PDA TR69生物負荷及生物膜在藥物生產(chǎn)中的管理-2015（中文）

在制藥行業(yè)，美國FDA審計中微生物控制問題被頻繁提出，而且已經(jīng)導(dǎo)致藥品召回和短缺(1)。回顧美國從2004年至2011年間超過600例微生物引起的無菌或非無菌產(chǎn)品的召回，大多數(shù)是由于“缺乏無菌保證”所導(dǎo)致，這表明產(chǎn)品或包裝存在潛在問題，或者生產(chǎn)過程不能用文件證明產(chǎn)品是在一個可控水平下生產(chǎn)的(2)。包括生產(chǎn)環(huán)境、不良程序、經(jīng)驗以及無菌藥品生產(chǎn)過程的中間控制和不良的環(huán)境監(jiān)測程序都是頻繁的審計項目。持久的生物負荷和生物膜污染物牽扯到至少一個主要的導(dǎo)致注射用藥短缺召回(1)。生物負荷、基礎(chǔ)生物膜的管理，在藥物生產(chǎn)過程中是質(zhì)量體系的一個主要的焦點。然而，盡管在生物負荷污染物控制上付出了重大努力，在生產(chǎn)過程中生物負荷依然是一個拖累產(chǎn)品質(zhì)量以及不利控制結(jié)果的重要原因。對于生物負荷控制面臨持久挑戰(zhàn)的原因包括生產(chǎn)過程支持微生物生長，使用非無菌來源物料以及人員接觸。微生物在嚴酷的環(huán)境下(如：暴露在化學(xué)滅菌劑、消毒劑、高剪切力和壓力下)也常常有非?；钴S的生存能力，這使得這項挑戰(zhàn)更加復(fù)雜。在流體處理系統(tǒng)中對于很多微生物，復(fù)合物的形成、附著的菌落(生物膜)是一個通用的策略，而且對它們的檢測和控制是一項重大的挑戰(zhàn)。微生物在生物膜內(nèi)生長，連同存在于多相環(huán)境中的浮游細胞，包括流體處理系統(tǒng)中的生物負荷。在20世紀下半葉，在對于各種環(huán)境中微生物的生長有了一個基本的變化。過去對生物負荷的通?？捶ㄊ撬怯瑟毩⒌母∮紊矬w組成的。浮游模型一直是大多數(shù)當時生物負荷管理策略的基礎(chǔ)，幾乎所有商業(yè)生物負荷檢測系統(tǒng)都是基于浮游細胞的檢測。然而，在過去的三十年，種種跡象表明生物膜才是微生物生長真正的首選模式(3-5),在一些給定的環(huán)境級所以在所有生物負荷預(yù)防和控制活動中，致力于對生物膜的檢測和控制的有效策略和技術(shù)的發(fā)展上有了更多的需求。微生物特別是生物膜控制對于醫(yī)療設(shè)備和制藥行業(yè)而言仍然是一個主要的挑戰(zhàn)。同樣的，在醫(yī)院以及其他醫(yī)療保健機構(gòu)，對于生物膜引起的感染的檢測和控制也存在知識空白。1.1適用范圍及目的一個綜合的生物負荷管理程序包括基于當前微生物生長和適應(yīng)性的科學(xué)知識的預(yù)防和控制生物膜的策略。本技術(shù)報告介紹當前對于藥物生產(chǎn)系統(tǒng)中生物負荷的原因和控制的科學(xué)理解，特別是流體處理系統(tǒng)中的生物膜。本報告的適用范圍包括藥物和生物制藥過程但不包括最終的無菌及滅菌灌裝操作。由于生物負荷管理所面臨的巨大挑戰(zhàn)，培養(yǎng)生物負荷及生物膜相關(guān)科學(xué)的工程師、科學(xué)家以及管理者是非常重要的?！つ壳皩τ谏镓摵杉吧锬た茖W(xué)基本原理理解的概述·生物負荷預(yù)防及控制的廣泛設(shè)計原則·生物負荷及生物膜的操作預(yù)防實用指南·當前致力于生物膜的生物負荷檢測方法論和測量技術(shù)的回顧·生物負荷及生物膜污染的糾正策略3.0生物負荷及生物膜的概述3.1生物負荷生成微生物在最初進入和在表面(如生物膜)生長后或進入藥物的多相內(nèi)之后，可能進入和繁殖。除非該多相環(huán)境有利于微生物生長(如：含有機碳的緩沖溶液),否則可檢測的浮游—主要是細菌——依附于聚合物、復(fù)合材料、金屬表面，產(chǎn)生胞外聚合菌生物膜(如圖3.1-1)是各種工業(yè)系統(tǒng)包括制藥用水和其他生物科技工業(yè)中用到的流體處圖3.1-1316不銹鋼上的細菌生物膜(圖中右下角黑色標記長度為1微米)在與流體的接觸中固著和依附在表面是生物膜的特點。樣可以顯現(xiàn)出生物膜特征。生物膜可以在任由于它們的尺寸(大約1微米)而且捕獲負電荷，溶液中的細菌擔(dān)當起膠體顆粒的角色。它們的理化反應(yīng)很像黏土顆粒，不同的是它們帶有導(dǎo)向行為(21)。細菌(及真菌)產(chǎn)生胞聚合物調(diào)解金屬粘合物給不穩(wěn)定細胞結(jié)構(gòu)(如：硫氫基)一些保護，使其免受重金屬原本毒生物膜在絕對潔凈表面(也就是一個沒有任何有機和無機污染物的表面)的發(fā)展通過以3、表面分配(也作為聚集被提及);換，或作為浮游生物負荷從表面分離(如圖3.1-2)。這些吸附和解吸附過程是無法預(yù)料的吸附吸附生長分離圖3.1-2生物膜的形成與繁殖在制藥流體處理系統(tǒng)中，細菌是最普遍的生物負荷類型。它們微小的尺寸和在材料上形上仍然是一個挑戰(zhàn)(23-25)。多數(shù)微生物的化學(xué)性質(zhì)影響最初的吸附提供可逆的吸附與分離的微弱結(jié)合力，然而形成一些微生物開始將基質(zhì)礦物化，將其一部分變成更堅硬的(拉伸強度)材質(zhì)。這個過程的一個經(jīng)典例子就是通過牙生物膜血小板的形成(26)。這種現(xiàn)象在其他行業(yè)生產(chǎn)環(huán)境除了基質(zhì)的粘度和機械性能之外，生物膜微生物可以以基質(zhì)作為屏障和存儲單元。屏障方面提供兩種益處：1)保護：通過降低進入深層細胞的有效濃度來影響處理的功效；2)分泌活性酶(如：溶解酵素)進入基質(zhì)來影響化學(xué)物質(zhì)的功能(如：過氧化物)?；瘜W(xué)試劑(如：重金屬