達格列凈二甲雙胍緩釋片(I)-臨床用藥解讀

達格列凈二甲雙胍緩釋片目錄0405030102藥品基本信息創(chuàng)新性有效性安全性公平性

獨家原研復(fù)方緩釋制劑，雙一線聯(lián)合，唯一*“

1天1次1片”【通用名】達格列凈二甲雙胍緩釋片(I)【藥品類別】

化學(xué)藥【同通用名上市情況】獨家【注冊規(guī)格】5mg/500mg

，

10mg/1000mg【中國大陸首次上市時間】

2023年6月【是否有專利糾紛】

無【是否OCT藥品】否【全球首個上市國家及時間】

澳大利亞,2014【適應(yīng)癥】

本品配合飲食控制和運動，適用于適合接受達格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。【用法用量】用藥建議（詳見說明書）本品在早晨或晚上隨餐服用，每日一次?！炯膊∏闆r】我國成人2型糖尿病患病率高達11.2%

，患者總數(shù)約為1.298億人2。糖尿病人群發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險約為非糖尿病人群的2.5倍、心血管死亡風(fēng)險為非糖尿病人群的2.1倍3?！緟⒄账幗ㄗh】參照藥建議選擇

“達格列凈、緩釋二甲雙胍”自由聯(lián)合，理由：1.獲批適應(yīng)癥明確適用于適合接受達格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。2.達格列凈和二甲雙胍均在醫(yī)保目錄4

內(nèi)，且在2018版藥品基藥目錄5

內(nèi)。3.二甲雙胍釋緩微粒體親水聚合物遇水形成凝膠6

，凝膠骨架通過擴散/溶蝕緩慢釋放7。原研達格列凈緩慢解離24小時持久作用。*截止2023年6月，達格列凈二甲雙胍緩釋片是中國唯一獲批的SGLT2抑制劑和二甲雙胍緩釋片的固定復(fù)方制劑藥品基本信息1

藥品說明書收載的安全性信息不良反應(yīng)：

重要不良反應(yīng)為乳酸酸中毒、血容量不足、酮癥酸中

毒、尿膿毒癥和腎盂腎炎、與胰島素或胰島素促泌劑合用引起低

血糖、會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）、維生素B12缺乏、生殖器真菌感染。禁忌：

eGFR低于45mL/min/1.73

m2患者、對達格列凈有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史，如速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或血管性水腫，或?qū)}酸二甲雙胍

有超敏反應(yīng)史的患者、急性或慢性代謝性酸中毒患者（包括伴或

不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒

，糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素

治療）禁用本品。撤市記錄：

各國無因安全性問題的撤市記錄

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況綜合藥品安全性研究、上市后使用的安全性經(jīng)驗，以及對現(xiàn)有累

積療效和安全性數(shù)據(jù)的分析，達格列凈二甲雙胍緩釋片在已獲批

不良反應(yīng)與安慰劑基本相似8

，無因安全問題撤市記錄，具有有利的獲益-風(fēng)險特征

較普通片相比，血藥濃度變化更平緩9

，

胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低23%10平均血藥濃度(ng/mL)平均血藥濃度隨時間變化METXR2000mg每日一次2000160012008004000

4

8

12

16

20

24

時間(h)無胃腸道反應(yīng)的患者百分比(%)807060507754基線（二甲雙胍普通片）二甲雙胍緩釋片服用二甲雙胍緩釋劑型77%的患者無胃腸道反應(yīng)

與目錄內(nèi)普通劑型降糖藥安全性方面的主要優(yōu)勢：?二甲雙胍XR與IRCmax無差異(1763ng/mLvs1297;90%CI:1.29-

1.44)，但二甲雙胍XR達峰時間更長，意味著二甲雙胍

XR血藥濃度變化更平緩緩釋二甲雙胍血藥濃度變化更平緩安全性的適應(yīng)癥中具有有利的獲益-風(fēng)險特征。MET

IR

1000mg

每日二次00.00-0.50-1.00-1.50-2.00-2.50(n=203)安慰劑校正后差異-0.54(-0.75,0.33)-1.98

P＜0.0001

P＜0.0001

達格列凈聯(lián)合緩釋二甲雙胍，

7重降糖11

，

降低HbA1c

1.98%12

，效果優(yōu)于單藥-

1.45-

1.44達格列凈聯(lián)合二甲雙胍XR，覆蓋2型糖尿病基礎(chǔ)病理缺陷，直擊7重病因達格列凈聯(lián)合二甲雙胍XR治療24周時HbA1c較基線降低1.98%有效性與基線相比治療24周時HbA1c變化（

