胰島素及口服降血糖藥

關(guān)于胰島素及口服降血糖藥一.胰島素

胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細(xì)胞按其形態(tài)和染色特點主要可分為五種。其中最重要的有A和B細(xì)胞。A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長抑素。PP細(xì)胞分泌胰多肽。胰島素是一種小分子量蛋白質(zhì)，由51個氨基酸殘基組成，有A、B兩個肽鏈。60年代中期，我國生物化學(xué)家成功地合成了有生命力的胰島素分子，在生物化學(xué)與內(nèi)分泌學(xué)史上作出了巨大貢獻(xiàn)。人重組胰島素所占比例日益增高。第2頁,共25頁,2024年2月25日，星期天二.胰島素的生物學(xué)作用

胰島素在生物學(xué)上的作用主要有：1.糖代謝2.脂肪代謝3.蛋白質(zhì)代謝4.降血K+作用5.長時間作用第3頁,共25頁,2024年2月25日，星期天1糖代謝

胰島素能使血糖的來源減少，而去路增加，使血糖降低。（1）加速Glu-4轉(zhuǎn)運G入細(xì)胞內(nèi)。（2）促進(jìn)G的氧化和酵解。（3）促進(jìn)糖原合成。（4）促進(jìn)G轉(zhuǎn)化成脂肪和氨基酸。（5）抑制糖異生。胰島素缺乏時，可使血糖濃度升高，如超過腎糖閾（180mg/100ml）時，就會發(fā)生糖尿。第4頁,共25頁,2024年2月25日，星期天第5頁,共25頁,2024年2月25日，星期天2脂肪代謝

胰島素可以抑制脂肪酶、腎上腺、生長激素和高血糖素的脂肪分解；增加脂肪酸合成及甘油三酯形成(高血脂），促進(jìn)脂肪的生成。胰島素缺乏時不僅引起糖尿病，而且引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重病變。3蛋白質(zhì)代謝胰島素能促進(jìn)肌肉對氨基酸的攝取，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。它還能抑制蛋白質(zhì)分解。第6頁,共25頁,2024年2月25日，星期天4.促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，有降血K+的作用由于激活Na+-Ｋ+-ATP酶。5.長時間作用對一些酶的合成起長程作用。在胎兒發(fā)育期能刺激細(xì)胞增殖，對軀體和內(nèi)臟的生長發(fā)育起重要作用。第7頁,共25頁,2024年2月25日，星期天三.胰島素的應(yīng)用1.糖尿病可用于各型糖尿病，特別是IDDM的唯一有效藥物。還可用于：（1）經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥物未能控制的NIDDM（2）經(jīng)飲食控制和口服降血糖藥物治療無效的糖尿病。（3）發(fā)生嚴(yán)重或急性并發(fā)癥（如發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷或乳酸酸中毒）（4）合并重度感染、感染、妊娠、分娩及大手術(shù)的糖尿病。第8頁,共25頁,2024年2月25日，星期天2.高鉀血癥：將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴

3.細(xì)胞內(nèi)缺鉀將葡萄糖、胰島素和氯化鉀三者合用（GIK極化液）可促進(jìn)鉀內(nèi)流，又可減少缺血心肌中的游離脂肪酸，用于心肌梗塞早期，可防治心肌梗塞時的心律失常。不良反應(yīng)1.血糖過低2.過敏反應(yīng)，主要由牛來源的胰島素引起3.胰島素抵抗4.局部不良反應(yīng)第9頁,共25頁,2024年2月25日，星期天第10頁,共25頁,2024年2月25日，星期天

口服降血糖藥

促胰島素分泌藥：磺酰脲類（D860、格列本脲）餐時血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈

糖原異生抑制藥：雙胍類（苯乙雙胍、二甲雙胍）α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖胰島素增敏藥：噻唑烷酮類化合物（羅格列酮）第11頁,共25頁,2024年2月25日，星期天降糖藥之一——磺酰脲類R1-苯環(huán)-SO2-NH-CO-NH-R2第一代：在右側(cè)鏈（R2）有結(jié)構(gòu)變化，如D860、氯磺丙脲第二代：在苯環(huán)左側(cè)鏈（R1）接一芳香環(huán)的碳酰胺基，如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲；降糖作用較第一代增加數(shù)十到上百倍第三代：在R2加一個二環(huán)雜環(huán)，如格列齊特；除降糖外，可改變血小板功能，對抑制血栓形成有益第12頁,共25頁,2024年2月25日，星期天磺酰脲類的藥代動力學(xué)

