醋酸格拉替雷注射液-臨床用藥解讀

醋酸格拉替雷注射液12345藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性te

oa目錄2通用名稱醋酸格拉替雷注射液1注冊規(guī)格（1）

1ml:40mg;

（2）

1ml:20mg用法用量本品僅供皮下注射給藥，請勿靜脈給藥。給藥方案取

決于選擇的產(chǎn)品規(guī)格。推薦劑量為：醋酸格拉替雷1ml：

40mg規(guī)格：每周三次，間隔至少48小時。

醋

酸格拉替雷1ml：

20mg規(guī)格：每日一次。中國大陸首次獲批上

市時間2023年6月21日全球首個上市國家/

地區(qū)以及上市時間美國；1996年12月20日是否為OTC藥品否目前大陸同通用名藥

品的上市情況無?

本品是由四種天然氨基酸組成的合成多肽的醋酸鹽。該混合物在抗原性方面與神經(jīng)髓鞘的成分——髓鞘堿性蛋白相似?

多發(fā)性硬化已被列入《第一批罕見病目錄》

，

患病率約2.44/100,0002

，總患病人數(shù)約3萬

人，

DMT藥物治療比例僅約為18%3適應(yīng)癥本品適用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化（MS）成人患者，包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化

醋酸格拉替雷注射液

基本信息（1/2）安全性有效性藥品基本信息與疾病情況縮寫：

MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；

DMT

，disease-modifyingtherapy，疾病修正治療來源：

1.醋酸格拉替雷注射液藥品說明書；

2.XuL.,etal.

EurJ

Neurol.2021;

3.《中國多發(fā)性硬化患者健康洞察藍皮書暨2021版中國多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報告》創(chuàng)新性公平性3

企業(yè)建議參照品:適應(yīng)癥完全一致為我國目前臨床應(yīng)用最廣泛的DMT藥物2,6為目前在售最早獲批的產(chǎn)品，在國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗最豐富安全性-妊娠人群：本品是中國指南唯一推薦應(yīng)用于妊娠期患者的DMT藥物。

特立氟胺存在致畸風險，且停用后自然洗脫期超過8個月7安全性-整體人群：一項薈萃研究顯示8

，本品整體不良反應(yīng)事件發(fā)生風險低于特立氟胺。特立氟胺由于肝毒性，受到美國FDA和中國CDE

“黑框警告”有效性：無頭對頭研究。

本品具有長期療效和安全性數(shù)據(jù)（27年）

9

，是全球應(yīng)用最廣泛、臨床使用時間最長的DMT藥物經(jīng)濟性：本品相比特立氟胺具有價格優(yōu)勢

醫(yī)保目錄內(nèi)DMT藥物未滿足的治療需求

所有藥物均不建議在妊娠和哺乳期使用1

MS患者中約70%為女性患者，其中超60%處于育齡期2,3。35%的患者4表示疾病及治療嚴重影響其生育計劃。部分患者還會因生育計劃放棄治療，

增加疾病進展風險

目錄內(nèi)DMT藥物均具有不同程度的生殖毒性。女性意外妊娠率高達40%5

，一旦意外懷孕會造成胎兒的藥物暴露風險。已接受治療的患者妊娠前需停藥并需要洗脫

產(chǎn)后患者還需在哺乳與重啟治療之間艱難選擇，治療和安全性較難兼顧

目錄內(nèi)藥物不能滿足患者對安全性的更高要求

目錄內(nèi)DMT藥物均有免疫抑制作用，長期使用可能增加機會性感染和惡性腫瘤的風險，甚至可引起免疫抑制相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)（如PML風險等）

，還存在肝損傷或心臟安全方面的風險，及特殊病生理人群禁忌癥

目錄內(nèi)DMT藥物均需在用藥前及用藥期間進行安全性監(jiān)測

醋酸格拉替雷注射液

基本信息（2/2）安全性有效性創(chuàng)新性公平性多發(fā)性硬化（MS）高發(fā)于育齡期女性，但國內(nèi)尚無適合妊娠期和哺乳期患者的安全藥物，本品填補了該人群的治療空白簡稱：

DMT,

Disease-modifyingtherapy,疾病修正治療.PML,

Progressivemultifocalleukoencephalopathy,進行性多灶性白質(zhì)腦病.來源：

1.《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識》（2018版）;2.《中國多發(fā)性硬化患者健康洞察藍皮書暨2021版中國多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報告》;3.Xu

L.,etal.

EurJ

Neurol.2021;

4.

Bonavita

S,

et

al.

Front

Neurol.

2021;

5.Sandberg-WollheimM,etal.