%）達格列凈10mg+二甲雙胍XR基線：

9.1%達格列凈10mg+安慰劑基線：

9.03%二甲雙胍XR+安慰劑基線：

9.03%(n=202)(n=216)5降低體重達格列凈聯(lián)合二甲雙胍XR治療24周：較基線可顯著降低體重3.33kg，較二甲雙胍XR單藥額外降低1.97kg12

；治療102周：較二甲雙胍單藥顯著降低體重4.54kg16改善血壓17?達格列凈可改善T2DM合并血壓控制不佳患者的血壓，并在使用常規(guī)降壓藥的基礎(chǔ)上加用達格列凈可進一步降低血壓改善胰島功能18T2DM患者在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用達格列凈2周，

顯著改善胰島素敏感性，改善T2DM患者胰島β細胞功能?

DAPA-DECLARE14:達格列凈降低合并ASCVD或MRF的2型糖尿病患者心血管死亡

或心衰住院風(fēng)險17%，不增加MACE風(fēng)險17%SGLT2i降糖機制13示意圖

39%

?DAPA-CKD15:達格列凈顯著降低CKD患者心腎復(fù)合終點39%，延緩進入終末期腎病約7年

糖心腎三護：達格列凈機制創(chuàng)新，降糖、護心、護腎1

創(chuàng)新排糖1、上述均為達格列凈片（安達唐）的研究數(shù)據(jù)。達

格列凈片（安達唐）獲批適應(yīng)癥：

1）

單藥治療、與

鹽酸二甲雙胍或胰島素聯(lián)合使用用于2型糖尿病成人

患者改善血糖控制；

2）用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰

竭（HFrEF）成人患者

NYHAⅡⅡ-Ⅳ

級）；

3）用于慢性腎臟病成人患者。保護腎臟保護心臟4

其他獲益有效性-達格列凈2、達格列凈二甲雙胍緩釋片（安達釋?

)獲批適應(yīng)癥

：本品配合飲食控制和運動，適用于適合接受達格列

凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。32??達格列凈二甲雙胍緩釋片與達格列凈單藥(工藝、純度、穩(wěn)定性)具有生物等效性達格列凈二甲雙胍緩釋片與二甲雙胍單藥(工藝、純度、穩(wěn)定性)具有生物等效性

健康人群數(shù)據(jù)：達格列凈二甲雙胍緩釋片與單組分具有生物等效性19

中國健康人群的生物等效性研究已通過CDE審批*為便于顯示，對于給藥后時間點，當(dāng)幾何平均值=NC且gSD=NC時，將原始數(shù)據(jù)中的“<LLOQ”設(shè)定為LLOQ值，計算gmean和gSD，并在圖中給出。對于給藥前，線性標(biāo)度圖

的幾何平均值和gSD均被設(shè)為0。治療方案C=10

mg達格列凈與1000

mg二甲雙胍聯(lián)合給藥。

治療方案D=達格列凈/二甲雙胍

XR

10

mg/1000

mg

FDC。PK：藥代動力學(xué)；

SD：標(biāo)準(zhǔn)差；

gSD：幾何標(biāo)準(zhǔn)差；

FDC=固定劑量復(fù)方制劑。為便于顯示，對于給藥后時間點，當(dāng)幾何平均值=NC且gSD=NC時，將原始數(shù)據(jù)中的“<LLOQ”設(shè)定為LLOQ值，計算gmean和gSD，并在圖中給出。對于給藥前，

線性標(biāo)度圖的幾何平均值和gSD均被設(shè)為0。治療方案C=10mg達格列凈與1000mg二甲雙胍聯(lián)合

給藥，治療方案D=達格列凈/二甲雙胍

XR

10

mg/1000

mg

FDC。PK：藥代動力學(xué)；SD：

標(biāo)準(zhǔn)差；

gSD：幾何標(biāo)準(zhǔn)差；FDC，固定劑量復(fù)方制劑。有效性*達格列凈二甲雙胍緩釋片（安達釋?