胃腸吸收快而完全①與水楊酸類、磺胺類、雙香豆素類、氯霉素抗真菌藥氟康唑、咪康唑等，合用易誘發(fā)低血糖反應(yīng)②與噻嗪類、強(qiáng)利尿藥、皮質(zhì)激素，可減弱磺酰脲的作用。多數(shù)在肝臟內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄第13頁,共25頁,2024年2月25日，星期天磺脲類藥物的作用機(jī)制(一)刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素第14頁,共25頁,2024年2月25日，星期天磺脲類藥物的作用機(jī)制(二)葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體刺激胰島素的釋放：通過與磺酰脲受體結(jié)合，使ATP敏感的K+通道受阻，引起去極化，使電壓敏感性Ca2+通道開放，引起胰島素釋放。第15頁,共25頁,2024年2月25日，星期天磺酰脲類的藥理作用及機(jī)制

1、刺激胰島素分泌，降血糖：對正常人、胰島功能尚存者有效；對1型糖尿病、無胰腺功能者無效

作用機(jī)制：①刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素②增加機(jī)體對胰島素的敏感性③減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合，減慢肝對胰島素的消除④促進(jìn)生長抑素釋放，抑制胰高血糖素的分泌2、抗利尿作用：氯磺丙脲促進(jìn)ADH分泌3、對凝血功能的影響：第3代藥具有降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成等特點（抗凝）第16頁,共25頁,2024年2月25日，星期天磺酰脲類的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥1、2型糖尿?。阂葝u功能尚存，且經(jīng)飲食和運動治療無效者2、尿崩癥：只用氯磺丙脲不良反應(yīng)低血糖胃腸道反應(yīng)刺激食欲過敏反應(yīng)肝損第17頁,共25頁,2024年2月25日，星期天餐時血糖調(diào)節(jié)藥——瑞格列奈

那格列奈

作用機(jī)制：與磺酰脲類相似特點：與胰島素生理性分泌相似，故低血糖反應(yīng)的發(fā)生率低于磺酰脲類

適應(yīng)癥：2型糖尿病，特別是老年患者、對磺酰脲類過敏者等。第18頁,共25頁,2024年2月25日，星期天降糖藥之二——雙胍類苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍（降糖片）1、藥理作用：降血糖（注意與磺酰脲類的區(qū)別）特點：對正常人血糖無影響，糖尿病人血糖明顯降低（由于其降糖機(jī)制不是通過刺激胰島素分泌），不刺激食欲，不引起低血糖機(jī)制：①增加組織對G的攝取利用（無氧酵解）；②減少胃腸道吸收葡萄糖；③抑制肝糖原輸出及糖原異生；④提高組織對胰島素的敏感性⑤抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物等二甲雙胍可降低LDL，VLDL2、適應(yīng)癥：2型糖尿病，尤適宜于肥胖及飲食運動療法無效者第19頁,共25頁,2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)消化道反應(yīng)

乳酸血癥：多見于苯乙雙胍干擾V.B12的吸收第20頁,共25頁,2024年2月25日，星期天降糖藥之三——α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose）

作用機(jī)制：競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減少淀粉、糊精、雙糖在小腸的吸收。降糖特點：可降低正常和糖尿病人餐后高血糖。不刺激胰島素分泌，故不導(dǎo)致低血糖。適應(yīng)癥：1型、2型糖尿病?？蓡斡糜诶夏瓴∪嘶虿秃蟾哐腔颊摺？蓡斡没蚺c其他降糖藥合用。禁忌癥：慢性胃腸功能紊亂者、妊娠及哺乳婦女第21頁,共25頁,2024年2月25日，星期天降糖藥之四——胰島素增敏藥代表藥物：吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮藥理作用1、改善胰島素抵抗性，增加對胰島素的敏感性2、改善脂肪代謝3、防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥4、改善胰島B細(xì)胞功能此類藥物通過激活核過氧化物酶增殖體受體γ（PPARγ），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。作用的發(fā)揮需要胰島素的存在。第22頁,共25頁,2024年2月25日，星期天胰島素增敏藥的臨床應(yīng)用與胰島素或其它口服降血糖藥合用治療胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病第23頁,共25頁,2024年2月25日，星期天總結(jié)胰島素: