腸道功能異常與常見皮膚病的探討

關(guān)于腸道功能異常與常見皮膚病的探討

腸道粘膜屏障

人體腸道內(nèi)棲息著大量的正常微生物，正常情況下并不損害機(jī)體繼康，這完全依賴于機(jī)體完整的腸道粘膜屏障功能:

機(jī)械屏障免疫屏障化學(xué)屏障生物屏障

防止腸道內(nèi)有害物質(zhì)和病原體進(jìn)人機(jī)體內(nèi)環(huán)境，并維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一道重要屏障。以上任何一方面損害均可能造成細(xì)菌及內(nèi)毒素易位第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道機(jī)械屏障與化學(xué)屏障

由腸道粘膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接等構(gòu)成

腸上皮細(xì)胞:

吸收細(xì)胞:

吸收細(xì)胞側(cè)面和質(zhì)膜在近腸腔側(cè)與相鄰的細(xì)胞連接形成緊密連接復(fù)合體，只允許水分子和小分子水溶性物質(zhì)有選擇性通過

杯狀細(xì)胞:

分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物質(zhì)對上皮細(xì)胞的損害。并可包裹細(xì)菌；還與病原微生物競爭抑制腸上皮細(xì)胞上的粘附素受體，抑制病菌在腸道的粘附定植從而可預(yù)防小腸細(xì)菌過度增生和腸源性感染。

潘氏細(xì):具有一定的吞噬細(xì)菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人類防御素5和人類防御素6，抑制細(xì)菌移位、防治腸源性感染。

細(xì)胞間連接有:

緊密連接、縫隙連接、黏附連接及橋粒連接等，緊密連接最為重要,由緊密連接蛋白組成，包括咬合蛋白(occludin)、閉合蛋白(claudin)家族、帶狀閉合蛋白(zonula

occludens，ZO)家族、連接黏附(junctional

adhesion

molecule，JAM)等。

第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道生物屏障

腸道的細(xì)菌庫組成，99％左右為專性厭氧菌，微生態(tài)系統(tǒng)平衡即構(gòu)成腸道的生物屏障

專性厭氧菌(主要是雙歧桿菌等)通過粘附作用與腸上皮緊密結(jié)合，形成菌膜屏障，競爭抑制腸道中致病菌與腸上皮結(jié)合，抑制它們的定植和生長

第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道免疫屏障

包括腸相關(guān)淋巴組織(GALT)和彌散免疫細(xì)胞腸相關(guān)淋巴組織分布于腸道的集合淋巴小結(jié)，即Peyer結(jié):是免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和活化部位彌散免疫細(xì)胞則是腸粘膜免疫的效應(yīng)部位

1、

M細(xì)胞：主要負(fù)責(zé)抗原的提呈

2、粘膜層淋巴細(xì)胞(LPL)：含T、B細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，中和外來抗原

3、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞：主要功能是細(xì)胞殺傷作用

4、腸巨噬細(xì)胞：起抗原呈遞的作用，又具有吞噬滅菌的功能

5、分泌型IgA：是胃腸道和粘膜表面主要免疫效應(yīng)分子，它是防御病菌在腸道粘膜粘附和定植的第一道防線

具體免疫學(xué)等作用極待深入研究第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道屏障功能的認(rèn)識進(jìn)展1986年Carrico等人提出“腸道是多器官功能衰竭的啟動器官”1988年Wilmore提出創(chuàng)傷、手術(shù)后患者“腸道是應(yīng)激的中心器官”2006年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會提出“腸道屏障功能損傷不僅是MODS的靶器官，更是MODS的啟動者”第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天常見誘發(fā)腸道屏障功能損傷原因炎性腸病、腸梗阻、重癥急性胰腺炎、重癥膽管炎、梗阻性黃疸、肝硬化、心、肺、腎功能障礙、嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染、燒傷、白血病、內(nèi)毒素血癥、腸外營養(yǎng)支持等燒、燙傷，器官移植，外科手術(shù)及創(chuàng)傷，出血性休克等胃腸道細(xì)菌過度生長藥物感染靜脈營養(yǎng)物理性損傷外科應(yīng)急腸道屏障功能損傷化療及放射性腸道損傷等多種疾病營養(yǎng)不良第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天我們檢查發(fā)現(xiàn)：