)生物等效性研究數(shù)據(jù)及提交CDE注冊文件MD=

8.6%95%CI:

1.6,

15.6p=

0.01628.6%MPR*提升8.6%(FDC-CDT)MD=

-0.53%95%CI:

-0.78,-0.28p<

0.0001HbA1c降低0.53%

(FDC-CDT)

0.53%*MPR:

MedicationPossession

Ratio

，藥物持有率，評估患者依從性的重要指標(biāo)；

MD，均值差異；

1最初接受單一療法的隊列；2最初接受雙聯(lián)治療的隊列接受FDC治療患者，不良臨床結(jié)局風(fēng)險*比接受50%45%40%35%30%25%20%15%10%兩藥自由聯(lián)合治療的患者低5.3%21TPC(N=1907)27.32%22.02%Incidence

rateFDC，固定劑量復(fù)方制劑；

HR，風(fēng)險比；TPC，兩藥聯(lián)合治療*主要終點定義為全因死亡和因卒中、急性心肌梗死或心力衰竭住院的復(fù)合終點

固定復(fù)方制劑助力提高患者依從性，

比自由聯(lián)合顯著降低糖化血紅蛋白0.53%20

，

有益于改善臨床結(jié)局接受FDC治療患者的藥物持有率更長（依從性更高），糖化血紅蛋白降幅更顯著有效性-固定復(fù)方制劑FDC(N=527)指南名稱推薦級別美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)(2023版)22A2020KDIGO

臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理23IA/

IB中國2型糖尿病防治指南（2020年版）

24A中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）

25A國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心(MMC）代謝病管理指南（第二版）

26該指南無推薦級別中國老年糖尿病診療指南（2021年版）

27A

T2DM患者合并心腎疾病或心腎風(fēng)險，

SGLT2i和二甲雙胍均是國內(nèi)外權(quán)威指南中推薦的初始聯(lián)合治療之一有效性

原研復(fù)方緩釋制劑，采用專利緩釋技術(shù)*

，品質(zhì)穩(wěn)定，技術(shù)可靠

實現(xiàn)“一天一次一片”

，減低患者用藥負(fù)擔(dān)，

提高血糖達標(biāo)率相同劑量對比，大大減輕患者用藥負(fù)擔(dān)90片/月降低到30片/月1095片/年降低到365片/年.原研達格列凈緩慢解離24小時持久作用+二甲雙胍緩釋微粒體親水

聚合物遇水形成凝膠6

，凝膠骨架通過擴散/溶蝕緩慢釋放7.

專利有效期：

2030年11月雙層片劑制劑工藝有助提高患者依從性創(chuàng)新性中間層：原研達格列凈*制藥專利.專利號：ZL201080061414.5二甲雙胍緩釋微粒保護層...外殼>達格列凈二甲雙胍緩釋片是唯一*一個原研SGLT2抑

制劑和二甲雙胍復(fù)方緩釋制劑，

一天一片

，療效明確

，安全性好，有助改善患者用藥依從性的同時，降糖以降低心腎并發(fā)癥風(fēng)險，助力實現(xiàn)“糖、心、

腎”聯(lián)防聯(lián)治，

節(jié)約醫(yī)?；稹?gt;糖尿病人群發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險約為非糖尿病人群的2.5倍、心血管死亡風(fēng)險為非糖尿病人群的2.1

倍3。>2型糖尿病是重大公共衛(wèi)生問題，我國成人2型糖尿病患病率高達11.2%，患者總數(shù)約為1.298億人2。>目前獲批適應(yīng)癥?法?量明確，

臨床使?條件、監(jiān)測和劑量調(diào)整規(guī)定明確，?服給藥，每?1片，有助于提高患者依從性，便于臨床管理，無臨床濫用風(fēng)險。>目前醫(yī)保目錄4

內(nèi)無緩釋二甲雙胍/SGLT2抑制劑的固定復(fù)方制劑>達格列凈二甲雙胍緩釋片一天一次一片*截止2023年6月，

達格列凈二甲雙胍緩釋片是中國唯一獲批的SGLT2抑制劑和二甲雙胍緩釋片的固定復(fù)方制劑?

2型糖尿病患病率及合并心血管死亡風(fēng)險高?

本品雙一線指南推薦，符合保基本原則?

原研緩釋復(fù)方制劑，彌補目錄短板公平性?

