醋酸格拉替雷注射液-臨床用藥解讀

醋酸格拉替雷注射液12345藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性te

oa目錄2通用名稱醋酸格拉替雷注射液1注冊(cè)規(guī)格（1）

1ml:40mg;

（2）

1ml:20mg用法用量本品僅供皮下注射給藥，請(qǐng)勿靜脈給藥。給藥方案取

決于選擇的產(chǎn)品規(guī)格。推薦劑量為：醋酸格拉替雷1ml：

40mg規(guī)格：每周三次，間隔至少48小時(shí)。

醋

酸格拉替雷1ml：

20mg規(guī)格：每日一次。中國(guó)大陸首次獲批上

市時(shí)間2023年6月21日全球首個(gè)上市國(guó)家/

地區(qū)以及上市時(shí)間美國(guó)；1996年12月20日是否為OTC藥品否目前大陸同通用名藥

品的上市情況無?

本品是由四種天然氨基酸組成的合成多肽的醋酸鹽。該混合物在抗原性方面與神經(jīng)髓鞘的成分——髓鞘堿性蛋白相似?

多發(fā)性硬化已被列入《第一批罕見病目錄》

，

患病率約2.44/100,0002

，總患病人數(shù)約3萬

人，

DMT藥物治療比例僅約為18%3適應(yīng)癥本品適用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（MS）成人患者，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化

醋酸格拉替雷注射液

基本信息（1/2）安全性有效性藥品基本信息與疾病情況縮寫：

MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；

DMT

，disease-modifyingtherapy，疾病修正治療來源：

1.醋酸格拉替雷注射液藥品說明書；

2.XuL.,etal.

EurJ

Neurol.2021;

3.《中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨2021版中國(guó)多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告》創(chuàng)新性公平性3

企業(yè)建議參照品:適應(yīng)癥完全一致為我國(guó)目前臨床應(yīng)用最廣泛的DMT藥物2,6為目前在售最早獲批的產(chǎn)品，在國(guó)內(nèi)臨床使用經(jīng)驗(yàn)最豐富安全性-妊娠人群：本品是中國(guó)指南唯一推薦應(yīng)用于妊娠期患者的DMT藥物。

特立氟胺存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，且停用后自然洗脫期超過8個(gè)月7安全性-整體人群：一項(xiàng)薈萃研究顯示8

，本品整體不良反應(yīng)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于特立氟胺。特立氟胺由于肝毒性，受到美國(guó)FDA和中國(guó)CDE

“黑框警告”有效性：無頭對(duì)頭研究。

本品具有長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)（27年）

9

，是全球應(yīng)用最廣泛、臨床使用時(shí)間最長(zhǎng)的DMT藥物經(jīng)濟(jì)性：本品相比特立氟胺具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)

醫(yī)保目錄內(nèi)DMT藥物未滿足的治療需求

所有藥物均不建議在妊娠和哺乳期使用1

MS患者中約70%為女性患者，其中超60%處于育齡期2,3。35%的患者4表示疾病及治療嚴(yán)重影響其生育計(jì)劃。部分患者還會(huì)因生育計(jì)劃放棄治療，

增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

目錄內(nèi)DMT藥物均具有不同程度的生殖毒性。女性意外妊娠率高達(dá)40%5

，一旦意外懷孕會(huì)造成胎兒的藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)。已接受治療的患者妊娠前需停藥并需要洗脫

產(chǎn)后患者還需在哺乳與重啟治療之間艱難選擇，治療和安全性較難兼顧

目錄內(nèi)藥物不能滿足患者對(duì)安全性的更高要求

目錄內(nèi)DMT藥物均有免疫抑制作用，長(zhǎng)期使用可能增加機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可引起免疫抑制相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如PML風(fēng)險(xiǎn)等）

，還存在肝損傷或心臟安全方面的風(fēng)險(xiǎn)，及特殊病生理人群禁忌癥

目錄內(nèi)DMT藥物均需在用藥前及用藥期間進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)