長期接受激素、免疫抑制劑治療患者

膿包型銀屑病患者

聚合型痤瘡患者

接受阿維A治療患者

均有腸道微生態(tài)的明顯異常第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道異常與相關(guān)皮膚病疾病胃腸道與皮膚病相關(guān)疾病主要機(jī)理腸病相關(guān)性皮病-關(guān)節(jié)炎綜合征細(xì)菌抗原以糖多肽的形式釋放入血，形成免疫復(fù)合物，然后沉積于皮膚及滑膜腸道病毒在淋巴組織中復(fù)制并通過病毒血癥擴(kuò)散，病毒可復(fù)制在皮膚和黏膜上腸病性肢端皮炎腸道吸收功能紊亂，基本氨基酸吸收不良導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂肪代謝障礙腸道血管瘤黏膜皮膚色素沉著癥機(jī)理不清，后者可引發(fā)反復(fù)嚴(yán)重出血腸桿菌屬感染的皮膚表現(xiàn)腸桿菌屬是一類革蘭氏陰性桿菌，此菌屬包括產(chǎn)氣桿菌及陰溝桿菌，在機(jī)體免疫功能低下是，容易發(fā)生感染，多形性皮疹第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道異常與相關(guān)皮膚病疾病胃腸道與皮膚病相關(guān)疾病主要機(jī)理食管鱗癌掌踱角化癥發(fā)生后5年中15~25外可發(fā)展為食管鱗癌,而65歲后食管癌的發(fā)生率高達(dá)95外胃癌與黑棘皮病

局部皮膚乳頭狀角質(zhì)增生和色素沉著,左右對稱,好發(fā)于腋、會陰、頸項、口唇、眼瞼、臍周、肛門等皮膚粘膜部位胃腸道息肉綜合征

伴有出血、腸套疊、腹瀉、吸收不良和癌變外，皮膚色素異常類癌綜合征

皮膚角化及色素異常，腸蠕動亢進(jìn)、腹痛、水樣瀉、消化不良;其它表現(xiàn)胰腺癌

游走性血栓性靜脈炎:常可由胰頭癌引起,而且是胰腺癌中最常見的一種皮膚表現(xiàn)胰腺炎血從胰尾延至后腹膜造成左腰脅部青紫腹腔內(nèi)出血沿鐮狀韌帶和園韌帶擴(kuò)展至臍部造成臍周青紫,即為Cullen征胰高糖素瘤綜合征

以皮炎、口炎、血清高糖素增高、糖耐量異常、體重減輕和貧血為主要特征第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天中醫(yī)理論中的腸與皮膚肺與大腸相表里肺主皮毛其華在臉第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天….腸道菌群異常與常見皮膚病是否有關(guān)？第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天益生菌(Probiotic)源于希臘語“對生命有益”，是定植于人體腸道內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效的活的有益微生物的總稱早在上個世紀(jì)初(1907年)，著名細(xì)菌學(xué)家、諾貝爾獎得主梅切尼科夫即提出益生菌可以延年益壽的假說第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天人類胃腸道微生態(tài)菌群種類厭氧菌兼性厭氧菌需氧菌專性厭氧菌占97％一99％由于胃酸的關(guān)系，胃內(nèi)菌群數(shù)相對較少，能分離到乳酸桿菌、酵母菌、腸球菌等，十二指腸和空腸相對無菌，分離的菌群和胃類似類桿菌、雙歧桿菌均占90％以上，為腸道的優(yōu)勢菌群JeanMK．KlausC，KaemmererE，eta1．Intestinalbarrier：molecularpathwaysandmodifiers[JJ．WorldJGastrointestPathophysiol，2013．4(4)：94．99．DOh10．4291／wjgp．v4．i4．94．專性厭氧菌需氧菌兼性厭氧菌第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天益生菌對人體有益的機(jī)制