用法用量明確，便于臨床管理1.達格列凈二甲雙胍緩釋片中國說明書修改日期：2023年06月21日版2.

LiY,TengD,ShiX,et

al.

Prevalenceof

diabetes3.

NinomiyaT.etal.JAmSocNephrol.2009Aug;20(8):1813-21.4.《國家基本醫(yī)療保險

、工傷保險和生育保險藥品目錄》（

2022年版）5.《國家基本藥物目錄》（

2018年版）6.Timmins

P,etal.

Clin

Pharmacokinet.2005;44(7):721-9.7.

王博,等.

中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(10):782-786.8.Yang,W.,etal.J

Diabetes,

8:

796–

808.9.

PeterTimmins,etal.

Clin

Pharmacokinet2005;44(7)

：721-729.10.

一項前瞻性研究

，評估二甲雙胍緩釋制劑的耐受性。研究收集35例T2DM患者完整數(shù)據(jù)

，將二甲雙胍普通片轉(zhuǎn)換成二甲雙胍緩釋片

，分析兩組患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生情況

。LevyJ,etal.Diabetol

MetabSyndr.2010.2:

16.11.(1)SchwartzSS,etal.

DiabetesMetabSyndrObes.

2016

Mar

15;9:71-82.(2)

Defronzo

RA.

Diabetes.

2009Apr;58(4):773-95.12.

兩項隨機

、雙盲

、三組24周試驗的研究

，納入598例和638例18-77歲基線時HbA1c為7.5-12%的T2DM患者

，每項研究分為達格列凈加二甲雙胍XR

、達格列凈單藥和二甲雙胍XR單藥治療三組

，兩項研究達格列凈劑量分別為5mg和10mg

，二甲雙胍XR滴定至2000mg

。主要終點為HbA1c較基線變化

，次要終點包括FPG和體重的變化

，

旨在評價達格列凈加二甲雙胍XR

、單獨使用達格列凈和單獨使用二甲雙胍XR對于

患者的影響。Henry

RR,etal.

IntJ

Clin

Pract.2012

May;66(5):446-56.13.VivianEM.

DrugsContext.2014

Dec

19;3212264.14.

DECLARE-TIMI

58是一項隨機

、雙盲

、

多國

、安慰劑對照的3期研究

，17160例2型糖尿病

、HbA1c

6.5

~

12.0%

、

已確診動脈粥樣硬化性心血管疾病或有多種危險因素

、肌酐清除率

≥60

mL/min/1.73m2

的患者被隨機分為達格列凈組(10mg

，每日1次)和安慰劑組(1

∶1)治療

，

旨在評估達格列凈對2型糖尿病患者(包括有或沒有ASCVD患者)的CV和腎臟結(jié)局的影響

，兩個主要療效終點分別為MACE以及心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點。WiviottSD,etal.

N

EnglJ

Med.2019Jan24;380(4):347-357.15.DAPA-CKD是一項隨機

、雙盲

、安慰劑對照試驗

，4300名CKD2-4期和尿白蛋白排泄升高的患者將被納入研究

。絕大多數(shù)人在入組時將接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的最大耐受劑量

。評估在ACEi/ARB等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上

，加用達格列凈對降低2型糖尿病或非糖尿病

。CKD患者腎臟和心血管風(fēng)險的作用是否優(yōu)于安慰劑

。研究的主要終點：eGFR持續(xù)下降

≥50%,

ESKD,

腎病或CV死亡的復(fù)合終點。Heerspink

HJLetal.

N

EnglJ

Med.2020;383:1436-144616.

DiabetesObes

Metab.2014

Feb;16(2):159-69.17.WeberMA,etal.

LancetDiabetesEndocrinol.

Published

Online:

24

November2015.18.

MerovciA,etal.

Dapagliflozin

lowers

plasmaglucoseconcentrationand

improves

β

-cellfunction.J

Clin

Endocrinol

Metab.

2015

May;100(5):1927-32.19.該研究是一項在俄羅斯單一中心進行的隨機

、開放標(biāo)簽

、2期交叉研究

。納入18至45

歲的40名健康受試者并隨機分為兩組。

旨在評估標(biāo)準(zhǔn)口服條件下達格列凈/二甲雙胍XR(10/1000

mg)

FCDP

與單藥片劑（達格列凈[10

mg]加二甲雙胍XR

[2

×500

mg]）

的生