藥物對機體的作用藥效學(xué)

關(guān)于藥物對機體的作用藥效學(xué)1.藥物作用：是指藥物與機體細(xì)胞間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機制。2.藥物效應(yīng)（宏觀）：是藥物引起機體器官原有機能的改變，指藥物作用的結(jié)果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻M-R，而其效應(yīng)則是擴瞳。第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（一）藥物作用的方式按藥物作用部位分：

1.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。

第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(二)對因治療和對癥治療按用藥目的分：1.對因治療（治本）：消除致病因子，如化療藥物殺滅病原微生物以控制感染性疾病。2.對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（三）藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機體原有生理生化功能水平。興奮（亢進(jìn)）/抑制(麻痹)咖啡因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；酒和苯二氮卓類及巴比妥類都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥。第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達(dá)到治療目的作用。（3）補充不足（補充治療）:補充機體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有的專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如nicotine與a4β2-nAchR和a7-nAchR結(jié)合，而對其他受體影響不大。第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天特點：2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構(gòu)、機體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異；（2）機體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性。第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（三）藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應(yīng)預(yù)防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。1、防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用

治療作用：藥物針對治療疾病的需要所發(fā)生的作用。第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對因治療（治本）：消除致病因子②對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天三、藥物的不良反應(yīng)1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、不良反應(yīng)的種類

不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)，稱之。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM（慶大霉素）引起的耳聾。第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥物依賴性等。第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（一）副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范疇。特點：反應(yīng)比副作用大，對人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（三）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）（過敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。

產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天特點：（1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（五）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。（四）后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類。第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（六）.藥物依賴性（drugdependence）

：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致病）預(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物量效關(guān)系一、量效關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。（一）藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。

第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。

6.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。

7.致死量（lethaldose）:

導(dǎo)致死亡的劑量。

第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標(biāo)本以陽性率表示。（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。此時增加劑量，效應(yīng)不再增強。

強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。（1）強度（效價）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價成反比。第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天利尿藥的作用強度及效能比較10000.10.3131030100300劑量(mg)200050100150環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪返回200050100150第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（4）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)藥物的作用機制

一、藥物作用的受體機制（一）受體的概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2.受點：受體某個部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點。3.配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（二）受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（三）受體與藥物結(jié)合（受體動力學(xué)）

多數(shù)藥物與受體上的受點結(jié)合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。

第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類型：（2）部分激動藥：既有較強的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性藥物。第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。①競爭性拮抗藥:可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。使激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天②非競爭性拮抗藥：與激動藥并用，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合是多不可逆。第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（四）受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2．受體增敏(受體的上調(diào)

):指長期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr（麻黃堿），產(chǎn)生耐受性。

第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（五）跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列幾種：

第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1、配體門控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-乙酰膽堿受體（乙酰膽堿可引起N膽堿受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子流入細(xì)胞內(nèi)，從而使運動終板去極化，產(chǎn)生動作電位，骨骼肌收縮）。興奮型氨基酸（谷氨酸、甘氨酸）受體、γ-氨基丁酸受體。第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2、G-蛋白（GPr

）（鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白）偶聯(lián)受體

是由一大類通過G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體需要Gpr的介導(dǎo)其細(xì)胞作用，如M乙酰膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、5-羥色胺受體和前列腺素受體等。這類受體均需要通過第二信使才能始動級聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3、酪氨酸激酶受體是一種跨膜糖蛋白。當(dāng)該受體被激動后，能促進(jìn)酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶，引起一系列細(xì)胞內(nèi)信息傳遞，增加蛋白合成，產(chǎn)生細(xì)胞的生長分化等效應(yīng)。如：胰島素樣生長因子、血小板生長因子等的受體。4、細(xì)胞內(nèi)受體腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、甲狀腺素都是非極性分子，因此可以自由透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，從而直接與細(xì)胞內(nèi)的受體發(fā)生反應(yīng)，傳遞信息。。第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（六）藥物作用與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下幾類：

第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1，配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)配體細(xì)胞膜配體效應(yīng)基因表達(dá)效應(yīng)基因表達(dá)皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺素等細(xì)胞漿細(xì)胞核第48頁,共