我國多見基因突變加快Ca++通道失活病理改變沒有特異性第58頁,共71頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)遺傳特點：顯性遺傳性疾病，家族史者罕見發(fā)病年齡：多數(shù)第次發(fā)病在10－30歲40-50歲發(fā)病少見性別：男性多于女性男性的發(fā)作頻率和嚴重程度均大于女性誘發(fā)因素：飽餐（尤其過量進食碳水化合物）前天強體力勞動寒冷第59頁,共71頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)發(fā)病時間：在夜晚或晨醒時臨床表現(xiàn)：發(fā)作性四肢對稱性的弛緩性癱瘓程度可輕可重，無力常由雙下肢→雙上肢，近端重查體：肌張力減低，腱反射減低或消失，無病理反射呼吸肌罕見受累，嚴重病例累及呼吸肌造成死亡部分病例發(fā)作時可有心率緩慢、室早、血壓升高沒有下列異常：意識障礙膀胱直腸括約肌功能障礙感覺異常顱神經(jīng)一般不受影響，吞咽、咀嚼、構音、眼球活動第60頁,共71頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)發(fā)作過程：每次發(fā)作癱瘓的程度可不同一般持續(xù)幾小時到2-3天最先出現(xiàn)癱瘓的肌肉最先恢復發(fā)作間歇期一切正常發(fā)作次數(shù)：因人而異，發(fā)作次數(shù)和嚴重程度隨年齡增加而降低死亡率：約10％呼吸肌癱瘓是最常見死因第61頁,共71頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查血清鉀測定：發(fā)作期血鉀低，﹤3.5mmol/L，最低可達1－2mmol/L發(fā)作間期正常心電圖：低血鉀改變U波出現(xiàn)P-R間期、Q-T間期延長T波低平或倒置，S-T段下降心動過緩、傳導阻滯第62頁,共71頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查葡萄糖-胰島素誘發(fā)試驗：血鉀低禁作此試驗首先口服葡萄糖2g/kg，胰島素10-20單位皮下注射，在2－3小時內(nèi)誘發(fā)癱瘓發(fā)作加強誘發(fā)：成年人可通過運動和服食鹽