InternationalJournalof

MSCare.2018;

6.

IQVIA

MIDAS數(shù)據(jù)庫；7.特立氟胺片藥品說明書.8.Zagmutt

FJ,et

al.

InternationalJournalof

Neuroscience.2015;

9.

FordCC,

et

al.

Mult

Scler.2022.醋酸格拉替雷與參照藥相比的優(yōu)勢特立氟胺片te

oa3214藥品上市后，中國、美國及歐洲等沒有任何國家/地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的安全性警告，

黑框警

告和撤市信息。

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性（1/3）有效性創(chuàng)新性公平性作為全球最廣泛使用的、最安全的MS

DMT藥物，

27年長期隨訪未出現(xiàn)說明書收載

外的安全問題JohnsonOLE研究結(jié)果顯示:?

隨訪27年

，未出現(xiàn)說明書收載外的安全問題2?隨訪15年的數(shù)據(jù)顯示，無明顯時間依賴性不良反應(yīng)，未觀察到血液學、肝腎功能障礙、免疫抑制、惡性腫瘤、或其他自身免疫性疾病發(fā)生的證據(jù)3不良反應(yīng)醋酸格拉替雷（n=943）發(fā)生率%安慰劑（n=461）

發(fā)生率%注射部位紅斑222鼻咽炎119注射部位疼痛102呼吸道病毒感染32說明書收載的安全性信息上市后長期安全性研究結(jié)果醋酸格拉替雷最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，不良反應(yīng)的嚴重程度通常為輕度1不良反應(yīng)監(jiān)測縮寫：MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；DMT

，disease-modifyingtherapy,疾病修正治療來源：

1.醋酸格拉替雷注射液說明書；

2.FordCC,etal.

Mult

Scler.2022；3.

FordCC,et

al.

Mult

Scler.2010.5醋酸格拉替雷B級在動物模型中沒有觀察到與該藥物相關(guān)的變化。孕婦人群研究報告了與一般人群中相似的胎兒畸形率

，證明了該藥物的安全性富馬酸二甲酯C級在動物中，在妊娠期和哺乳期按臨床相關(guān)劑量服用富馬酸二甲酯時，觀察到其對后代存活、生長、性成熟和神經(jīng)行為功能產(chǎn)生不良影響芬戈莫德/西尼莫德C級動物研究表明存在生殖毒性，包括流產(chǎn)和器官缺損，主要為持續(xù)性動脈干和室間隔缺損，且致畸作用發(fā)生的劑量低于人體推薦劑量奧法妥木單抗C級根據(jù)動物研究的結(jié)果，奧法妥木單抗可能會穿過胎盤屏障并導致胎兒B細胞耗竭特立氟胺X由于對胎兒存在潛在危害，因此已懷孕女性及未使用有效避孕措施的育齡女性禁用特立氟胺片妊娠期：說明書1載明，目前關(guān)于孕婦的數(shù)據(jù)表明，本品無畸形或胎兒/新生兒毒性。動物試驗未顯示生殖毒性?？倲?shù)近一萬人的兩項藥物警戒數(shù)據(jù)研究2,3顯示，

妊娠期暴露于醋酸格拉替雷的活產(chǎn)胎兒中，先天畸形的發(fā)生率低于一般人群。另一項德國前瞻性研究4顯示，妊娠早期暴露于本品不會增加自然流產(chǎn)和早產(chǎn)的風險哺乳期：說明書1載明，本品可在哺乳期使用備孕期：無需洗脫、換藥5

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性（2/3）有效性創(chuàng)新性公平性特殊人群適用：指南推薦，目前國內(nèi)唯一可用于妊娠、備孕和哺乳期女性的DMT藥

物中國唯一被中國MS指南推薦用于孕婦的多發(fā)性硬化疾病緩解期藥物歐洲應(yīng)告知所有具有生育潛力的女性，

除本品外，

DMT藥物在妊娠期的使用均未獲批英國目前只有原研醋酸格拉替雷獲批可用于妊娠期美國本品被FDA唯一B級推薦，

所有其他DMT藥品均進行C級推薦阿根廷醋酸格拉替雷可能是安全的，可以考慮在哺乳期使用備注：

*FDAC類:“風險未排除”，沒有對人類的研究，但潛在的益處可能保證在孕婦中使用該藥，因為在懷孕期間的安全性和對發(fā)育中的胎兒的風險方面的數(shù)據(jù)有限。

B類：“在其他研究中無風險”，要么在動物研究中沒有風險，要么在孕婦對照研究中沒有風險。縮寫：MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；DMT

，disease-modifyingtherapy,疾病修正治療來源：

1.醋酸格拉替雷說明書；2.Sandberg-WollheimM,etal.