促進(jìn)有益菌的繁殖和抑制有害菌的生長益生菌在改變宿主腸道菌群的同時，也使其自身的益生特性得到發(fā)揮。益生作用主要是通過直接或者間接的調(diào)整宿主腸道微生物的組成。激活宿主內(nèi)源性微生物群或者免疫系統(tǒng)的活性來實現(xiàn)第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群異常益生菌減少益生菌死亡增加菌群移位第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群失調(diào)引發(fā)過敏性皮膚病的可能機(jī)制菌群失調(diào)所致腸道黏膜通透性增加，后者與心血管病疾病、哮喘、食物過敏、AD／濕疹、蕁麻疹、銀屑病、皰疹樣皮炎、自身免疫性疾病、代謝性疾病、炎癥性腸病等密切相關(guān)。腸道的益生菌通過刺激分泌白細(xì)胞因子：白介素10、轉(zhuǎn)化生長因子B抑制Th2誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)，并誘導(dǎo)產(chǎn)生口服免疫耐受，促進(jìn)IgA分泌，增強(qiáng)黏膜防御機(jī)制，起到抗過敏作用。SuezJ，KoremT，ZeeviD，eta1．AriticialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiotalJJ．Nature，2014，514(7521)：181．186．DOI：10．1038／naturel3793．第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群失調(diào)引發(fā)過敏性皮膚病的可能機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，食物過敏嬰兒與非過敏嬰兒之間的腸道定植菌群存在差異，過敏嬰兒腸道內(nèi)的雙歧桿菌和乳酸桿菌明顯減少，而大腸桿菌卻顯著增加。嬰兒期腸道梭狀芽孢桿菌定植數(shù)量增多可增加日后患過敏性濕疹和哮喘的概率。PendersJ，ThijsC，vandenBrandtPA，eta1．Gutmicrobiotacompositionanddevelopmentofatopicmanifestationsininfancy：theKOALABirthCohortStudy[J]．Gut，2007，56(5)：661—667．DOI：10．1136／gut．2006．100164．第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道益生菌與常見皮膚病第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

濕疹濕疹的高發(fā)年齡是嬰幼兒期，可能與個體早期腸道菌群建立遲緩或腸道菌群結(jié)構(gòu)破壞而造成機(jī)體免疫功能和腸道屏障功能發(fā)育不完善有關(guān)，尤其當(dāng)Th1／Th2平衡失調(diào)時，易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)性疾病Alm等對5000多例嬰兒調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在出生后1個月內(nèi)如接受抗生素藥物治療，其患過敏性疾病的危險明顯增高AimB，ErdesL，MtjllborgP，eta1．Neonatalantibiotictreatmentinariskfactorforearlywheezing[J3．Pediatrics,2008．121(4)：697-702．DOh10．1542／peds．2007．1232．第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

濕疹臨床中許多反復(fù)發(fā)作或頑固性的大面積濕疹，可因某種手術(shù)或感冒原因應(yīng)用抗生素后癥狀得到短時緩解濕疹患者，在消化道疾病積極治愈后，濕疹得到明顯改善

提示消化道炎癥或胃腸道微生態(tài)變化可能與濕疹的發(fā)病、播散與反復(fù)發(fā)作有關(guān)。BoderaP，ChcialowskiA．Immunomodulatoryeffectofprobioticbacteria[J]．RecentPatInflammAllergyDrugDiscov，2009，3(1)58．64．DOI：10．2174/187221309787158461．第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

AD研究顯示，若兒童在嬰幼兒期腸道菌群多樣性減少，則學(xué)齡期患AD等過敏性疾病的風(fēng)險明顯增大。許多嬰幼兒或青少年AD患者常有剖腹產(chǎn)、牛奶喂養(yǎng)、早期抗生素應(yīng)用史、或有便秘、大便干結(jié)、惡臭等，提示其可能與腸道菌群紊亂有密切關(guān)系成人AD患者糞便中雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量明顯低于健康組，提示成人AD患者存在腸道菌群失調(diào)的情況。FooladN，ArmstrongAW．Prebioticsandprobiotics：thepreventionandreductioninseverityofatopicdermatitisinchildren[JJ．BenefMicrobes，2014，5(2)：151-160．DOI：10.3920／BM2013.0034．第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