醋酸格拉替雷注射液

基本信息（2/2）安全性有效性創(chuàng)新性公平性多發(fā)性硬化（MS）高發(fā)于育齡期女性，但國(guó)內(nèi)尚無適合妊娠期和哺乳期患者的安全藥物，本品填補(bǔ)了該人群的治療空白簡(jiǎn)稱：

DMT,

Disease-modifyingtherapy,疾病修正治療.PML,

Progressivemultifocalleukoencephalopathy,進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病.來源：

1.《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》（2018版）;2.《中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨2021版中國(guó)多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告》;3.Xu

L.,etal.

EurJ

Neurol.2021;

4.

Bonavita

S,

et

al.

Front

Neurol.

2021;

5.Sandberg-WollheimM,etal.

InternationalJournalof

MSCare.2018;

6.

IQVIA

MIDAS數(shù)據(jù)庫；7.特立氟胺片藥品說明書.8.Zagmutt

FJ,et

al.

InternationalJournalof

Neuroscience.2015;

9.

FordCC,

et

al.

Mult

Scler.2022.醋酸格拉替雷與參照藥相比的優(yōu)勢(shì)特立氟胺片te

oa3214藥品上市后，中國(guó)、美國(guó)及歐洲等沒有任何國(guó)家/地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的安全性警告，

黑框警

告和撤市信息。

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性（1/3）有效性創(chuàng)新性公平性作為全球最廣泛使用的、最安全的MS

DMT藥物，

27年長(zhǎng)期隨訪未出現(xiàn)說明書收載

外的安全問題JohnsonOLE研究結(jié)果顯示:?

隨訪27年

，未出現(xiàn)說明書收載外的安全問題2?隨訪15年的數(shù)據(jù)顯示，無明顯時(shí)間依賴性不良反應(yīng)，未觀察到血液學(xué)、肝腎功能障礙、免疫抑制、惡性腫瘤、或其他自身免疫性疾病發(fā)生的證據(jù)3不良反應(yīng)醋酸格拉替雷（n=943）發(fā)生率%安慰劑（n=461）

發(fā)生率%注射部位紅斑222鼻咽炎119注射部位疼痛102呼吸道病毒感染32說明書收載的安全性信息上市后長(zhǎng)期安全性研究結(jié)果醋酸格拉替雷最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常為輕度1不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)縮寫：MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；DMT

，disease-modifyingtherapy,疾病修正治療來源：

1.醋酸格拉替雷注射液說明書；

2.FordCC,etal.

Mult

Scler.2022；3.

FordCC,et

al.

Mult

Scler.2010.5醋酸格拉替雷B級(jí)在動(dòng)物模型中沒有觀察到與該藥物相關(guān)的變化。孕婦人群研究報(bào)告了與一般人群中相似的胎兒畸形率

，證明了該藥物的安全性富馬酸二甲酯C級(jí)在動(dòng)物中，在妊娠期和哺乳期按臨床相關(guān)劑量服用富馬酸二甲酯時(shí)，觀察到其對(duì)后代存活、生長(zhǎng)、性成熟和神經(jīng)行為功能產(chǎn)生不良影響芬戈莫德/西尼莫德C級(jí)動(dòng)物研究表明存在生殖毒性，包括流產(chǎn)和器官缺損，主要為持續(xù)性動(dòng)脈干和室間隔缺損，且致畸作用發(fā)生的劑量低于人體推薦劑量奧法妥木單抗C級(jí)根據(jù)動(dòng)物研究的結(jié)果，奧法妥木單抗可能會(huì)穿過胎盤屏障并導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞耗竭特立氟胺X由于對(duì)胎兒存在潛在危害，因此已懷孕女性及未使用有效避孕措施的育齡女性禁用特立氟胺片妊娠期：說明書1載明，目前關(guān)于孕婦的數(shù)據(jù)表明，本品無畸形或胎兒/新生兒毒性。動(dòng)物試驗(yàn)未顯示生殖毒性?？倲?shù)近一萬人的兩項(xiàng)藥物警戒數(shù)據(jù)研究2,3顯示，

妊娠期暴露于醋酸格拉替雷的活產(chǎn)胎兒中，先天畸形的發(fā)生率低于一般人群。另一項(xiàng)德國(guó)前瞻性研究4顯示，妊娠早期暴露于本品不會(huì)增加自然流產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)哺乳期：說明書1載明，本品可在哺乳期使用備孕期：無需洗脫、換藥5

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性（2/3）有效性創(chuàng)新性公平性特殊人群適用：指南推薦，目前國(guó)內(nèi)唯一可用于妊娠、備孕和哺乳期女性的DMT藥

物中國(guó)唯一被中國(guó)MS指南推薦用于孕婦的多發(fā)性硬化疾病緩解期藥物歐洲應(yīng)告知所有具有生育潛力的女性，

除本品外，

DMT藥物在妊娠期的使用均未獲批英國(guó)目前只有原研醋酸格拉替雷獲批可用于妊娠期美國(guó)本品被FDA唯一B級(jí)推薦，

所有其他DMT藥品均進(jìn)行C級(jí)推薦阿根廷醋酸格拉替雷可能是安全的，可以考慮在哺乳期使用備注：

*FDAC類:“風(fēng)險(xiǎn)未排除”，沒有對(duì)人類的研究，但潛在的益處可能保證在孕婦中使用該藥，因?yàn)樵趹言衅陂g的安全性和對(duì)發(fā)育中的胎兒的風(fēng)險(xiǎn)方面的數(shù)據(jù)有限。

B類：“在其他研究中無風(fēng)險(xiǎn)”，要么在動(dòng)物研究中沒有風(fēng)險(xiǎn)，要么在孕婦對(duì)照研究中沒有風(fēng)險(xiǎn)。縮寫：MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；DMT

，disease-modifyingtherapy,疾病修正治療來源：

1.醋酸格拉替雷說明書；2.Sandberg-WollheimM,etal.

IntJ

MSCare.

2018；3.Kaplan

S,

et

al.

Drug

Saf.

2022.；4.

Herbstritt

S,

et

al.

Mult

Scler.2016;22(6)810-816；5.

Ford

CC,

et

al.The

Consortium

of

MultipleSclerosisCenters.2019國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南國(guó)內(nèi)獲批的、

FDA妊娠分級(jí)中唯一B級(jí)推薦的DMT藥物*6芬戈莫德10個(gè)禁忌癥，主要在免疫缺陷、肝損傷、

腫瘤和心臟方面有問題的病人水痘病毒IgG/首次心電圖/首次心率與血壓/首次前黃斑水腫/CBC/LFT西尼莫德心臟疾病患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/LFT/血壓/視力/皮膚癌篩查奧法妥木單抗活動(dòng)性HBV感染、PML的患者定量血清免疫球蛋白/PML/感染風(fēng)險(xiǎn)/治療前HBV富馬酸二甲酯禁用于已知對(duì)原、輔料具有超敏反應(yīng)的患者,反應(yīng)包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫。治療前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/LFT/CBC/血清肌酐

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性（3/3）有效性創(chuàng)新性公平性所有人群適用，無禁忌癥，可用于有心臟和肝臟等基礎(chǔ)疾病的患者無需肝功能

篩查無需感染篩查無心臟安全性

方面不良反應(yīng)無潛在PML風(fēng)險(xiǎn)無生殖毒性禁忌癥一般人群主要監(jiān)測(cè)項(xiàng)目醋酸格拉替雷無（除對(duì)本品活性成分或甘露醇過敏的患者禁用）無需監(jiān)測(cè)縮寫，

PML

，progressivemultifocalleukoencephalopathy,進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。?/p>

CBC

，completebloodcount

，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；LFT

，liverfunctiontest，肝功能檢查；ALT

，alaninetransaminase，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；

TB

，tuberculosis，肺結(jié)核；

HBV

，hepatitisBvirus，乙肝病毒來源：各產(chǎn)品說明書黑框警告：肝毒性和致畸性；禁忌癥：有

重度肝損傷；懷孕女性和未使用有效避孕措施的育齡女性可能導(dǎo)致胎兒危害妊娠風(fēng)險(xiǎn)/ALT/LFT/TB測(cè)

試藥品名稱特立氟胺7

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性有效性（1/2）創(chuàng)新性公平性長(zhǎng)達(dá)27年拓展試驗(yàn)等臨床證據(jù)證實(shí)，本品療效全面：

1.降低復(fù)發(fā)率2.延緩殘疾進(jìn)展

3.減少M(fèi)RI病灶數(shù)4.減少腦容量丟失0-5年腦容量變化（

%）低劑量干擾素β-3.21

-2.62

-2.27-4.75

P=0.0036*

P<0.0001*釓增強(qiáng)病灶數(shù)的校正平均值7.006.005.004.003.002.001.000.005.66-65.66%1.94第-8、

-4、

0周

第28、

32、

36周備注：

*

，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異縮寫：

MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；

MRI

，magneticresonanceimaging，磁共振成像；

CDP

，confirmeddisabilityprogression，確認(rèn)的疾病進(jìn)展來源：

1.YamamuraT,etal.Clinicaland

ExperimentalNeuroimmunology.2017;

2.

FordC

et

al.

Poster

P656

presentedat

ECTRIMS,

September

11-13,

2019;

3.

FordC,

et

al.

Multiple

Sclerosis.

2010;

4.

Khan

O,

et

al.Journalofthe

NeurologicalSciences.2012調(diào)整后的平均年復(fù)發(fā)率0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.05年

10年

15年

20年

25年

27年?亞裔人群臨床試驗(yàn)1

：經(jīng)52周隨訪，與基線相比，本品可顯著降低亞裔患者年復(fù)發(fā)率達(dá)42%?27年拓展試驗(yàn)2

：患者年復(fù)發(fā)率在第10~25年仍能保持相對(duì)穩(wěn)定?

27年拓展試驗(yàn)2

：本品可有

效延緩患者發(fā)生6個(gè)月確認(rèn)

的殘疾進(jìn)展（CDP），

中位時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)9.8年1.顯著降低年復(fù)發(fā)率且長(zhǎng)期穩(wěn)定2.持續(xù)延緩殘疾進(jìn)展4.有效減少腦容量丟失3.明顯減少M(fèi)RI病灶數(shù)82%?經(jīng)本品治療15年，可獨(dú)立

行走的患者比例達(dá)82%3?一項(xiàng)隨訪5年的回顧性隊(duì)列研究4

：使用本品可有效減少患?亞裔人群臨床試驗(yàn)1：

MRI病灶數(shù)減少65.66%者腦容量丟失量高劑量干擾素β醋酸格拉替雷未治療81234中東MENACTRIMS指南6英國(guó)NICE指引7中華醫(yī)學(xué)會(huì)的中國(guó)專家共識(shí)

（2018版）

8歐洲ECTRIMS/EAN指南9七款DMT藥物被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型MS一線治療，包括醋酸格拉替雷作為一線藥物，多數(shù)患者在轉(zhuǎn)換其他治療方案前會(huì)先使用醋酸格拉替雷未獲批即被《中國(guó)專家共識(shí)》收錄，

并唯一可用于孕婦醋酸格拉替雷為活動(dòng)性復(fù)發(fā)型MS患者的治療藥物之一建議對(duì)于患有臨床孤立綜合征（CIS）且磁共振成像顯示疑似MS病變但不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，提供干擾素或

醋酸格拉替雷治療（強(qiáng)推薦）?全球III期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)1：

3年隨訪，本品顯著降低臨床孤立綜合征患者轉(zhuǎn)化為臨床確診的MS風(fēng)險(xiǎn)達(dá)45%，有效延遲轉(zhuǎn)化時(shí)間CDMS患者

(%)減低45%P<0.001*醋酸格拉替雷

（n=243）天數(shù)疲勞、認(rèn)知障礙、痙攣是影響MS患者生活質(zhì)量的主要癥狀，發(fā)生率分別高達(dá)96%、81%及91%2?

改善疲勞：疲勞評(píng)分顯著降低25%3?

改善認(rèn)知功能：認(rèn)知障礙的患者比例顯著下降32%4?改善痙攣：

痙攣顯著改善

(痙攣頻率、肌肉緊張度、疼痛等)5縮寫：

MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化；

DMT

，disease-modifyingtherapy，疾病修正治療；

CDMS

，clinicallydefinitemultiplesclerosis，臨床確診的多發(fā)性硬化來源：

1.ComiG,etal.

Lancet.2009;

2.

Fernándezó,etal.

Frontiersin

Neurology.2020；3.

Meca-LallanaJ,et

al.

European

Neurology.2016;

4.

Cinar

BP,

et

al.

Neurol

Sci.

2017;

5.

Meca-LallanaJE,et

al.Journal

ofthe

NeurologicalSciences.2012；6.Yamount

B,etal.

MultipleSclerosisandrelateddisorders.2019;

7.

NICE.Technologyappraisal

guidance

[TA527].

2018;

8.

中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì).

中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志.2018;

9.

Montalban,X,etal.

MultipleSclerosisJournal.2018;

10.

FordCC,etal.

The

Consortium

of

Multiple

Sclerosis

Centers.

2019;本品可延緩早期患者疾病轉(zhuǎn)化、提高生存質(zhì)量，并獲國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一線推薦醋酸格拉替雷已在全球50多個(gè)國(guó)家獲批上市

國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南有效性推薦

降低早期患者疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)提升患者生活質(zhì)量醋酸格拉替雷注射液有效性（2/2）te

oa安慰劑

（n=238）基本信息創(chuàng)新性安全性公平性45%42319機(jī)制示意圖外周中樞本品神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)

因子神經(jīng)保護(hù)

醋酸格拉替雷注射液基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性“外周/中樞免疫調(diào)節(jié)”,

“獨(dú)特抗炎機(jī)制”,

“神經(jīng)保護(hù)”的三重作用?外周調(diào)節(jié)（下調(diào)IFN、增加Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)Treg分

化）?

中樞調(diào)節(jié)（誘導(dǎo)外周Th2細(xì)胞穿過血腦屏障發(fā)揮作

用）?

增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌，

產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)和髓鞘再生作用?

抑制髓鞘降解，促進(jìn)髓鞘修復(fù)?

通過抗炎作用保護(hù)髓鞘和神經(jīng)元?

作用于先天性免疫細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)節(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞的適應(yīng)性功能，其誘導(dǎo)和活化醋酸格拉替雷特異抑制性T細(xì)胞

，下調(diào)

Th1促炎細(xì)胞因子，

上

調(diào)Th2抗炎細(xì)胞因子，發(fā)揮抗炎作用，

但不降低外周淋巴細(xì)胞數(shù)量。3縮寫：MS

，multiplesclerosis，多發(fā)性硬化來源：

1.BabaesfahaniA,etal.Glatiramer.2022Apr

11.

Bookshelf

ID:

NBK541007.

2.

Prod‘hommeT,et

al.

Cold

Spring

Harb

Perspect

Med.

2019.3.

歐洲產(chǎn)品說明書通過多重神經(jīng)保護(hù)作用，改善疲勞、認(rèn)知、痙攣等癥狀通過抗炎作用，有效減少疾病復(fù)發(fā)，延緩殘疾進(jìn)展，改善腦萎縮患者獲益：療效和安全性兼顧外周、中樞免疫調(diào)節(jié)作用1,2安全可控的抗炎作用