IntJ

MSCare.

2018；3.Kaplan

S,

et

al.

Drug

Saf.

2022.；4.

Herbstritt

S,

et

al.

Mult

Scler.2016;22(6)810-816；5.

Ford

CC,

et

al.The

Consortium

of

MultipleSclerosisCenters.2019國內(nèi)外權(quán)威指南國內(nèi)獲批的、

FDA妊娠分級中唯一B級推薦的DMT藥物*6芬戈莫德10個禁忌癥，主要在免疫缺陷、肝損傷、

腫瘤和心臟方面有問題的病人水痘病毒IgG/首次心電圖/首次心率與血壓/首次前黃斑水腫/CBC/LFT西尼莫德心臟疾病患者淋巴細胞計數(shù)/LFT/血壓/視力/皮膚癌篩查奧法妥木單抗活動性HBV感染、PML的患者定量血清免疫球蛋白/PML/感染風險/治療前HBV富馬酸二甲酯禁用于已知對原、輔料具有超敏反應(yīng)的患者,反應(yīng)包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫。治療前淋巴細胞計數(shù)/LFT/CBC/血清肌酐

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性（3/3）有效性創(chuàng)新性公平性所有人群適用，無禁忌癥，可用于有心臟和肝臟等基礎(chǔ)疾病的患者無需肝功能

篩查無需感染篩查無心臟安全性

方面不良反應(yīng)無潛在PML風險無生殖毒性禁忌癥一般人群主要監(jiān)測項目醋酸格拉替雷無（除對本品活性成分或甘露醇過敏的患者禁用）無需監(jiān)測縮寫，

PML

，progressivemultifocalleukoencephalopathy,進行性多灶性白質(zhì)腦病；

CBC

，completebloodcount

，全血細胞計數(shù)；LFT

，liverfunctiontest，肝功能檢查；ALT

，alaninetransaminase，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；

TB

，tuberculosis，肺結(jié)核；

HBV

，hepatitisBvirus，乙肝病毒來源：各產(chǎn)品說明書黑框警告：肝毒性和致畸性；禁忌癥：有

重度肝損傷；懷孕女性和未使用有效避孕措施的育齡女性可能導致胎兒危害妊娠風險/ALT/LFT/TB測

試藥品名稱特立氟胺7

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性有效性（1/2）創(chuàng)新性公平性長達27年拓展試驗等臨床證據(jù)證實，本品療效全面：

1.降低復發(fā)率2.延緩殘疾進展

3.減少MRI病灶數(shù)4.減少腦容量丟失0-5年腦容量變化（

%）低劑量干擾素β-3.21

-2.62

-2.27-4.75

P=0.0036*

P<0.0001*釓增強病灶數(shù)的校正平均值7.006.005.004.003.002.001.000.005.66-65.66%1.94第-8、

-4、

0周

第28、

32、

36周備注：

*

，有統(tǒng)計學差異縮寫：

MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；

MRI

，magneticresonanceimaging，磁共振成像；

CDP

，confirmeddisabilityprogression，確認的疾病進展來源：

1.YamamuraT,etal.Clinicaland

ExperimentalNeuroimmunology.2017;

2.

FordC

et

al.

Poster

P656

presentedat

ECTRIMS,

September

11-13,

2019;

3.

FordC,

et

al.

Multiple

Sclerosis.

2010;

4.

Khan

O,

et

al.Journalofthe

NeurologicalSciences.2012調(diào)整后的平均年復發(fā)率0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.05年

10年

15年

20年

25年

27年?亞裔人群臨床試驗1

：經(jīng)52周隨訪，與基線相比，本品可顯著降低亞裔患者年復發(fā)率達42%?27年拓展試驗2

：患者年復發(fā)率在第10~25年仍能保持相對穩(wěn)定?

27年拓展試驗2

：本品可有

效延緩患者發(fā)生6個月確認

的殘疾進展（CDP），

中位時間可長達9.8年1.顯著降低年復發(fā)率且長期穩(wěn)定2.持續(xù)延緩殘疾進展4.有效減少腦容量丟失3.明顯減少MRI病灶數(shù)82%?經(jīng)本品治療15年，可獨立

行走的患者比例達82%3?一項隨訪5年的回顧性隊列研究4

：使用本品可有效減少患?亞裔人群臨床試驗1：

MRI病灶數(shù)減少65.66%者腦容量丟失量高劑量干擾素β醋酸格拉替雷未治療81234中東MENACTRIMS指南6英國NICE指引7中華醫(yī)學會的中國專家共識