慢性蕁麻疹研究發(fā)現(xiàn)：慢性蕁麻疹患者發(fā)病與寄生于人口腔及胃黏膜層的胃幽門螺桿菌(Hp)的感染與其關(guān)系密切Hp陽性患者經(jīng)抗Hp治療2周可有良好效果，甚至不復(fù)發(fā)。有學(xué)者認(rèn)為，Hp參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病過程PersechinoS，AnnibaleB，CaperchiC，etal．ChronicidiophaticurticariaandHelicobacterpylori：aspecificpatternofgastritisandurticariaremissionafterHencobacterpylorieradication[J]．IntJImmunopatholPharmacol，2012．25(3)：765-770．第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

慢性蕁麻疹Hp免疫機(jī)制可能是：①打破機(jī)體的免疫應(yīng)答平衡，處于Thl或Th2占優(yōu)勢的極化狀態(tài)，而慢性蕁麻疹也存在著Thl／Th2比例失衡

②Hp產(chǎn)生的空泡毒素A在增加胃黏膜的滲透性同時，可促進(jìn)抗原物質(zhì)和過敏原的吸收，進(jìn)而與致敏肥大細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致蕁麻疹的發(fā)生；

③釋放IL-1，腫瘤壞死因子(TNF)，干擾素(IFN)1等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，促發(fā)組胺釋放

④作為一種完全抗原可引起機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生Hp特異性IgE抗體，使機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)

⑤胃Hp除引發(fā)胃黏膜的損傷以外，還伴有腸道菌群失調(diào)，這種胃腸道微生態(tài)的變化可能在慢性蕁麻疹發(fā)病中起到重要作用。PersechinoS，AnnibaleB，CaperchiC。eta1．Chronicidiophaticurticariaand日卅jcobacterpflori：aspecificpatternofgastritisandurticariaremissionafterHencobacterpylorieradicationlJj．IntJImmunopatholPharmacol，2012．25(3)：765．770．第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

銀屑病有研究發(fā)現(xiàn)：

應(yīng)激反應(yīng)(如，感染、饑餓、創(chuàng)傷等)發(fā)生時，機(jī)體為維持心腦臟器的血流，在腸絨毛的血管袢處發(fā)生血流短路

動脈血不經(jīng)腸絨毛的毛細(xì)血管網(wǎng)直接進(jìn)入腸絨毛靜脈，腸黏膜因缺血缺氧壞死、腸道黏膜受損，

腸道內(nèi)細(xì)菌可易位入血，形成一過性菌血癥，入血的細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境變化形成部分或完全破壁的L型細(xì)菌，

這種細(xì)菌作為抗原，長期刺激機(jī)體引發(fā)免疫反應(yīng)，長此以往會引起機(jī)體產(chǎn)生多種炎癥因子，機(jī)體免疫功能失調(diào)[161，形成了皮膚炎癥反應(yīng)，引發(fā)銀屑病ZhengJ．InvestigationsintoinflammatoryskindisordersthrouIghtheinnateimmunesystem[J]．ChinJDermatol，2007，40(1)：2-3．DOI：10．3760/j.issn：0412-4030.2007.01.002．第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

銀屑病疾病表型會隨微生物菌落在不同個體間發(fā)生轉(zhuǎn)移銀屑病有數(shù)十種易感基因，不同易感基因的銀屑病患者，是否也因胃腸道微生態(tài)變化不同而啟動了不同的炎癥免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，而發(fā)生不同類型的銀屑病開展這方面的研究將對銀屑病的發(fā)病機(jī)制探討及治療模式的改變提供有力的證據(jù)作用

OnsunA，ArdaUlusalH，SuO，eta1．ImpactofHejicobaeterpyJodinfectiononseverityofpsoriasisandresponsetotreatmentlJJ．EurJDermatol，2012，22(1)：117—120．DOh10．1684／ejd．2011．1579．第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

過敏性紫癜(HSP)過敏性紫癜(HSP)HSP患兒急性期存在腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞損傷，對受體的識別與結(jié)合異常，導(dǎo)致宿主對腸道共生菌“感知”錯誤，產(chǎn)生異常排斥反應(yīng)而發(fā)病LuoW，XuH，ChenXQ．IntestinalmicroflorachangesinchildrenwithHenoch-SchSnleinpurpura[J]．JClinPediatr，2014，32(10)：907-911．DOI：10．3969/j．issn．1000-3606．2014．10．04．第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

過敏性紫癜(HSP)HSP的發(fā)病可能與Hp感染有關(guān)腹型HSP患兒胃腸黏膜活檢可檢出Hp，陽性率達(dá)68.89％一75.00％。根治Hp有利于HSP尤其是腹型HSP的康復(fù)?？赡苁荋p感染削弱了胃黏膜屏障功能，增加了機(jī)體與消化道內(nèi)食物、病原體等變應(yīng)原的接觸機(jī)會，放大了機(jī)體過敏反應(yīng)程度而導(dǎo)致HSPSasiL，BaumS，Agmon-LevinN，eta1．Autoimmunebullousdiseasesthespectrumofinfectiousagentantibodiesandreviewofthe1iteraturelJj．AutoimmunRev，2011，10(9)：527—535．DOh10．10160．a(chǎn)utrev．2011．04．003．第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關(guān)性皮膚病

其他免疫相關(guān)性皮膚病Hp可能參與了干燥綜合征、多形性紅斑、皰病、自身免疫性疾病、皮膚淀粉樣變性、瘙癢癥、癢疹、斑禿、口腔潰瘍等發(fā)病。胃腸道微生態(tài)的變化帶來的菌群失調(diào)，腸道黏膜通透性增加，可能還與皰疹樣皮炎、痤瘡、腸源性肢端皮炎、色素沉著一息肉綜合征、脂溢性脫發(fā)、白癜風(fēng)等有關(guān)MaksimovaOV，GervazievaVB，ZverevW．Intestinemicrobiotaandallergicdiseases[J]．ZhMikrobiolEpidemiolImmunobiol，2014，(3)：49—60。第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群的調(diào)節(jié)及其對皮膚病的治療思考第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天ESICM（歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會）推薦治療原則腸道功能損傷通透性增加（D-乳酸）腸粘膜損傷（DAO）細(xì)菌移位（LPS）Ⅰ及時給予腸內(nèi)營養(yǎng)，避免給予胃腸動力藥Gln+腸內(nèi)營養(yǎng)抗生素+抗菌素腸內(nèi)—腸外Ⅱ促動力腸內(nèi)營養(yǎng)+胃腸動力藥Gln+促動力腸內(nèi)營養(yǎng)抗生素+抗菌素腸外Gln+促動力腸內(nèi)營養(yǎng)Ⅲ對癥處理+腸外—腸功能修復(fù)—腸內(nèi)營養(yǎng)預(yù)防SIRS、MODSⅣ對癥處理+腸外—腸功能修復(fù)—腸內(nèi)營養(yǎng)預(yù)防SIRS、MODS注：Gln——谷氨酰胺SIRS——全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致MODS（多器官功能衰竭綜合征）第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天ESICM（歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會）推薦治療原則腸道功能損傷通透性增加（D-乳酸）腸粘膜損傷（DAO）細(xì)菌移位（LPS）Ⅰ及時給予腸內(nèi)營養(yǎng)，避免給予胃腸動力藥Gln+腸內(nèi)營養(yǎng)抗生素+抗菌素腸內(nèi)—腸外Ⅱ促動力腸內(nèi)營養(yǎng)+胃腸動力藥Gln+促動力腸內(nèi)營養(yǎng)抗生素+抗菌素腸外Gln+促動力腸內(nèi)營養(yǎng)Ⅲ對癥處理+腸外—腸功能修復(fù)—腸內(nèi)營養(yǎng)預(yù)防SIRS、MODSⅣ對癥處理+腸外—腸功能修復(fù)—腸內(nèi)營養(yǎng)預(yù)防SIRS、MODS注：Gln——谷氨酰胺SIRS——全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致MODS（多器官功能衰竭綜合征）第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群的保護(hù)不濫用抗生素類藥物、激素、免疫抑制劑及吃有害的垃圾食品在接受對腸道菌群及功能有損傷的藥物和手段時，應(yīng)同時進(jìn)行保護(hù)性治療加強(qiáng)身體鍛煉，提高自身免疫力第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天益生菌的補(bǔ)充益生菌：是指含活菌及其代謝產(chǎn)物的