（2018版）

8歐洲ECTRIMS/EAN指南9七款DMT藥物被批準用于復發(fā)型MS一線治療，包括醋酸格拉替雷作為一線藥物，多數(shù)患者在轉(zhuǎn)換其他治療方案前會先使用醋酸格拉替雷未獲批即被《中國專家共識》收錄，

并唯一可用于孕婦醋酸格拉替雷為活動性復發(fā)型MS患者的治療藥物之一建議對于患有臨床孤立綜合征（CIS）且磁共振成像顯示疑似MS病變但不符合MS診斷標準的患者，提供干擾素或

醋酸格拉替雷治療（強推薦）?全球III期隨機雙盲試驗1：

3年隨訪，本品顯著降低臨床孤立綜合征患者轉(zhuǎn)化為臨床確診的MS風險達45%，有效延遲轉(zhuǎn)化時間CDMS患者

(%)減低45%P<0.001*醋酸格拉替雷

（n=243）天數(shù)疲勞、認知障礙、痙攣是影響MS患者生活質(zhì)量的主要癥狀，發(fā)生率分別高達96%、81%及91%2?

改善疲勞：疲勞評分顯著降低25%3?

改善認知功能：認知障礙的患者比例顯著下降32%4?改善痙攣：

痙攣顯著改善

(痙攣頻率、肌肉緊張度、疼痛等)5縮寫：

MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；

DMT

，disease-modifyingtherapy，疾病修正治療；

CDMS

，clinicallydefinitemultiplesclerosis，臨床確診的多發(fā)性硬化來源：

1.ComiG,etal.

Lancet.2009;

2.

Fernándezó,etal.

Frontiersin

Neurology.2020；3.

Meca-LallanaJ,et

al.

European

Neurology.2016;

4.

Cinar

BP,

et

al.

Neurol

Sci.

2017;

5.

Meca-LallanaJE,et

al.Journal

ofthe

NeurologicalSciences.2012；6.Yamount

B,etal.

MultipleSclerosisandrelateddisorders.2019;

7.

NICE.Technologyappraisal

guidance

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2018;

8.

中國免疫學會神經(jīng)免疫分會.

中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志.2018;

9.

Montalban,X,etal.

MultipleSclerosisJournal.2018;

10.

FordCC,etal.

The

Consortium

of

Multiple

Sclerosis

Centers.

2019;本品可延緩早期患者疾病轉(zhuǎn)化、提高生存質(zhì)量，并獲國內(nèi)外權(quán)威指南一線推薦醋酸格拉替雷已在全球50多個國家獲批上市

國內(nèi)外權(quán)威指南有效性推薦

降低早期患者疾病轉(zhuǎn)化風險達提升患者生活質(zhì)量醋酸格拉替雷注射液有效性（2/2）te

oa安慰劑

（n=238）基本信息創(chuàng)新性安全性公平性45%42319機制示意圖外周中樞本品神經(jīng)營養(yǎng)

因子神經(jīng)保護

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性“外周/中樞免疫調(diào)節(jié)”,

“獨特抗炎機制”,

“神經(jīng)保護”的三重作用?外周調(diào)節(jié)（下調(diào)IFN、增加Th2細胞和調(diào)節(jié)Treg分

化）?

中樞調(diào)節(jié)（誘導外周Th2細胞穿過血腦屏障發(fā)揮作

用）?

增加神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，

產(chǎn)生神經(jīng)保護和髓鞘再生作用?

抑制髓鞘降解，促進髓鞘修復?

通過抗炎作用保護髓鞘和神經(jīng)元?

作用于先天性免疫細胞，進而調(diào)節(jié)B細胞和T細胞的適應(yīng)性功能，其誘導和活化醋酸格拉替雷特異抑制性T細胞

，下調(diào)

Th1促炎細胞因子，

上

調(diào)Th2抗炎細胞因子，發(fā)揮抗炎作用，

但不降低外周淋巴細胞數(shù)量。3縮寫：MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化來源：

1.BabaesfahaniA,etal.Glatiramer.2022Apr

11.

Bookshelf

ID:

NBK541007.

2.

Prod‘hommeT,et

al.

Cold

Spring

Harb

Perspect

Med.

2019.3.

歐洲產(chǎn)品說明書通過多重神經(jīng)保護作用，改善疲勞、認知、痙攣等癥狀通過抗炎作用，有效減少疾病復發(fā)，延緩殘疾進展，改善腦萎縮患者獲益：療效和安全性兼顧外周、中樞免疫調(diào)節(jié)作用1,2安全可控的抗炎作用